När ammoniak blir giftig

Intills har vi haft begränsad kunskap om de mekanismer som ligger till grund för ammoniakens giftighet för hjärnan.

Professor Erlend Nagelhus forskargrupp vid Institutet för grundläggande medicinska vetenskaper har dock samarbetat med amerikanska forskare för att avslöja viktig information om ammoniakens giftiga effekt på hjärnans glia- och nervceller.

För friska människor omvandlar levern ammoniak till urea, ett ämne som sköljs ut med urinen.

Personer med nedsatt leverfunktion kommer dock inte att kunna göra sig av med ammoniak tillräckligt snabbt. Resultatet blir för höga koncentrationer av ammoniak i blodet.

– Detta leder till ammoniakförgiftning, som kan utlösa kramper och koma, och som i värsta fall kan vara dödlig, säger huvudförfattarna Vinita Rangroo Thrane och Alexander Thrane. Detta par är de ledande forskarna bakom de nya rönen.

De publicerades nyligen i den prestigefyllda medicinska tidskriften Nature Medicine.

Övervinner hjärnans försvar

När överdrivna mängder ammoniak tränger in i det centrala nervsystemet utmanas hjärnans försvar allvarligt.

– En komplicerad molekylär kedjereaktion utlöses när hjärnan utsätts för överdrivna nivåer av ammoniak. Vi har funnit att ammoniak kortsluter transporten av kalium till hjärnans gliaceller.

– Detta innebär att kalium ackumuleras runt nervcellerna, vilket gör att dessa celler absorberar för stora mängder kalium och klorid. Med andra ord övermannas hjärnans försvar mot ammoniak, förklarar Rangroo Thrane.

Denna nya kunskap kan leda till ny och förbättrad behandling av patienter som lider av leverkoma och anfall, inklusive vuxna med alkoholisk leversvikt, barn med medfödd leverenzymbrist och potentiellt epileptiska barn med normal leverfunktion. Mer än 500 patienter per år drabbas av leversvikt i Norge.

Rebellerande av tidigare studier

Ammoniakens effekter på hjärnceller har studerats av många forskare, men de har tenderat att titta på enstaka celler eller vävnadsprover. Rangroo Thrane förklarar:

– Dessa studier har visat att gliaceller som utsätts för ammoniak sväller ganska snabbt. Vår forskning visar att svullnad av gliaceller inte krävs för att ammoniak ska vara giftigt för hjärnan. Tredimensionell avbildning och volymanalyser av enskilda celler visade paradoxalt nog att gliacellerna i hjärnbarken krymper vid ammoniakförgiftning.

Ny teknik avslöjade effekten av ammoniak

Avbildningar av intakta mushjärnor gjorde det möjligt för forskarna att dra dessa slutsatser. Genom att använda en ny bildteknik som kallas tvåfotonmikroskopi kunde de observera den mikroskopiska effekten av ammoniak på nerv- och gliaceller i levande möss.

– Detta förändrades med introduktionen av tvåfotonlasermikroskopi, eftersom denna typ av mikroskop levererar ultrakorta ljuspulser i brännpunkten utan att vävnaden värms upp eller skadas, förklarar Rangroo Thrane.

Ny behandling med tillgängliga läkemedel

Förutom att avslöja mekanismen bakom ammoniakförgiftning identifierade Rangroo Thrane och hennes kollegor också en möjlig behandling.

Forskarna fann att det vätskedrivande läkemedlet Bumetanid (Burinex) kan minska omfattningen av ammoniakskadan och därmed lindra symtomen på ammoniakförgiftning samt öka sannolikheten för överlevnad.

– Bumetanid blockerar transporten av kaliumklorid in i nervcellerna och skyddar dem på så sätt från skador. Vår studie visade att läkemedlet återställde normal elektrisk aktivitet i hjärnan hos möss med ammoniakförgiftning och att det förhindrade epileptiska anfall, säger Rangroo Thrane.

Det faktum att Bumetanid redan används på norska sjukhus som vätskedrivande medel vid behandling av hjärtsvikt, njursvikt och högt blodtryck kan förkorta vägen till en förändring av behandlingsregimen.

– Ytterligare djurförsök och kliniska prövningar krävs för att klargöra om Bumetanid också kan användas för att förhindra att ammoniak skadar människor, säger Rangroo Thrane.

Artikeln är också publicerad på Sciencenordic.com

.