Likvärdig dosering av irbesartan, valsartan och losartan identifierad genom formulärbyte vid ett medicinskt centrum för Veterans Affairs
Key Points
Abstract
Intill 2005 var irbesartan den enda ARB som fanns tillgänglig på Veterans Affairs (VA) hälsovårdssystemets nationella formulär. År 2005 togs irbesartan bort från formuläret och ersattes med valsartan och losartan. För de patienter som skulle fortsätta ARB-behandlingen genom att byta till antingen losartan eller valsartan, utarbetades doseringsriktlinjer av Veterans Integrated System Network 7 för att underlätta förändringen. Dessa riktlinjer föreslog att patienter som tog irbesartan 150 mg en gång dagligen skulle behandlas med antingen valsartan 80 mg eller losartan 50 mg en gång dagligen och att patienter som tog irbesartan 300 mg en gång dagligen skulle behandlas med antingen valsartan 160 mg eller losartan 100 mg en gång dagligen. För att avgöra om doseringsriktlinjerna resulterade i samma antihypertensiva effektivitet genomförde vi en retrospektiv journalgranskning och undersökte fallen hos 86 patienter vid William Jennings Bryan Bryan Dorn VA Medical Center i Columbia, South Carolina, som hade bytt från irbesartan till antingen losartan eller valsartan. 11 av dessa patienter hade tagit irbesartan 75 mg en gång dagligen och byttes till valsartan 40 mg eller losartan 25 mg en gång dagligen baserat på en extrapolering av riktlinjerna. De fyra senaste sammanhängande blodtrycksmätningarna före bytet jämfördes med de fyra första sammanhängande blodtrycksmätningarna efter bytet. Dessutom jämfördes de 3 senaste serumkreatinin- och serumkaliumvärdena före bytet med de 3 första värdena efter bytet. Ingen statistiskt signifikant skillnad observerades mellan blodtrycksmätningarna före och efter bytet (F = 0,11; P = 0,95). Inga signifikanta förändringar observerades i serumkalium- (P=.42) eller serumkreatininvärdena (P=.71). Även om generaliserbarheten av dessa resultat kan vara begränsad, eftersom studien var begränsad till en liten, mestadels manlig population av veteraner, anser vi att resultaten visar på den terapeutiska likvärdigheten av specifika doser av irbesartan, losartan och valsartan. (Formulary. 2008;43:14-20.)
ACE-hämmare har studerats i en mängd olika patientpopulationer, bland annat hos patienter med HF, CKD, diabetes, kronisk stabil angina pectoris, MI och stroke.5-10 ACE-hämmare producerar sina farmakologiska effekter genom att blockera omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II, som är en potent vasokonstriktor och stimulator av aldosteronutsöndring.11 Dessutom blockerar ACE-hämmare nedbrytningen av bradykinin, som är en vasodilator; bradykinin är också en av de molekyler som är ansvariga för biverkningen torrhosta, som uppträder hos ≤20 % av de patienter som behandlas med en ACE-hämmare.11
Likt ACE-hämmare hämmar ARB också angiotensin II, men de utövar sin effekt genom direkt hämning av angiotensin II typ 1-receptorer.11 Som ett resultat av detta inducerar ARB vasodilatation och aldosteronhämning, men påverkar inte nedbrytningen av bradykinin och det är därför osannolikt att de är associerade med hosta.11 Liksom ACE-hämmare har ARBs också studerats i flera patientgrupper med hypertoni och specifika tvingande indikationer inklusive HF, MI och diabetisk nefropati.12-17
Potentiella biverkningar som kan uppstå med både ACE-hämmare och ARB:er är hyperkalemi, njurinsufficiens, angioödem och ortostatisk hypotension.11 När patienterna påbörjar behandling med antingen en ACE-hämmare eller en ARB bör deras blodtryck, serumkalium, blodureakvävekväve och serumkreatininnivåer övervakas.11 Angioödem förekommer generellt sett mindre ofta med ARB än med ACE-hämmare, men korsreaktivitet är möjlig.11 Därför bör ARB användas med försiktighet hos patienter med angioödem i anamnesen.11 Sammantaget verkar ARB vara de mest vältolererade medlen bland de antihypertensiva läkemedel som finns tillgängliga.18
Förutom JNC 7 beskriver även andra nationella riktlinjer lämpliga terapeutiska användningsområden för ACE-hämmare och ARB:er.5-7 Riktlinjerna från American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) rekommenderar ACE-hämmare eller ARB:er (hos de patienter som intolererar ACE-hämmare) för alla post-MI-patienter med tecken på HF och för patienter med låg ejektionsfraktion.5 ACE-hämmare rekommenderas av AHA/ACC för alla patienter med vänsterkammarsystolisk dysfunktion HF, och ARB anses vara ett ”rimligt alternativ” för patienter som inte tål ACE-hämmare.5 National Kidney Foundation (NKF) rekommenderar att patienter med diabetisk eller icke-diabetisk CKD och med eller utan hypertoni behandlas med en ACE-hämmare eller en ARB.6 NKF gör inga påståenden om överlägsenhet mellan klasserna, eftersom det inte finns någon aktuell studie som jämför de två klasserna av läkemedel head-to-head hos patienter med njursjukdom.6 American Diabetes Association (ADA) gör en liknande rekommendation genom att ange att ACE-hämmare och ARB:er bör användas hos diabetespatienter för att behandla varje grad av albuminuri, ett möjligt förstadium till CKD.7
ARB:er och Veterans Affairs hälso- och sjukvårdssystem. Under räkenskapsåret 2006 var 7,9 miljoner veteraner inskrivna i Förenta staternas Department of Veterans Affairs (VA) hälsovårdssystem, som tillhandahåller omfattande hälsovård och receptbelagda läkemedel.19 För att alla berättigade förmånstagare ska få de läkemedelsterapier som de behöver har VA:s hälsovårdssystem ett system med läkemedelsformuleringar (VA national formulary ) som säkerställer en lämplig och effektiv användning av läkemedel. För närvarande förtecknar VANF ARB som andrahandsmedel efter ACE-hämmare för behandling av VA-förmånstagare med hypertoni, HF och proteinuri.20 ARB är reserverade för de patienter som har en negativ reaktion på ACE-hämmare. Vid proteinuri kan ARB:er läggas till ACE-hämmare om proteinuri kvarstår trots maximal behandling med ACE-hämmare.20
Till 2005 var irbesartan den enda ARB som fanns tillgänglig i VANF. År 2005 togs irbesartan bort från VANF och ersattes med valsartan och losartan på grund av kontraktsändringar som gjorde valsartan och losartan till de mest kostnadseffektiva ARB:erna som finns tillgängliga för användning i VA-sjukvårdssystemet. För patienter som tog irbesartan vid den tidpunkten krävdes ett byte av behandling. Potentiella alternativ för denna terapeutiska förändring var valsartan, losartan, behandling med ACE-hämmare (om patienten inte tidigare hade använt ACE-hämmare) eller ett antihypertensivt medel från en annan klass än ACE-hämmare eller ARB (om patienten inte hade någon tvingande indikation för behandling med ACE-hämmare eller ARB). För de patienter som skulle fortsätta med ARB-behandling genom att byta till antingen losartan eller valsartan utarbetade Veterans Integrated System Network 7 (VISN 7) doseringsriktlinjer för att underlätta bytet. I dessa riktlinjer föreslogs att patienter som tog irbesartan 150 mg en gång dagligen skulle byta till valsartan 80 mg eller losartan 50 mg en gång dagligen och att patienter som tog irbesartan 300 mg en gång dagligen skulle byta till valsartan 160 mg eller losartan 100 mg en gång dagligen. Patienter med HF byttes till valsartan och patienter med diabetes byttes till losartan. Om ingen komorbiditet förelåg lämnades valet av medel till förskrivarens gottfinnande.
Och även om terapeutiska byten mellan ARB:er kan förekomma i hälso- och sjukvårdssystem i hela USA på grund av formulärrestriktioner eller läkemedelstillgänglighet, har det publicerats lite information som beskriver de protokoll som styr dessa byten eller effekterna av sådana byten på blodtrycksmätningar, serumkreatininnivåer eller serumkaliumnivåer. Vid William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center (Dorn) i Columbia, South Carolina, genomförde vi därför en studie för att retrospektivt granska fall av patienter som byttes från irbesartan till losartan eller valsartan på grund av de tidigare beskrivna formulärändringarna. I denna studie granskades fallen av patienter från Dorn och dess närliggande samhällsbaserade öppenvårdskliniker (CBOC) som gjorde detta ARB-byte för att fastställa om den nya ARB-doseringen gav en blodtryckskontroll som var likvärdig med den tidigare använda irbesartanregimen. Sekundärt utvärderades serumkreatinin- och serumkaliumnivåerna för att avgöra om doseringsbytet resulterade i liknande biverkningsprofiler. Hypotesen i denna studie var att valsartan 80 mg eller losartan 50 mg en gång dagligen gav en blodtryckskontroll som liknade den som irbesartan 150 mg en gång dagligen gav och att valsartan 160 mg och losartan 100 mg en gång dagligen gav en blodtryckskontroll som liknade den som irbesartan 300 mg en gång dagligen gav. Dessutom förväntades det att dessa byten inte orsakade betydande förändringar i serumkalium- eller serumkreatininnivåerna.
METODER
En lista över patienter som behandlades med irbesartan från juni 2005 till juli 2005 hämtades från läkemedelsutlämningsregistren på Dorn, och varje patient utvärderades för att ingå i denna retrospektiva granskning. För att inkluderas måste patienterna ha bytt från irbesartan 150 mg en gång dagligen till valsartan 80 mg eller losartan 50 mg en gång dagligen eller från irbesartan 300 mg en gång dagligen till valsartan 160 mg eller losartan 100 mg en gång dagligen enligt VISN 7:s riktlinjer. Baserat på en extrapolering av dessa riktlinjer inkluderades även patienter som tog irbesartan 75 mg en gång dagligen och som byttes till antingen valsartan 40 mg eller losartan 25 mg en gång dagligen. Patienterna måste ha fått varje läkemedel (irbesartan före bytet och valsartan eller losartan efter bytet) i ≥2 veckor för behandling av hypertoni och/eller för en annan tvingande indikation för ARB-behandling såsom diabetes, CKD eller HF. Patienter som bytte från irbesartan till en ACE-hämmare (t.ex. lisinopril, fosinopril eller ramipril) eller till något annat läkemedel än valsartan eller losartan uteslöts från studien. De som tog irbesartan/hydroklorothiazid uteslöts också från studien, eftersom en förändring av hydroklorothiaziddoseringen har potential att påverka serumkaliumnivåerna.
När studiepopulationen hade identifierats jämfördes de fyra senaste blodtrycksvärdena som registrerades före bytet med de fyra första blodtrycksvärdena som registrerades efter bytet. De 3 senaste serumkalium- och serumkreatininnivåerna som registrerades före bytet jämfördes med de 3 första värdena som registrerades efter bytet. Patienter med endast 1 observation antingen före eller efter bytet uteslöts. Medelvärdet av tillgängliga observationer ersattes för saknade observationer under perioden före bytet för patienter som endast hade 2 eller 3 tillgängliga blodtrycksmätningar före bytet och för patienter som endast hade 2 serumkreatinin- eller serumkaliummätningar före bytet. När mätningar av blodtryck, serumkreatinin eller serumkalium saknades efter bytet överfördes den sista observationen för att komplettera datamängden.
För den här studien använde vi en dubbelt multivariat, upprepad åtgärd, blandad modell ANOVA för att jämföra SBP och DBP före och efter bytet, och en upprepad åtgärd, blandad modell ANOVA för att jämföra serumkreatinin- och serumkaliumvärden före och efter bytet. F-testet användes för att jämföra varianserna i SBP och DBP. Värdet av F är ett förhållande mellan en varians och en annan. Därför är värden som skiljer sig mycket från 1 ett tecken på statistisk signifikans.
Demografiska data såsom ålder, ras, kön och komorbiditeter registrerades också. Förekomsten av komorbida tillstånd fastställdes utifrån om särskilda tillstånd dokumenterades i patienternas journaler.
Det förväntades att detta ARB-byte kunde påverka >600 patienter vid Dorn och dess anslutna CBOC. Det förväntades också att läkemedelsbytet inte skulle orsaka någon signifikant skillnad i blodtryckskontroll, serumkaliumnivåer eller serumkreatininnivåer.
RESULTAT
.
KONKLUSION
DISKUSSION
Våra resultat begränsades av att detta var en retrospektiv journalgranskning. Generaliserbarheten av dessa resultat kan också vara begränsad, eftersom studien var begränsad till en liten, mestadels manlig population av veteraner. Vi hade inte möjlighet att standardisera doseringen av ytterligare antihypertensiva medel, vilket kan ha orsakat eller inte kan ha orsakat ytterligare förändringar i BP-mätningar eller i serumkreatinin- eller serumkaliumnivåer. Trots dessa farhågor anser vi att användningen av en dubbelt multivariat ANOVA med upprepade åtgärder och blandade modeller för blodtryck och en ANOVA med upprepade åtgärder och blandade modeller för serumkreatinin- och serumkaliumnivåerna gav tillräcklig kraft för att avgöra om det fanns ens en liten skillnad mellan behandlingsgrupperna. Denna studie är lovande eftersom den visar den terapeutiska likvärdigheten av specifika doser av 3 läkemedel inom ARB-klassen. Detta gör det möjligt för behandlare att välja en ARB baserat på data från kliniska prövningar och kostnadseffektivitet.
Dr Sease är klinisk biträdande professor vid avdelningen för klinisk farmaci och resultatvetenskap, South Carolina College of Pharmacy, University of South Carolina, Columbia. Dr Williams var apotekspraktikant för primärvård vid William Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, Columbia, South Carolina, från 2006 till 2007. Han är nu apotekare vid Naval Hospital Beaufort, Beaufort, South Carolina.
Acknowledgment: Författarna vill tacka Jack P. Ginsberg, PhD, vid Williams Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, för hans hjälp med denna artikel.
Information om utlämnande av uppgifter: När det gäller produkter som diskuteras i denna artikel: Dr Sease avslöjar att hon har suttit i talarbyrån för Novartis. Dr Williams rapporterar inga ekonomiska upplysningar.
3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Åldersspecifik relevans av vanligt blodtryck för vaskulär dödlighet: En metaanalys av individuella data för en miljon vuxna i 61 prospektiva studier . Lancet. 2002;360: 1903-1913.
4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Sjunde rapporten från Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Hypertoni. 2003;42:1206-1252.
5. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Chest Physicians; International Society for Heart and Lung Transplantation; Hjärtrytmsällskapet. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Utvecklad i samarbete med American College of Chest Physicians och International Society for Heart and Lung Transplantation: Godkänd av Heart Rhythm Society. Circulation. 2005;112: e154-e235.
6. Kvalitetssatsning på njursjukdomar (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, K/DOQI). K/DOQI:s kliniska riktlinjer för hypertoni och antihypertensiva medel vid kronisk njursjukdom. Am J Kidney Dis. 2004;43 (5 suppl 1):S1-S290.
7. American Diabetes Association. Standarder för medicinsk vård vid diabetes-2007. Diabetes Care. 2007; 30:S4-S41.
8. Fox KM; European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (EUROPA-studien). Lancet. 2003; 362:782-788.
9. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effekter av en angiotensin-converting-enzymhämmare, ramipril, på kardiovaskulära händelser hos högriskpatienter. Undersökarna i studien Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators . N Engl J Med. 2000;342:145-153.
10. PROGRESS Collaborative Group. Randomiserad studie av en perindoprilbaserad blodtryckssänkande behandling bland 6 105 personer med tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack . Lancet. 2001;358:1033-1041.
12. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. En randomiserad studie av angiotensinreceptorblockeraren valsartan vid kronisk hjärtsvikt. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.
13. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al; CHARM Investigators and Committees. Effekter av kandesartan på dödlighet och sjuklighet hos patienter med kronisk hjärtsvikt: CHARM-Overall-programmet. Lancet. 2003;362:759-766.
14. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al; Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril eller båda vid hjärtinfarkt med hjärtsvikt, vänsterkammardysfunktion eller båda. N Engl J Med. 2003;349: 1893-1906.
15. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al; RENAAL Study Investigators. Effekter av losartan på njur- och kardiovaskulära resultat hos patienter med typ 2-diabetes och nefropati. N Engl J Med. 2001;345:861-869.
16. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. Effekten av irbesartan på utvecklingen av diabetisk nefropati hos patienter med typ 2-diabetes. N Engl J Med. 2001;345: 870-878.
17. Viberti G, Wheeldon NM; Microalbuminuria Reduction with Valsartan (MARVAL) Study Investigators. Minskning av mikroalbuminuri med valsartan hos patienter med typ 2-diabetes mellitus: En blodtrycksoberoende effekt. Circulation. 2002;106: 672-678.
18. Conlin PR, Gerth WC, Fox J, Roehm JB, Boccuzzi SJ. Fyra års persistansmönster bland patienter som inleder behandling med angiotensin II-receptorantagonisten losartan jämfört med andra antihypertensiva läkemedelsklasser. Clin Ther. 2001;23:1999-2010.
20. VHA Pharmacy Benefits Management-Strategic Healthcare Group och Medical Advisory Panel. Angiotensin II-receptorantagonistkriterier för användning hos veteranpatienter. Webbplats för Förenta staternas Department of Veterans Affairs. http://www.pbm.va.gov/criteria/AIIRA.pdf. Publicerad i augusti 2001. Uppdaterad i mars 2005. Tillgänglig den 18 december 2007.