Multicenterbedömning av linezolids spektrum och aktivitet med hjälp av diskdiffusions- och Etestmetoder: rapport från Zyvox® Antimicrobial Potency Study in Latin America (LA-ZAPS)
Multicenterbedömning av linezolids spektrum och aktivitet med hjälp av diskdiffusions- och Etestmetoder: rapport från Zyvox® Antimicrobial Potency Study in Latin America (LA-ZAPS)
La-ZAPS Study Group; Charles H. Ballow, Douglas J. Biedenbach, Flavia Rossi och Ronald N. Jones
The Buffalo Clinical Research Center, Buffalo, NY, USA
The Jones Group/JMI
Laboratories, North Liberty, IA, USA
Institute de Infectologia E. Ribas, Sao Paulo, Brasilien
och Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts, MA, USA
Adress för korrespondens
ABSTRACT
Linezolid var den första kliniskt tillämpade medlemmen av den nya antimikrobiella klass som kallas ”oxazolidinoner”. Dessa medel har ett kraftfullt aktivitetsspektrum som är inriktat på grampositiva organismer, inklusive stammar med dokumenterad resistens mot andra antimikrobiella klasser. Vi genomförde en multicenterövervakningsstudie (Zyvox Antimicrobial Potency Study; ZAPS) av kvalificerade Gram-positiva isolat från 24 medicinska centra i åtta länder i Latinamerika. Aktiviteten och spektrumet hos linezolid jämfördes med ett flertal medel, inklusive glykopeptider, quinupristin/dalfopristin, b-laktamer och fluorokinoloner, vid testning av 2 640 stammar med hjälp av den standardiserade diskdiffusionsmetoden eller Etest (AB BIODISK, Solna, Sverige). Linezolidspektrumet var fullständigt mot stafylokocker (medianzondiameter 29-32 mm), liksom spektrumet för vankomycin och quinupristin/dalfopristin. Bland enterokocker upptäcktes ingen resistens mot linezolid och känslighetsgraden var 93,1-96,4 %. Endast de vankomycinmottagliga Enterococcus faecium-stammarna förblev mottagliga (92,8 %) för quinupristin/dalfopristin. Betydande skillnader i glykopeptidresistensmönstren (van A kontra van B) noterades för de 22 isolaten av VRE, vilket innebär att det krävs lokala känslighetstester för att styra terapin. Streptococcus pneumoniae och andra arter var mycket mottagliga (100,0 %) för linezolid, MIC90 vid 0,75 mg/ml. Penicillinmottagningen var 27,7 % och erytromycinresistensen var 17,4 %. Andra streptokocker var också helt mottagliga för linezolid (MIC90, 1 mg/ml). Dessa resultat utgör det första riktmärket för styrkan och spektrumet för linezolid på latinamerikanska medicinska centra. Vid framtida jämförelser bör man beakta att oxazolidinonerna i stort sett har en fullständig spektrumtäckning av de isolat av stafylokocker, enterokocker och streptokocker som övervakades under 2000-2001. Detta innebär att linezolid är det empiriska valet med det bredaste spektrumet mot multiresistenta grampositiva kokocker, ett aktivitetsspektrum som är större än de tillgängliga glykopeptiderna och streptograminkombinationen.
Nyckelord: Linezolid, oxazolidinoner, antimikrobiell övervakning, resistenta grampositiva kocker, ZAPS.
Den globala uppkomsten av resistens bland isolat av grampositiva arter har gjort det nödvändigt att snabbt upptäcka och utveckla alternativa medel till penicilliner, makrolider och glykopeptider. Exempel på nyare klasser har varit streptograminerna , everninomikinerna och fluorokinoloner med utökat grampositivt spektrum, såsom trovafloxacin. Var och en av dessa klasser har dock inte ett större totalspektrum än glykopeptider som vankomycin , och resistensutveckling under kemoterapi har rapporterats. Quinupristin/dalfopristin hämmar endast Enterococcus faecium bland enterokocker, vilket innebär att vissa endemiska eller epidemiska problem med vancomycinresistenta E. faecalis i Latinamerika har begränsade terapeutiska alternativ. När de nya medlen införs i praktiken i Brasilien och andra latinamerikanska länder blir grundläggande information om känslighet viktig för att övervaka om det senare uppstår resistens mot dessa nya klasser.
Linezolid har blivit det första allmänt använda medlet i oxazolidinonklassen som används för problematiska vankomycinresistenta enterokocker (VRE), meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) eller -koagulasnegativa stafylokocker (MR-CoNS) och läkemedelsresistenta Streptococcus pneumoniae (DRSP) . Tidigare medel i klassen, t.ex. DuP105 och DuP721, uppvisade lovande effekt, men toxicitet förhindrade avancerade utvecklingsstudier på människor. Forskare vid Pharmacia & Upjohn beskrev modifieringar av den grundläggande oxazolidinonstrukturen som gav upphov till de säkra medlen linezolid (PNU- eller U-100766) och eperezolid (PNU- eller U-100692), där linezolid har gått vidare till klinisk utveckling. Resultaten av övervakningsstudier före och efter marknadsintroduktion i Europa och Nordamerika har dokumenterat att linezolid i princip fullständigt hämmar alla testade inhemska isolat av stafylokocker, enterokocker, streptokocker och många andra grampositiva släkten. Dessutom har utmärkta postantibiotiska effekter och en väldefinierad verkningsmekanism rapporterats. En serie av dessa multicenterövervakningsundersökningar, Zyvox Antimicrobial Potency Study (ZAPS), hade en komponent som övervakade linezolids komparativa aktivitet och spektrum i 29 rekryterade latinamerikanska medicinska centra som finns i nio nationer . Resultaten från denna kontrollerade studie med standardiserade metoder av referenskvalitet utgör den största, geografiskt diversifierade studien i regionen för denna nya oxazolidinon.
Material och metoder
Deltagare. Totalt 29 latinamerikanska rekryterade utredare från nio länder bidrog med resultat från isolat till denna studie, inklusive medicinska centra i Argentina, Brasilien, Chile, Colombia, Costa Rica, Guatemala, Guatemala, Mexiko, Peru och Venezuela. Varje plats ombads testa 150 lokala isolat fördelade på ett definierat antal stafylokocker, enterokocker och streptokocker. Protokollets utformning gav ett stort antal arter för varje genusgrupp och jämförelserna av resistenta fenotyper resulterade i ett stort antal utvärderingsbara stammar. Den regionala samordnaren (Sao Paulo, Brasilien) begärde att den regionala samordnaren (Sao Paulo, Brasilien) skulle ta emot sammanlagt 330 isolat som uppfyllde de definierade kriterierna för screeningresistens på grundval av värden för zondiametern för linezolid (£ 20 mm), vankomycin (£ 14 mm), quinupristin/dalfopristin (£ 18 mm) och teicoplanin (£ 10 mm). Streptokocks MIC-referenskriterier betecknades som följare för linezolid (> 4 mg/ml), trovafloxacin (> 1 mg/ml) och quinupristin/dalfopristin (> 1 mg/ml). Av de isolat som uppfyllde dessa kriterier mottog den regionala samordnaren endast 202 livskraftiga stammar, varav 67 bekräftades. Endast isolat med glykopeptid- eller streptograminresistens bekräftades, och dessa vidarebefordrades sedan till den internationella mikrobiologiska samordnaren (Iowa, USA) för ytterligare karakterisering.
Bakterieisolatinsamling. Spektrumaktiviteten för linezolid och jämförande grampositiva antimikrobiella medel och antimikrobiella medel med brett spektrum utvärderades mot totalt 2 640 kvalificerade bakterieisolat. Dessa stammar var kliniskt betydelsefulla isolat från en mängd olika patientinfektioner och endast en stam per patient skulle inkluderas under studieperioden (1999-2000) i enlighet med protokollets riktlinjer. Tre genusgrupper (150 stammar totalt per plats) skulle testas, däribland S. aureus (50 stammar), CoNS (35 stammar), enterokocker (40 stammar) och streptokocker (25 stammar). De insamlade uppgifterna skickades till den regionala samordnaren och de internationella övervakarna i Förenta staterna (Iowa och New York, USA). Identifiering till artnivå med hjälp av Vitek (bioMerieux, St. Louis, MO, USA) och/eller biokemiska tester utfördes om ett ovanligt känslighetsmönster var av betydelse.
Bland de testade organismerna ingick totalt 1 582 isolat av Staphylococcus spp. i studien, varav 586 och 262 stammar var oxacillinkänsliga bland S. aureus respektive CoNS. Oxacillinresistenta arter var också representerade och omfattade 378 stammar av S. aureus och 356 stammar av CoNS. En stor samling Enterococcus spp. (599 stammar) dominerades av E. faecalis (496 stammar) följt av E. faecium och ospecificerade enterokocker som testades med endast 22 bekräftade vankomycinresistenta stammar. De återstående 437 isolaten var streptokockarter som omfattade S. pneumoniae (339 stammar), viridansgruppen och b-hemolytiska streptokocker. De icke-pneumokockstammar som inte var pneumokockstammar kombinerades för analyserna eftersom känsligheten bland dessa två grupper inte varierade signifikant mellan de testade substanserna. Kvalitetssäkring med hjälp av lämplig ATCC-diskdiffusion och MIC-kvalitetskontrollstammar (QC) omfattade S. aureus ATCC 25923 och 29213 och E. faecalis ATCC 29212. Den totala testningen av dessa QC-stammar gav 212 resultat för varje testad antimikrobiell substans beroende på metod (Etest eller diskdiffusion). Data från de platser (fem) med många avvikande QC-resultat eliminerades från studien, eller om endast ett enskilt läkemedels resultat noterades vara konsekvent problematiskt, inkluderades inte alla data för det medlet i den slutliga analysen. I de slutliga analyserna användes uppgifter om känslighetstester från 24 deltagare i åtta länder.
Metoder för känslighetstestning. Alla deltagare använde den standardiserade diskdiffusionsmetoden för icke-fastidiösa grampositiva patogener eller Etest-metoden (MIC) (AB BIODISK, Solna, Sverige) när de testade streptokockarter. Tretton antimikrobiella medel utvärderades mot de icke-streptokockiska isolaten med hjälp av diskdiffusionsmetoden på Mueller-Hinton-agarplaster och inkluderade föreningar med grampositivt spektrum samt medel med bredare spektrum. Dessa testade läkemedel omfattade: linezolid, MLSB-föreningar, b-laktamer, glykopeptider, trovafloxacin, kloramfenikol, doxycyklin och gentamicin (hög nivå; endast Enterococcus spp.). Totalt sex föreningar (linezolid, quinupristin/dalfopristin, penicillin, erytromycin, ceftriaxon och trovafloxacin) testades mot streptokockisolaten på Mueller-Hinton-agar kompletterad med 5 % fårblod. Alla metoder och tolkningskriterier överensstämde med NCCLS och/eller tillverkarens rekommendationer. Tolkningskriterierna för diskdiffusion av linezolid var följande: för Staphylococcus spp., S. pneumoniae och andra streptokocker än S. pneumoniae, mottaglig vid ³ 21 mm och för Enterococcus spp. mottaglig vid ³ 23 mm och resistent vid £ 20 mm. Vid användning av MIC-metoder (Etest) för linezolid definierades känslighet till 2 mg/ml för streptokocker.
Resultat
Linezolidaktivitet mot stafylokocker. Tabell 1 visar den komparativa aktiviteten och spektrumet av linezolid som testats med den standardiserade diskdiffusionsmetoden mot 1 582 stafylokocker. Linezolid, quinupristin/dalfopristin och vankomycin uppvisade fullständig aktivitet (100 % känslighetsgrad) mot alla testade stafylokocker. Teicoplanin var nästan lika effektivt in vitro, men sällsynta (0,7-6,7 %) stammar uppvisade zoner i det icke-känsliga området. Medianzondiametrarna för de fyra mest effektiva medlen varierade endast i mindre utsträckning, mest uppenbart var den minskade effekten av quinupristin/dalfopristin mot S. aureus-stammar (25 eller 26 mm) jämfört med CoNS-isolaten (29-30 mm). Denna variation motsvarade ungefär en minskning av potensen för S. aureus-isolat med ett log2-utspädningssteg.
Aktiviteten hos de övriga sju jämförelsemedlen var lägre bland oxacillinresistenta stammar. Till exempel minskade känslighetsgraden hos oxacillinresistenta S. aureus (ORSA) med 99,5 % för cefazolin, 94,2 % för ceftriaxon, 78,6 % för klindamycin, 69,1 % för erytromycin, 43,2 % för kloramfenikol, 19,5 % för doxycyklin och 10,4 % för trovafloxacin. Den nyare fluorokinolonet trovafloxacin förblev aktivt mot 89,1 % av ORSA och 87,7 % av OR-CoNS.
Linezolidaktivitet mot vankomycinmottagliga enterokocker. Aktiviteten av linezolid genom diskdiffusionstestet mot 599 stammar av vankomycinmottagliga E. faecalis och E. faecium plus 27 andra enterokockarter sammanfattas i tabell 2. Endast linezolid, vankomycin och teicoplanin uppvisade höga in vitro-spektra mot dessa stammar (93,1-100,0 % känslighet utan några resistenta isolat). Quinupristin/dalfopristin var aktivt mot 92,8 % av vankomycinmottagliga E. faecium, men endast 13,4 % av E. faecalis och 57,1 % av andra enterokocker. Ampicillin förblev ett behandlingsalternativ mot E. faecalis (96,5 % mottaglig) och andra Enterococcus spp. (92,9 %), men inte mot E. faecium (42,2 %). Cefalosporiner, makrolider och klindamycin var i allmänhet inte effektiva in vitro. Bredaste spektrum bland de andra testade medlen hittades för kloramfenikol (64,0 % mottagliga) och trovafloxacin (73,4 %) mot E. faecalis, och samma två läkemedel plus doxycyklin mot E. faecium (59,0-78,3 %).
Linezolidaktivitet mot vancomycinresistenta enterokocker. Vancomycinresistens bland de enterokocker (VRE) som isolerades i denna multicenterundersökning var relativt ovanlig och endast 22 stammar (3,5 %) upptäcktes. Dessa stammar fördelades per art enligt följande (tabell 3): E. faecalis (sju stammar), E. faecium (14 stammar) och Enterococcus spp. NOS (en stam). Endast två länder (Argentina och Brasilien) bidrog med VRE-stammar. I Argentina identifierades 14 VRE-isolat, varav en stam hade en van C-fenotyp och 13 E. faecium-stammar hade van A-fenotyp. Brasilien hade däremot bara en VRE E. faecium (van A) och de sju återstående isolaten var van A-fenotyper som finns hos E. faecalis.
Tabell 3 visar fördelningen av den rapporterade zondiametern runt fem utvalda antimikrobiella skivor (linezolid, quinupristin/dalfopristin, ampicillin, kloramfenikol, doxycyklin) när man testade de 22 VRE i Latinamerika. Alla zondiametrar för linezolid låg i det mottagliga området (³ 24 mm), i motsats till de alternativa agens som visas i tabell 3. Känslighetsgraden för de andra medlen varierade från 40,9 % (ampicillin) till 63,6 % (kloramfenikol och doxycyklin). Quinupristin/dalfopristin var aktivt mot 84,6 % av VRE E. faecium-isolaten från Argentina; Brasilienstammen hade ett intermediärt känslighetsmönster. Ingen av de brasilianska VRE (E. faecalis) var mottaglig för den nyare streptograminkombinationen.
Linezolidaktivitet mot S. pneumoniae. Pneumokockstammarna i detta in vitro-försök testades med Etest (AB BIODISK) och exakta MIC-resultat genererades över en utspädningsskala på 15 log2 (tabell 4). Linezolid, quinupristin/dalfopristin och trovafloxacin var aktiva mot alla 339 testade pneumokocker med MIC-värden på eller under NCCLS breakpoints . Inget av dessa potenta läkemedel påverkades negativt av resistens mot penicillin (tabell 4) eller makrolider (data visas inte). MIC50 (0,5 mg/ml) och MIC90 (0,75 mg/ml) för linezolid varierade inte för S. pneumoniae-stammar som var mottagliga, intermediära eller resistenta mot penicillin (tabell 4). Däremot minskade erytromycin och ceftriaxons potens och/eller spektrum i takt med att resistensen mot penicillin ökade. Även om ceftriaxon var minst 60 gånger mindre aktivt mot penicillinresistenta S. pneumoniae-stammar, bedömdes denna ”tredje generationens” cefalosporin vara effektiv mot 90,0 % av stammarna (MIC, £ 1 mg/ml) . För makroliderna ökade resistensen från 9,8 till 35,0 % bland penicillinresistenta pneumokocker.
Linezolidaktivitet mot andra streptokocker. MIC-resultaten för de återstående b-hämolytiska streptokockerna och streptokockerna i viridansgruppen (98 stammar) kombinerades och presenterades som ett diagram över kumulativ procentuell hämning (tabell 5). Alla MIC-värden för linezolid var £ 2 mg/ml, och MIC50- och MIC90-resultaten var 0,5 respektive 1 mg/ml. Trovafloxacin inhiberade också alla stammar vid koncentrationer vid eller under dess brytpunkt, och endast ett isolat var resistent mot quinupristin/dalfopristin. Det minst effektiva medlet in vitro var erytromycin med en känslighet på 72,5 %, och känslighetsgraden för penicillin var endast 86,7 %. Alla penicillinresistenta stammar fanns bland viridansgruppsstreptokockisolaten. Keftriaxons känslighetsgrad varierade från 96,9 till 98,0 %.
Diskussion
Utvecklingen av oxazolidinonerna har framgångsrikt tillgodosett behoven av en klass av antimikrobiella medel som effektivt kan behandla problematiska, resistenta Gram-positiva cocci . Resultaten av denna studie fastställer den universella aktiviteten hos linezolid mot dessa grampositiva arter som isolerats från patienter i latinamerikanska länder. Tidigare publicerade rapporter från enskilda undersökningar har fastställt omfattningen av linezolids styrka mot enterokocker, stafylokocker och streptokocker med en aktivitet som sträcker sig över ett smalt intervall av MIC-värden (0,5 – 4 mg/ml) . Dessa resultat har bekräftats av olika nationella och regionala övervakningsstudier av linezolidspektrumet, där man i allmänhet använder godtagbara metoder av referenskvalitet.
Det unika verkningssättet riktat mot proteinsyntesen där oxazolidinonet hämmar initieringskomplexet genom att binda till den 50S ribosomala underenheten minimerar sannolikheten för tidigare utvalda mutationer, och ingen korsresistens har observerats med andra medel . Linezolid-resistenta stammar har dock dykt upp vid utökad kemoterapi under de kliniska prövningarna, särskilt bland patienter med infekterade invallningsanordningar . Sedan den kliniska lanseringen av linezolid har också två rapporter publicerats som beskriver linezolidresistenta Enterococcus spp. och en patient som hade en S. aureus med en linezolid MIC på > 32 mg/ml . Resistensmekanismerna har studerats och dessa organismer innehåller 23S rRNA-genmutationer vid G2447U och G2528U för laboratorieframkallade mutanter och vid G2576U bland olika kliniska fall . Dessa mutationshändelser är sällsynta och patienter som får långvariga kurer med linezolid bör övervakas noga för att undvika att resistenta stammar utvecklas; i själva verket kan linezolid-MIC för de muterade stammarna endast stiga till 8 mg/ml (en log2-utspädning över brytpunkten för mottagliga stammar), vilket kräver användning av kvalitativa förfaranden och reagenser för känslighetstestning. Mutationshändelser som leder till resistens har tidigare observerats hos grampositiva patogener från patienter som fått glykopeptider, streptograminkombinationer, rifampicin, makrolider och andra klasser . Dessutom har det framkommit bevis för att miljökontaminering med linezolid- eller quinupristin/dalfopristin-resistenta enterokocker kan äventyra patienter genom nosokomiala infektioner, där inga bevis för tidigare exponering av patienter för oxazolidinon har kunnat fastställas .
För närvarande i Latinamerika var linezolidaktiviteten och -spektrumet det mest kompletta bland de övervakade medlen, och oxazolidinonerna verkar kunna användas för ett brett spektrum av infektionsbehandlingar av multiresistenta grampositiva kokocker. Denna grundutvärdering bör tjäna som referens för alla efterföljande undersökningar av nyare medel mot enterokocker, stafylokocker och streptokocker (streptograminer, oxazolidinoner, senare generationens fluorokinoloner, nya glykopeptider). Oavsett det gynnsamma spektrumet av linezolid bör känslighetstestning utföras för att vägleda terapin, och stammar med testresultat från icke-känsliga intervall ska vidarebefordras till referenslaboratorier för bekräftelse och genetisk karakterisering. Denna försiktiga praxis verkar vara en nödvändighet för att förhindra att information om falsk resistens påverkar användningen av nyare medel negativt, såsom den som beskrivits för quinupristin/dalfopristin .
Acknowledgements
Medförfattarna vill tacka följande personer för deras hjälp vid utarbetandet av manuskriptet och genomförandet av denna studie: K. Meyer, M. Adelman, G. Wilton och J. Schentag. Den här studien finansierades av ett utbildnings/forskningsbidrag från Pharmacia & Upjohn.
1. Chen D.K., McGeer A., de Azavedo J.C., et al. Minskad känslighet hos Streptococcus pneumoniae för fluorokinoloner i Kanada. N Engl J Med 1999; 341:233-9.
2. Cormican M.G., Jones R.N. Emerging resistance to antimicrobial agents in Gram-positive bacteria. Enterokocker, stafylokocker och icke-pneumokockstreptokocker. Drugs 1996;51(Suppl 1):6-12.
3. Fridkin, S.K. Vancomycin-intermediate och -resistenta Staphylococcus aureus: What the infectious disease specialist needs to know. Clin Infect Dis 2001;32:108-15.
4. Hiramatsu K., Aritaka N., Hanaki H., et al. Spridning på japanska sjukhus av stammar av Staphylococcus aureus som är heterogent resistenta mot vankomycin. Lancet 1997;350:1670-3.
5. Klugman K.P., Feldman C. Penicillin- och cefalosporinresistenta Streptococcus pneumoniae. Ny behandling för ett nytt problem. Drugs 1999; 58:1-4.
6. Moellering, R.C. Vancomycinresistenta enterokocker. Clin Infect Dis 1998;26:1196-9.
7. Sader H.S., Jones R.N., Ballow C.H., et al. Antimikrobiell känslighet hos quinupristin/dalfopristin som testats mot grampositiva cocci från Latinamerika: Resultat från den globala SMART-övervakningsstudien (GSMART). Br J Infect Dis 2001;5:21-31.
8. Jones R.N., Hare R.S., Sabatell, F.J., et al. In vitro Gram-positiv antimikrobiell aktivitet hos evernimicin (SCH 27899), en ny oligosackarid, jämfört med andra antimikrobiella ämnen: En internationell multicenterstudie. J Antimicrob Chemother 2001;47:15-25.
9. Chow J.W., Donahedian S.M., Zervos M.J. Uppkomst av ökad resistens mot quinupristin/dalfopristin under behandling av bakteriemi hos Enterococcus faecium. Clin Infect Dis 1997;24:90-1.
10. Cereda R.F., Sader H.S., Jones R.N., et al. Enterococcus faecalis resistent mot vankomycin och teicoplanin (Van A-fenotyp) isolerad från en benmärgstransplanterad patient i Brasilien. Br J Infect Dis 2001;5:40-6.
11. Jones R.N. De framväxande behoven av grundforskning, utbildning och övervakning av antimikrobiell resistens: Problem inför rapporten från American Society of Microbiology Task Force on Antibiotic Resistance. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:153-61.
12. Brickner S.J., Hutchinson D.K., Barbachyn M.R., et al. Syntes och antibakteriell aktivitet av U-100592 och U-100766, två oxazolidinon-antibakteriella medel för potentiell behandling av multiresistenta grampositiva bakterieinfektioner. J Med Chem 1996;39:673-9.
13. Diekema D.J., Jones R.N. Oxazolidinoner: En översikt. Drugs 2000;59:7-16.
14. Fines M., Leclercq R. Linezolids aktivitet mot grampositiva kokker som har gener som ger resistens mot proteinsynteshämmare. J Antimicrob Chemother 2000;45:797-802.
15. Rybak M.J., Cappelletty D.M., Moldovan T., et al. Jämförande in vitro-aktiviteter och postantibiotiska effekter av oxazolidinonföreningarna eperezolid (PNU-100592) och linezolid (PNU-100766) jämfört med vankomycin mot Staphylococcus aureus, koagulasnegativa stafylokocker, Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:721-4.
16. Shinabarger D. Verkningsmekanism för oxazolidinonernas antibakteriella medel. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8:1195-202.
17. Zurenko G.E., Yagi B.H., Schaadt R.D., et al. In vitro-aktiviteter av U-100592 och U-100766, nya oxazolidinon-antibakteriella medel. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:839-45.
18. Slee A.M., Wuonola M.A., McRipley R.J., et al. Oxazolidinoner, en ny klass av syntetiska antibakteriella medel: Aktiviteter in vitro och in vivo av DuP 105 och DuP 721. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1791-7.
19. Gemmell C.G. Mottaglighet hos en mängd olika kliniska isolat för linezolid: En europeisk jämförelse mellan olika länder. J Antimicrob Chemother 2001;48:47-52.
20. Mouton J.W., Jansz A.R. DUEL-studien: En in vitro-utvärdering av linezolid jämfört med andra antibiotika i Nederländerna. Clin Microbiol Infect 2001;7:486-91.
21. Jones R.N., Ballow C.H., Biedenbach D.J., et al. Multi-laboratory assessment of the linezolid spectrum of activity using the Kirby-Bauer disk diffusion method: Rapport från Zyvox antimicrobial potency study (ZAPS) i USA. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40:59-66.
22. National Committee for Clinical Laboratory Standards (Nationella kommittén för kliniska laboratoriestandarder). Prestandastandarder för antimikrobiella diskmottagningstester: Sjunde upplagan: Godkänd standard M2-A7. Wayne, PA:NCCLS, 2000.
23. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Metoder för dillutionstester för antimikrobiell känslighet för bakterier som växer aerobt. Dokument M7-A5. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA:NCCLS, 2000.
24. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Prestandastandard för testning av antimikrobiell känslighet. Dokument M100-S12. Wayne, PA:NCCLS, 2002.
25. European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing (Europeiska kommittén för testning av antibiotikakänslighet). EUCAST Definitivt dokument E. Def 4.1: Linezolid breakpoints. Clin Microbiol Infect 2001;7:284.
26. Biedenbach D.J., Jones R.N. Diskdiffusionstest: tolkningskriterier och rekommendationer för kvalitetskontroll vid testning av linezolid (U-100766) och eperezolid (U-100592) med kommersiellt framställda reagenser. J Clin Microbiol 1997;35:3198-3202.
27. Henwood C.J., Livermore D.M., Johnson A.P., et al. Känslighet hos Gram-positiva cocci från 24 brittiska sjukhus för antimikrobiella medel inklusive linezolid. J Antimicrob Chemother 2000;46:931-40.
28. Zurenko G.E., Todd W.M., Hafkin B., et al. Utveckling av linezolid-resistent Enterococcus faecium hos två patienter som behandlats med linezolid i ett program för medlidsam användning. I Program and Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Kanada, 1999. Abstract 848, s. 118. American Society for Microbiology, Washington, D.C., 1999.
29. Gonzales R.D., Schreckenberger P.C., Graham M.B., et al. Infektioner orsakade av vancomycinresistenta Enterococcus faecium som är resistenta mot linezolid. Lancet 2001;357:1179.
30. Tsiodras S., Gold H.S., Sakoulas G., et al. Linezolidresistens hos ett kliniskt isolat av Staphylococcus aureus. Lancet 2001;358:207-8.
31. Jones R.N., Della-Latta P., Lee L.V., Biedenbach D.J. Linezolidresistent Enterococcus faecium isolerad från en patient utan tidigare exponering för en oxazolidinon: Rapport från det antimikrobiella övervakningsprogrammet SENTRY. Diagn Microbiol Infect Dis 2002;42:137-9.
32. Willey B.M., Jones R.N., McGeer A., et al. Practical approach to the identification of clinically relevant Enterococcus species. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;34:165-71.