Norvasc

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Amlodipin är en dihydropyridin-kalciumantagonist (kalciumjonantagonist eller långsamkanalblockerare) som hämmar det transmembranära inflödet av kalciumjoner i slät kärlmuskulatur och hjärtmuskel. Experimentella data tyder på att amlodipin binder till både dihydropyridin- och icke-dihydropyridinbindningsställen. De kontraktila processerna i hjärtmuskulaturen och den glatta kärlmuskulaturen är beroende av att extracellulära kalciumjoner rör sig in i dessa celler genom specifika jonkanaler. Amlodipin hämmar selektivt inflödet av kalciumjoner genom cellmembran, med större effekt på kärlglatta muskelceller än på hjärtmuskelceller. Negativa inotropa effekter kan påvisas in vitro men sådana effekter har inte setts hos intakta djur vid terapeutiska doser. Serumkalciumkoncentrationen påverkas inte av amlodipin. Inom det fysiologiska pH-området är amlodipin en joniserad förening (pKa=8,6), och dess kinetiska interaktion med kalciumkanalreceptorn kännetecknas av en gradvis associations- och dissociationshastighet med receptorns bindningsställe, vilket resulterar i en gradvis insättande effekt.

Amlodipin är en perifer arteriell vasodilator som verkar direkt på glatt muskulatur i kärlen för att orsaka en minskning av den perifera vaskulära resistensen och en minskning av blodtrycket.

De exakta mekanismerna genom vilka amlodipin lindrar angina pectoris har inte beskrivits fullt ut, men tros innefatta följande:

Angina pectoris vid ansträngning

På patienter med ansträngd angina pectoris minskar NORVASC det totala perifera motståndet (efterbelastning) mot vilket hjärtat arbetar och minskar hastighetstrycksprodukten, och därmed myokardiets syrebehov, vid varje given ansträngningsnivå.

Vasospastisk angina

NORVASC har visats blockera konstriktion och återställa blodflödet i kranskärl och arterioler som svar på kalcium, kalium epinefrin, serotonin och tromboxan A2-analog i experimentella djurmodeller och i mänskliga kranskärl in vitro. Denna hämning av koronarspasm är ansvarig för NORVASCs effektivitet vid vasospastisk (Prinzmetals eller variant) angina pectoris.

Pharmakodynamik

Hemodynamik

Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni ger NORVASC vasodilatation som resulterar i en sänkning av blodtrycket i liggande och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte av en signifikant förändring av hjärtfrekvensen eller plasmakatekolaminnivåerna vid kronisk dosering. Även om akut intravenös administrering av amlodipin sänker det arteriella blodtrycket och ökar hjärtfrekvensen i hemodynamiska studier av patienter med kronisk stabil angina pectoris, ledde kronisk oral administrering av amlodipin i kliniska prövningar inte till kliniskt signifikanta förändringar av hjärtfrekvensen eller blodtrycken hos normotensiva patienter med angina pectoris.

Vid kronisk oral administrering en gång dagligen bibehålls den antihypertensiva effekten i minst 24 timmar. Plasmakoncentrationerna korrelerar med effekten hos både unga och äldre patienter. Storleken på minskningen av blodtrycket med NORVASC korrelerar också med höjden av förhöjningen före behandling; personer med måttlig hypertoni (diastoliskt tryck 105-114 mmHg) hade således ett cirka 50 % större svar än patienter med mild hypertoni (diastoliskt tryck 90-104 mmHg). Normotensiva personer upplevde ingen kliniskt signifikant förändring av blodtrycken (+1/-2 mmHg).

I hypertensiva patienter med normal njurfunktion resulterade terapeutiska doser av NORVASC i en minskning av det renala kärlmotståndet och en ökning av den glomerulära filtrationshastigheten och det effektiva njurplasmaflödet utan förändring av filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Som med andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen i vila och under träning (eller pacing) hos patienter med normal ventrikelfunktion som behandlats med NORVASC i allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex utan signifikant påverkan på dP/dt eller på vänster kammares enddiastoliska tryck eller volym. I hemodynamiska studier har NORVASC inte förknippats med en negativ inotropisk effekt när det administrerats i det terapeutiska dosintervallet till intakta djur och människor, inte heller när det samadministrerats med betablockerare till människa. Liknande fynd har dock observerats hos normala eller välkompenserade patienter med hjärtsvikt med medel som besitter betydande negativa inotropa effekter.

Elektrofysiologiska effekter

NORVASC förändrar inte sinoatriell nodal funktion eller atrioventrikulär konduktion hos intakta djur eller människa. Hos patienter med kronisk stabil angina pectoris förändrade intravenös administrering av 10 mg inte signifikant A-H- och H-V-ledning och sinusnodens återhämtningstid efter pacing. Liknande resultat erhölls hos patienter som fick NORVASC och samtidiga betablockerare. I kliniska studier där NORVASC administrerades i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina pectoris observerades inga negativa effekter på elektrokardiografiska parametrar. I kliniska studier med enbart anginapatienter förändrade NORVASC-behandlingen inte elektrokardiografiska intervaller eller gav högre grad av AV-blockering.

Läkemedelsinteraktioner

Sildenafil

När amlodipin och sildenafil användes i kombination utövade varje medel oberoende av varandra sin egen blodtryckssänkande effekt .

Farmakokinetik

Efter oral administrering av terapeutiska doser av NORVASC ger absorptionen maximala plasmakoncentrationer mellan 6 och 12 timmar. Den absoluta biotillgängligheten har uppskattats till mellan 64 och 90 %. Biotillgängligheten av NORVASC förändras inte av närvaron av mat.

Amlodipin omvandlas i stor utsträckning (cirka 90 %) till inaktiva metaboliter via levermetabolismen med 10 % av modersubstansen och 60 % av metaboliterna utsöndras i urinen. Ex vivo-studier har visat att cirka 93 % av det cirkulerande läkemedlet är bundet till plasmaproteiner hos hypertensiva patienter. Elimineringen från plasma är bifasisk med en terminal elimineringshalveringstid på cirka 30-50 timmar. Steady-state-plasmanivåer av amlodipin uppnås efter 7 till 8 dagars daglig dosering i följd.

Farmakokinetiken för amlodipin påverkas inte signifikant av nedsatt njurfunktion. Patienter med njurinsufficiens kan därför få den vanliga initialdosen.

Äldre patienter och patienter med leverinsufficiens har minskat clearance av amlodipin med en resulterande ökning av AUC på cirka 40- 60 %, och en lägre initialdos kan krävas. En liknande ökning av AUC observerades hos patienter med måttlig till svår hjärtsvikt.

Läkemedelsinteraktioner

In vitro-data visar att amlodipin inte har någon effekt på den humana plasmaproteinbindningen av digoxin, fenytoin, warfarin och indometacin.

Inverkan av andra läkemedel på amlodipin

Koadministrerat cimetidin, magnesium- och aluminiumhydroxid-antacida, sildenafil och grapefruktjuice har ingen inverkan på exponeringen för amlodipin.

CYP3A-hämmare

Koadministrering av en 180 mg daglig dos diltiazem med 5 mg amlodipin hos äldre hypertensiva patienter resulterade i en 60 % ökning av den systemiska exponeringen av amlodipin. Samtidig administrering av erytromycin hos friska frivilliga förändrade inte signifikant den systemiska exponeringen av amlodipin. Starka hämmare av CYP3A (t.ex, itrakonazol, klaritromycin) kan öka plasmakoncentrationerna av amlodipin i större utsträckning .

Amlodipins påverkan på andra läkemedel

Amlodipin är en svag hämmare av CYP3A och kan öka exponeringen för CYP3A-substrat.

Koadministrerat amlodipin påverkar inte exponeringen för atorvastatin, digoxin, etanol och warfarins protrombinresponstid.

Simvastatin

Koadministrering av multipla doser av 10 mg amlodipin tillsammans med 80 mg simvastatin resulterade i en ökning av exponeringen för simvastatin med 77 % jämfört med enbart simvastatin .

Cyklosporin

En prospektiv studie på njurtransplantationspatienter (N=11) visade på en genomsnittlig ökning av 40 % i dalnivåerna av cyklosporin vid samtidig behandling med amlodipin .

Takrolimus

En prospektiv studie på friska kinesiska frivilliga (N=9) med CYP3A5-uttryckare visade en 2,5- till 4-faldig ökning av takrolimusexponeringen vid samtidig administrering med amlodipin jämfört med enbart takrolimus. Detta resultat observerades inte hos CYP3A5 icke-uttryckare (N= 6).

Däremot har en 3-faldig ökning av plasmaexponeringen för takrolimus hos en njurtransplanterad patient (CYP3A5 icke-uttryckare) vid initiering av amlodipin för behandling av hypertoni efter transplantation, vilket resulterade i en minskning av takrolimusdosen, rapporterats. Oavsett CYP3A5-genotypstatus kan möjligheten till en interaktion inte uteslutas med dessa läkemedel .

Pediatriska patienter

Sextiotvå hypertensiva patienter i åldern 6 till 17 år fick doser av NORVASC mellan 1,25 mg och 20 mg. Viktjusterat clearance och distributionsvolym liknade värdena hos vuxna.

Kliniska studier

Effekter vid hypertoni

Vuxna patienter

Den blodtryckssänkande effekten av NORVASC har påvisats i sammanlagt 15 dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade studier som omfattade 800 patienter som fick NORVASC och 538 som fick placebo. Administrering en gång dagligen gav statistiskt signifikanta placebokorrigerade minskningar av blodtrycket i liggande och stående läge 24 timmar efter dosering, i genomsnitt cirka 12/6 mmHg i stående läge och 13/7 mmHg i liggande läge hos patienter med mild till måttlig hypertoni. Upprätthållande av blodtryckseffekten under doseringsintervallet på 24 timmar observerades, med liten skillnad i topp- och dalverkan. Tolerans påvisades inte hos patienter som studerats i upp till 1 år. De 3 parallella studierna med fast dos och dosrespons visade att minskningen av blodtrycket i liggande och stående var dosrelaterad inom det rekommenderade doseringsintervallet. Effekterna på det diastoliska trycket var likartade hos unga och äldre patienter. Effekten på systoliskt tryck var större hos äldre patienter, kanske på grund av högre systoliskt grundtryck. Effekterna var likartade hos svarta patienter och hos vita patienter.

Pediatriska patienter

Tvåhundrasextioåtta hypertensiva patienter i åldrarna 6 till 17 år randomiserades först till NORVASC 2,5 eller 5 mg en gång dagligen i 4 veckor och randomiserades sedan på nytt till samma dos eller till placebo i ytterligare 4 veckor. Patienter som fick 2,5 mg eller 5 mg i slutet av 8 veckor hade signifikant lägre systoliskt blodtryck än de som i andra hand randomiserades till placebo. Storleken på behandlingseffekten är svår att tolka, men den är troligen mindre än 5 mmHg systoliskt på 5 mg-dosen och 3,3 mmHg systoliskt på 2,5 mg-dosen. Biverkningar liknade dem som sågs hos vuxna.

Effekter vid kronisk stabil angina

Effektiviteten av 5-10 mg/dag NORVASC vid ansträngningsinducerad angina har utvärderats i 8 placebokontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar av upp till 6 veckors varaktighet som omfattade 1038 patienter (684 NORVASC, 354 placebo) med kronisk stabil angina. I 5 av de 8 studierna sågs signifikanta ökningar av ansträngningstiden (cykel eller löpband) med 10 mg-dosen. Ökningen av den symtombegränsade träningstiden var i genomsnitt 12,8 % (63 sek) för NORVASC 10 mg och i genomsnitt 7,9 % (38 sek) för NORVASC 5 mg. NORVASC 10 mg ökade också tiden till 1 mm ST-segmentavvikelse i flera studier och minskade angina-attackfrekvensen. Den ihållande effekten av NORVASC hos anginapatienter har visats vid långvarig dosering. Hos patienter med angina pectoris förekom inga kliniskt signifikanta minskningar av blodtrycket (4/1 mmHg) eller förändringar av hjärtfrekvensen (+0,3 bpm).

Effekter vid vasospastisk angina

I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning av 4 veckors varaktighet hos 50 patienter minskade NORVASC-behandlingen attackerna med cirka 4/vecka jämfört med en minskning med placebo på cirka 1/vecka (p<0,01). Två av 23 NORVASC- och 7 av 27 placebopatienter avbröt studien på grund av bristande klinisk förbättring.

Effekter vid dokumenterad kranskärlssjukdom

I PREVENT randomiserades 825 patienter med angiografiskt dokumenterad kranskärlssjukdom till NORVASC (5-10 mg en gång dagligen) eller placebo och följdes i 3 år. Även om studien inte visade signifikans för det primära målet om förändring av koronar luminal diameter som bedömdes med kvantitativ koronarangiografi, tyder data på ett gynnsamt utfall med avseende på färre sjukhusinläggningar för angina pectoris och revaskulariseringsprocedurer hos patienter med CAD.

CAMELOT rekryterade 1318 patienter med CAD som nyligen dokumenterats med angiografi, utan vänstra huvudkranskärlssjukdom och utan hjärtsvikt eller en ejektionsfraktion <40%. Patienterna (76 % män, 89 % kaukasier, 93 % inskrivna vid amerikanska anläggningar, 89 % med angina pectoris i anamnesen, 52 % utan PCI, 4 % med PCI utan stent och 44 % med stent) randomiserades till dubbelblind behandling med antingen NORVASC (5-10 mg en gång dagligen) eller placebo som tillägg till standardbehandling som inkluderade aspirin (89 %), statiner (83 %), betablockerare (74 %), nitroglycerin (50 %), antikoagulantia (40 %) och diuretika (32 %), men inte andra kalciumkanalblockerare. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 19 månader. Den primära endpunkten var tiden till första förekomsten av någon av följande händelser: sjukhusvistelse för angina pectoris, koronar revaskularisering, hjärtinfarkt, kardiovaskulär död, återupplivat hjärtstillestånd, sjukhusvistelse för hjärtsvikt, stroke/TIA eller perifer kärlsjukdom. Totalt 110 (16,6 %) och 151 (23,1 %) första händelser inträffade i NORVASC- respektive placebogruppen, vilket ger en hazardkvot på 0,691 (95 % KI: 0,540-0,884, p = 0,003). Den primära effektparametern sammanfattas i figur 1 nedan. Resultatet av denna studie härrörde till stor del från förebyggande av sjukhusinläggningar för angina pectoris och förebyggande av revaskulariseringsprocedurer (se tabell 1). Effekter i olika undergrupper visas i figur 2.

I en angiografisk delstudie (n=274) som genomfördes inom CAMELOT fanns det ingen signifikant skillnad mellan amlodipin och placebo på förändringen av ateromvolymen i kranskärlet som bedömdes med intravaskulärt ultraljud.

Figur 1 – Kaplan-Meier-analys av sammansatta kliniska resultat för NORVASC jämfört med placebo

Figur 2 – Effekter på det primära slutresultatet för NORVASC jämfört med placebo i olika undergrupper av läkemedel.

Tabell 1 nedan sammanfattar de signifikanta sammansatta slutpunkterna och de kliniska utfallen av de sammansatta slutpunkterna av den primära slutpunkten. De andra komponenterna i den primära ändpunkten inklusive kardiovaskulär död, återupplivat hjärtstopp, hjärtinfarkt, sjukhusvistelse för hjärtsvikt, stroke/TIA eller perifer kärlsjukdom uppvisade ingen signifikant skillnad mellan NORVASC och placebo.

Tabell 1. Incidence of Significant Clinical Outcomes for CAMELOT

Clinical Outcomes N (%)	NORVASC (N=663)	Placebo (N=655)	Risk Reduction (p-value)
Composite CV Endpoint	110 (16.6)	151 (23.1)	31% (0.003)
Hospitalization for Angina*	51 (7.7)	84 (12.8)	42% (0.002)
Coronary Revascularization*	78 (11.8)	103 (15.7)	27% (0.033)
* Total patients with these events

Studies In Patients With Heart Failure

NORVASC has been compared to placebo in four 8-12 veckors studier av patienter med hjärtsvikt av NYHA-klass II/III, som omfattade sammanlagt 697 patienter. I dessa studier fanns det inga tecken på försämrad hjärtsvikt baserat på mått på träningstolerans, NYHA-klassificering, symtom eller vänsterkammarens ejektionsfraktion. I en långtidsstudie (uppföljning minst 6 månader, medelvärde 13.8 månader) placebokontrollerad mortalitets-/morbiditetsstudie av NORVASC 5-10 mg hos 1153 patienter med NYHA-klass III (n=931) eller IV (n=222) hjärtsvikt på stabila doser av diuretika, digoxin och ACE-hämmare, NORVASC hade ingen effekt på studiens primära endpoint som var det kombinerade endpointet för dödlighet av alla orsaker och kardiell morbiditet (definierat som livshotande arytmi, akut hjärtinfarkt eller sjukhusvistelse för förvärrad hjärtsvikt), eller på NYHA-klassificering, eller symtom på hjärtsvikt. Den totala kombinerade dödligheten av alla orsaker och händelser med kardiell morbiditet var 222/571 (39 %) för patienter som fick NORVASC och 246/583 (42 %) för patienter som fick placebo; händelserna med kardiell morbiditet utgjorde cirka 25 % av slutpunkterna i studien.

En annan studie (PRAISE-2) randomiserade patienter med NYHA-klass III (80 %) eller IV (20 %) hjärtsvikt utan kliniska symtom eller objektiva tecken på underliggande ischemisk sjukdom, på stabila doser av ACE-hämmare (99 %), digitalis (99 %) och diuretika (99 %), till placebo (n=827) eller NORVASC (n=827) och följde dem i genomsnitt 33 månader. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan NORVASC och placebo i det primära effektmåttet av dödlighet av alla orsaker (95 % konfidensgränser från 8 % minskning till 29 % ökning på NORVASC). Med NORVASC fanns det fler rapporter om lungödem.