Nya funktioner hos prostanoider från Macula Densa

Se relaterad artikel, s. 1047-1054

Macula densa-celler (MD-celler) är de viktigaste cellerna i njuren och har viktiga sensoriska och reglerande funktioner för att upprätthålla kroppsvätskan, elektrolythomeostasen och blodtrycket. MD-cellerna är strategiskt placerade i det distala nefronet vid ingången till glomerulus som den tubulära komponenten i den juxtaglomerulära apparaten (JGA), en viktig renal anatomisk plats som kontrollerar renal hemodynamik, glomerulär filtration och reninfrisättning (aktivering av renin-angiotensinsystemet). Trots sin betydelse har MD-cellerna varit en mystisk njurcellstyp, främst på grund av att deras låga antal (endast ≈20 celler per nefron) och relativa otillgänglighet gör dem svåra att studera. Därför är vår kunskap om MD begränsad till dessa cellers traditionella funktioner: avkänning av variationer i den distala tubulära vätske-mikromiljön (tubulärt salt, metaboliter och flöde) och generering och frisättning av parakrina mediatorer för tubulovaskulär korskoppling som kontrollerar afferent arteriole vasokonstriktion (tubuloglomerulär återkoppling) och reninutsöndring.1-4 Tubulär saltsensorering av MD involverar apikal NaCl-transport via den furosemidkänsliga Na:2Cl:K-kotransportern (NKCC2), som är den primära NaCl-inträdesmekanismen i dessa celler. Ett klassiskt kännetecken för MD-medierad reninfrisättning är att den effektivt stimuleras av furosemid eller andra loopdiuretika.1,2 Nedströmselementen i MD-medierad reninfrisättningssignalering omfattar den låga tubulära saltinducerade och NKCC2-medierade aktiveringen av p38, extracellulärt reglerat kinas 1/2, mitogenaktiverade proteinkinaser, cyklooxygenas-2 (COX-2), mikrosomalt prostaglandin E-syntas samt syntesen och frisättningen av prostaglandin E2 (PGE2) av dessa celler.5 PGE2 är den klassiska parakrina mediatorn för MD-medierad reninfrisättning och verkar huvudsakligen på PGE2-receptorernas EP4-receptorsubtyp på juxtaglomerulära reninceller (figur).2

Den viktigaste och omedelbara MD-partnercellen i JGA, den reninproducerande juxtaglomerulära cellen, har fått stor uppmärksamhet under de senaste åren. En rad olika stresstimuli som hotar kroppens vätske- och elektrolythomeostas ökar det cirkulerande reninet och aktiverar renin-angiotensinsystemet, en av de första linjerna i de systemiska försvarsmekanismerna, genom att öka antalet reninuttryckande och frisättande juxtaglomerulära celler i den terminala delen av den afferenta arteriole (JGA). Enligt det rådande njurfysiologiska paradigmet innebär rekrytering av juxtaglomerulära celler dedifferentiering och återuttryck av renin i afferenta arteriole vaskulära glatta muskelceller som tillhör renincellslinjen.6,7 Detta klassiska paradigm för juxtaglomerulär cellrekrytering ifrågasattes dock nyligen genom att det visades att CD44+ mesenkymala stamcellsliknande celler som finns i den vuxna njuren rekryteras till det juxtaglomerulära området och differentieras till reninceller som svar på förlust av kroppsvätska och salt8 . En annan studie visade att celler av reninlinjen är progenitorer till podocyter och parietala epitelceller vid glomerulär sjukdom och att de kan förbättra den glomerulära regenereringen.9 Dessa studier inledde en ny era inom renincellsforskningen och etablerade nya kopplingar mellan renala stam-/progenitorceller, njurfysiologi och njursjukdom som involverar renincellen. En av de många spännande frågor som härrör från dessa studier är vad som styr njurstamcellsrekryteringen till JGA?

I det här numret rapporterar Yang et al10 sin nya studie som behandlar den här frågan. Som en logisk förlängning av deras senaste arbete som nämns ovan (om CD44+ mesenkymala cellers rekrytering till JGA8), antog samma forskargrupp att kronisk natriumbrist stimulerar renal CD44+ cells aktivering, migration och differentiering till juxtaglomerulära reninceller via MD-derived PGE2. Först tillämpade de en in vitro-metod och kokulturerade isolerade CD44+-celler med en MD-cellinje. En sänkning av NaCl-innehållet i kulturmediet inducerade PGE2-produktion av MD-celler och migration av CD44+-celler, vars effekt hämmades av farmakologisk blockering av COX-2 eller EP4-receptorn.10 Dessutom ökade tillsatsen av PGE2 till CD44+-cellerna cellmigrationen och inducerade reninexpression via EP4-receptorn.10 För det andra använde forskarna en experimentell in vivo-modell och fann att rekryteringen av renala CD44+-celler till JGA, som aktiverades av natriumrestriktion i kosten och furosemidbehandling, dämpades hos vildtypmöss genom behandling med COX-2-hämmaren rofecoxib och EP4-receptorbrist.10 Sammantaget ger den här studien nya insikter om den fysiologiskt och patologiskt viktiga mekanismen för rekrytering av juxtaglomerulära celler och identifierar nya nyckelspelare i denna process: MD-kontroll av en PGE2/EP4-signalaxel och renala CD44+ mesenkymala stamcellsliknande celler som effektorer. Det bör noteras att även om celldata in vitro starkt tyder på MD-cellernas roll, har MD-cellspecificitet och ursprunget till PGE2 inte entydigt påvisats i de aktuella in vivo-studierna. Framtida experiment måste ytterligare klargöra den roll som MD-deriverade prostanoider och sannolikt andra faktorer spelar för njurstamcellsmedierad juxtaglomerulär cellrekrytering in vivo. Oavsett detta kommer Yang et al10:s nuvarande resultat att avsevärt främja områdena njurfysiologi och njurstamceller.

Då betydelsen av MD-deriverat PGE2 för reninfrisättning är väletablerad är det helt logiskt att MD, via PGE2/EP4-signalering till njurstamceller, också kontrollerar rekryteringen av juxtaglomerulära celler. Den strategiska anatomiska lokaliseringen av det lilla MD-cellplacket vid den vaskulära ingången till glomerulus och det MD-specifika uttrycket av COX-2 och mikrosomalt prostaglandin E-syntas som utgör en punktkälla för PGE2 överensstämmer med utvecklingen av en PGE2-dosgradient i njurbarken som aktiverar och styr migrationen av njurstamceller mot JGA-epicentrum. Resultaten från flera tidigare studier stöder denna nya funktion hos MD-deriverade prostanoider som verkar på stamceller. Till exempel är PGE2:s parakrina verkan via EP4-receptorn på målcellen en väletablerad mekanism för trafikering av stam- och progenitorceller i många vävnader.11 Dessutom är COX-2 och dess produkter kända för att vara viktiga faktorer i embryonal nefrogenes. Partiell genetisk knockout eller kemiska hämmare av COX-2 har visat sig hämma glomerulogenesen12 . Det är högst väntat att framtida studier kommer att kasta mer ljus över dessa nyligen uppkomna funktioner hos de mystiska MD-cellerna.