”Låt maten vara din medicin och medicinen din mat”: Hippokrates på nytt
Den allvetande Hippokrates, som levde omkring 400 f.Kr., teoretiserade om att fysiologiska avvikelser och miljöfaktorer, som till exempel kost, kunde vara orsaken till psykiska störningar. I dag är vi på väg att inse att detta i viss mån faktiskt kan vara fallet.
Metaboliska störningar som fetma, metabolt syndrom och diabetes typ II når epidemiska proportioner i många delar av världen som en oundviklig följeslagare av den rådande stillasittande livsstilen och det överdrivna kaloriintaget (1,Referens Wild, Roglic, Green, Sicree och King2). På samma sätt är svår depression en allvarlig och vanlig sjukdom med försvagande konsekvenser för individen och stora kostnader för samhället (3). Nyligen genomförda metaanalyser har visat att svår depression är en oberoende riskfaktor för metabolt syndrom och diabetes typ II, och vice versa (Referens Ali4-Referens Mezuk6). Viktigt är att ökad kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet inte bara ses vid diabetes typ II, utan även vid allvarlig depression (referens Angst7-referens Haffner10). Dessutom rapporteras ökad visceral fetma hos deprimerade personer (Referens Ludescher11-Referens Everson-Rose13).
Det finns ett antal möjliga förklaringar till sambandet mellan metabolt syndrom/diabetes typ II och allvarlig depressiv störning. Negativa drag i livsstilen är väl beskrivna hos deprimerade personer (referens Koopmans14,referens Strine15), men det återstår att klarlägga om vissa patofysiologiska mekanismer också kan vara gemensamma.
Intressant nog vet man från litteraturen att intrauterin tillväxthämning och, i sin tur, låg födelsevikt är förknippade med metabola störningar senare i livet (referens Harder16-referens Curhan18). En förändrad reglering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln kan vara inblandad, eftersom kliniska studier har uppmärksammat hypotalamus-hypofys-binjureaxelns viktiga roll, särskilt vid visceral fetma (referens Champaneri19-referens Weber-Hamann22). För att avveckla detta hypotetiska orsaksantagande är intrauterin tillväxtbegränsning faktiskt förknippad med ökade kortisolnivåer och hypotalamus-hypofys-binjureaxelns responsivitet (referens Clark23,referens Levitt24). Eftersom det är väl etablerat att obalanser i hypotalamus-hypofys-binjureaxeln kan vara en vändpunkt i utvecklingen av allvarlig depression, liksom andra psykiatriska sjukdomar, kräver detta särskild uppmärksamhet.
I det här numret presenterar Abildgaard et al. (Referens Abildgaard, Lund och Hougaard25) en studie på hanråttor som utsattes för prenatal stress (intrauterin tillväxthämning inducerad av dexametasonbehandling hos modern) och fick en fettrik kost i 8 veckor. Intressant nog fördubblade den fettrika kosten ungefär kortikosteronsvaret vid akut begränsningsstress hos dessa råttor oberoende av den intrauterina tillväxtbegränsningen. Det är viktigt att dessa resultat tyder på att påverkande miljöfaktorer kan vara av större betydelse jämfört med prenatal stress och intrauterin tillväxtbegränsning i regleringen av den neuroendokrina stressresponsen och pekar på en möjlig roll för hypotalamus-hypofys-binjureaxeln vid metaboliska störningar.
Eftersom en undergrupp av patienter som lider av depressiv sjukdom konsekvent uppvisar en nedsatt förmåga hos dexametason att undertrycka hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (referens Stetler och Miller26), gjordes det för många år sedan troligt att störningar i hypotalamus-hypofys-binjureaxeln vid depression kan leda till sekundära ämnesomsättningsrubbningar (referens Bjorntorp27,referens Vogelzangs28). Omvänt visar Abildgaard et al. (referens Abildgaard, Lund och Hougaard25) att fettrik kost och prenatal exponering för dexamethason samtidigt förvärrade depressionsliknande beteende hos djuren. Sammantaget kan detta innebära ett dubbelriktat samband mellan metaboliska störningar och depression som medieras av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln.
En ny klass av läkemedel kan visa sig vara attraktiv i detta sammanhang, nämligen hämmare av 11β-hydroxysteroiddehydrogenas 1 (11β-HSD1). Hämning av detta enzym kan förhindra omvandling av det biologiskt inaktiva kortisonet till aktivt kortisol lokalt i olika vävnader inklusive fettvävnad. Prekliniska och kliniska studier tyder på en blygsam positiv effekt på metaboliska parametrar (Referens Schnackenberg29-Referens Li32), men ytterligare studier behövs för att kunna dra slutsatser om huruvida 11β-HSD1-hämmare också kan minska risken för att utveckla komorbid depression.
Ett annat nytt område av stor relevans är tarmmikrobiotan, som alldeles nyligen har visat sig påverka ett brett spektrum av fysiologiska system, särskilt inom området fetma och insulinresistens (Referens Vrieze33-Referens Turnbaugh35). Intressant nog har studier på försöksdjur visat att intag av vissa levande bakterier (probiotika) kan påverka beteendet och aktiviteten hos hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (referens Messaoudi36-referens Bravo40). I en klinisk studie förbättrade 30 dagars tillskott av probiotika ångest- och depressionsrelaterade skattningsskalor och minskade kortisolutsöndringen i urinen jämfört med utgångsvärdet hos friska människor (referens Messaoudi36).
Den nuvarande bevisningen kan påminna oss om att kroppen fungerar som en helhet och att psykiatriska störningar inte bara bör ses som resultatet av lokaliserade sjukdomsprocesser i hjärnan, t.ex. specifika neurokemiska abnormiteter. Det är mer troligt att det sker en komplex korsverkan mellan hjärnan och den perifera miljön. Att ha detta perspektiv i åtanke när man utformar forskningsexperiment kan visa sig ge oss en bättre förståelse för psykiatrisk-somatisk komorbiditet utöver nya banbrytande upptäckter och nya behandlingsprinciper.