Information om konsumentläkemedel

Kliniska prövningar

Adjunktiv användning tillsammans med ett östrogen hos postmenopausala kvinnor med intakt livmoder (för hormonsubstitutionsterapi).

Tre företagssponsrade studier har utförts för att undersöka Prometriums effekt under hormonsubstitutionsterapi.
1. Studie Lorrain 1994 var en öppen, randomiserad, randomiserad, parallellgrupps, prospektiv studie som utvärderade och jämförde effekt, säkerhet och tolerans av Prometrium och medroxyprogesteronacetat (MPA) hos menopausala kvinnor som fick transdermalt östradiol under en period av minst 13 cykler.
Denna kliniska studie var en öppen, randomiserad, randomiserad, parallellgrupps, prospektiv studie. Postmenopausala kvinnor randomiserades till behandling med Prometrium 200 mg/dag (två orala tabletter på 100 mg som tas vid sänggåendet) eller MPA (Provera) 10 mg/dag (en tablett på 10 mg som tas vid sänggåendet). Prometrium eller MPA togs från dag 14 till dag 25. Alla kvinnor fick 17-β-östradiol 0,05 mg/dag plåster som applicerades två gånger i veckan från dag 1 till dag 25.
De effektutfallsmått som bedömdes var blödningsmönster. Totalt 40 kvinnor randomiserades till att få Prometrium (n = 20) eller MPA (n = 20). Förekomsten av amenorrheiska cykler var större hos kvinnor som behandlades med Prometrium (42/215 cykler, 19,5 %) jämfört med MPA (6/178, 3,4 %). Incidensen av genombrottsblödning var likartad hos kvinnor som behandlades med Prometrium (7/222, 3,2 %) jämfört med MPA (8/181, 4,4 %).
Menstruationen inträffade tidigare, var mindre riklig och av kortare varaktighet hos kvinnor som behandlades med Prometrium jämfört med MPA (se tabell 2).
Sammanfattningsvis gav användningen av Prometrium (progesteron) för postmenopausal HRT mer önskvärda blödningsmönster än MPA.
2. Studie Moyer 1987 var en femårig, öppen, icke-kontrollerad observationsstudie i ett enda centrum som utvärderade endometrial situation hos patienter som regelbundet använde kombinationer av Östegel (E2) och Prometrium (P) i minst fem år. Det primära utfallet för denna studie var endometrial histologi som svar på behandling med HRT.
Detta var en 5-årig, öppen, icke-kontrollerad, single center, observationsstudie. Kvinnor fick kombinationer av perkutant östrogen (Oestrogel) på antingen 1,5 mg/dag eller 3 mg/dag på dag 1 till 21 i deras cykel och orala Prometrium kapslar på antingen 200 mg/dag eller 300 mg/dag på dag 8 till 21 i deras cykel under minst 5 år. Initialt gavs kvinnorna Östrogen 1,5 mg/dag plus Prometrium 200 mg/dag. Östrogeldosen ökades till 3,0 mg/dag om optimal förbättring av de kliniska klimakteriesymtomen inte uppnåddes inom de första 6 behandlingsmånaderna. Dosen Prometrium ökades till 300 mg/dag om cyklisk uttagsblödning inte uppstod under de första 6 behandlingsmånaderna och kvinnorna föredrog cyklisk uttagsblödning.

Slutsatsen är att Östogel och Prometrium resulterade i gynnsamma blödningsmönster med högre doser av Östogel och Prometrium som resulterade i en högre förekomst av cyklisk blödning.
3. Studie Christiansen 1985 var en randomiserad, randomiserad, parallellgruppsstudie i ett enda centrum, dubbelblind (1:a året) och sedan enkelblind (2:a året) som jämförde och utvärderade effekten och säkerheten av perkutan östradiol jämfört med placebo och kalcium som profylax av symtom hos kvinnor i tidig postmenopausal ålder.
För östradiolkrämen (Oestrogel 60 mg östradiol per 100 g gel) applicerades 5 gram topiskt från dag 1 till 24 i kvinnans cykel. Östradiolgelen, Ca2+-tabletten och matchande placebos levererades dubbelblint.
Under studiens andra år lades progesteron (Prometrium 100 mg orala kapslar) till behandlingsschemat för grupperna I och II. Kvinnorna instruerades att ta två Prometrium 100 mg kapslar vid sänggåendet från dag 13 till 24 i sin cykel. Progesteronet gavs öppet.
De kvinnor som deltog var friska kvinnor i åldern 45 till 54 år som hade upplevt ett spontant klimakterium under de senaste 6 månaderna till 3 åren.
De primära utfallsmått som utvärderades var utvärderingen av klimakteriebesvären med hjälp av Kupperman-indexet.
Kupperman-indexet baserades på 11 symtom på klimakteriet: värmevallningar, parestesi, sömnlöshet, nervositet, melankoli, svindel, trötthet, artralgi/ myalgi, huvudvärk, hjärtklappning och formikation. Vid beräkningen av detta index viktas vissa av symtomen: värmevallningar (x4), parestesier (x2), sömnlöshet (x2) och nervositet (x2). Den maximala poängen var 51 och symtomens svårighetsgrad poängsattes på en skala från 0 (ingen) till 3 (allvarlig).
Totalt sett var den procentuella medianminskningen av Kuppermanpoängen från utgångsvärdet störst för grupperna I och II (se tabell 3). Efter 3 månaders behandling fanns det statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna i den procentuella medianminskningen från utgångsvärdet. Både grupperna I och II hade signifikant större förbättringar av sina poäng jämfört med grupperna III och IV (P = 0,0033). Signifikant större förbättringar noterades också efter 18 månader för grupperna I och II jämfört med grupperna III och IV (P = 0,0377). Det fanns dock inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna efter 6, 9, 12, 15, 21 eller 24 månader. Tillägget av progesteron till behandlingsschemat i grupperna I och II vid 12 månader tycktes inte ha någon signifikant effekt på menopausala symtom.
Sammanfattningsvis är perkutan Oestrogel effektiv och säker vid profylax av menopausala symtom. Tillägg av kalcium eller progesteron har ingen märkbar effekt på dessa symtom.

Resultaten från effektivitetsanalysen gav starka bevis för användning av oralt progesteron i kombination med östrogen för HRT hos postmenopausala kvinnor med intakt livmoder. Dessa resultat baserades främst på de pivotala företagssponsrade studierna som visade gynnsamma blödningsmönster med Prometrium och en Cochrane-granskning och metaanalys av data från placebokontrollerade RCTs1, som ansågs vara av hög kvalitet. Resultaten från metaanalysen av 6 placebokontrollerade RCT:er visade en signifikant minskning av frekvensen och svårighetsgraden av värmevallningar hos perimenopausala eller postmenopausala kvinnor som fick orala östrogener i kombination med gestagener jämfört med placebo i minst 3 månader. I de senaste riktlinjerna från British Menopause Society2 rekommenderas att transdermala preparat bör användas hos kvinnor med hög risk som behöver HRT och att mikroniserat progesteron eller dydrogesteron är lämpliga alternativ när ett gestagen behövs. Sammantaget är målet att ersätta hormoner till så nära fysiologiska nivåer som möjligt.
Evidensmaterialet från nationella riktlinjer från Australien3, Kanada4 och USA5 samt internationella riktlinjer6 tyder på att HRT är den mest effektiva behandlingen för att kontrollera menstruationscyklerna och för att minska vasomotoriska symtom, inklusive värmevallningar och nattsvettningar, hos postmenopausala kvinnor med intakt livmoder.

Menstruella oregelbundenheter på grund av ägglossningsstörningar eller anovulation.

Studie Simon 1988 var en placebokontrollerad, dubbelblind fas III-studie i ett enda centrum som utvärderade effekten och säkerheten av Prometrium 200 och 300 mg med placebo vid initiering av abstinensblödningar hos icke-menopausala patienter med sekundär amenorré.
Syftet med den här kliniska studien var att jämföra effekten av Prometrium med placebo för initiering av abstinensblödningar hos kvinnor med sekundär amenorré.
Det primära utfallet var initiering av abstinensblödningar. Återhållsblödning definierades som all blödning eller blodfärgat flytningar från slidan under återhållsintervallet. Avvänjningsintervallet definierades som tiden från början av behandlingen till och med 1 vecka efter den sista dosen. Antalet dagar tills blödning inträffade bestämdes genom att beräkna antalet dagar mellan den första läkemedelsdosen och början av abstinensblödning. Det maximala antalet dagar som fick betraktas som ett positivt svar var 16 dagar.
Andelen kvinnor som upplevde abstinensblödning i de 3 grupperna var 53 % (10/19) i Prometrium 200 mg-gruppen, 90 % (18/20) i Prometrium 300 mg-gruppen och 24 % (5/21) i placebogruppen (se tabell 4). Skillnaderna mellan Prometrium 300 mg-gruppen och Prometrium 200 mg-gruppen samt Prometrium 300 mg-gruppen och placebo var båda statistiskt signifikanta. Skillnaden mellan Prometrium 200 mg-gruppen och placebo var inte statistiskt signifikant. När analysen utvidgades till att inkludera alla kvinnor som fick en blödning inom 30 dagar efter behandlingsstart fanns det dock en signifikant skillnad mellan Prometrium 200 mg-gruppen och placebo.
Sammanfattningsvis kan man konstatera att både Prometrium 200 mg och 300 mg var effektiva vid initiering av tillbakadragningsblödning hos kvinnor med sekundär amenorré.
En litteraturstudie (en systematisk översikt från Cochrane) återfanns vid den systematiska sökningen. Resultaten från denna systematiska litteraturöversikt, som publicerades 2012, visade att det för närvarande inte finns någon evidens av hög kvalitet för denna indikation och att ytterligare forskning behövs för att fastställa progesterons roll i hanteringen av menstruationsrubbningar. Det finns inga RCT som ger starka bevis för en gynnsam effekt av progesteron vid behandling av menstruationsrubbningar, främst på grund av ägglossningsstörningar och anovulation. Anekdotisk information och begränsade kliniska data tyder dock på att progesteron har en gynnsam effekt när det används för att behandla menstruationsstörningar. Gestagener, inklusive Prometrium, används i stor utsträckning, ensamma eller i kombination med östrogener, och är godkända i många länder för denna indikation. Regimen, dosen och typen av gestagen som används varierar kraftigt, och det råder knappast konsensus om den optimala behandlingsmetoden. De svaga uppgifterna utesluter inte behandling när progesteron, ensamt eller i kombination med östrogen, enligt läkarens bedömning skulle kunna bidra till symtomkontroll.