PMC

Teratogenes orsakad av biotinbrist

Och även om biotinbrist som är tillräckligt allvarlig för att ge upphov till håravfall, dermatit eller störningar i det centrala nervsystemet aldrig har rapporterats under graviditet hos människor, ger flera observationer anledning till oro för att marginella grader av biotinbrist skulle kunna vara teratogena hos människor (7). Den här diskussionen ger en översikt över nuvarande kunskap och resultat om biotinstatus under graviditet hos människor och försöker relatera potentiella mekanismer för teratogenes orsakad av biotinbrist (Fig. 1).

Biotinbrist är teratogen hos flera djurarter vid grader av brist som inte ger några fysiska fynd hos dräktiga djur, bland annat höns, kalkoner och möss (8). Biotinbrist orsakar läpp- och gomspalt och försämrar skelettets långbenstillväxt hos möss. Svag placentatransport av biotin hos människor kan leda till biotinbrist hos foster hos människor. Studier från vårt laboratorium och andra (9,10) gav bevis för att transporten av biotin genom den mänskliga placentan är långsam och inte genererar någon betydande gradient mellan moder och foster.

Reducerad aktivitet hos de biotinberoende enzymerna acetyl-CoA-karboxylas (ACC)4 I och II och propionyl-CoA-karboxylas (PCC) kan leda till förändringar i lipidmetabolismen och skulle teoretiskt sett kunna leda till en försämrad syntes av PUFA och prostaglandiner. Brist på arakidonsyra och prostaglandiner är teratogena. De teratogena effekterna av glukokortikoider eller fenytoin (Dilantin), som orsakar gomspalt hos mottagliga stammar av möss (11,12), verkar t.ex., åtminstone delvis, via arakidonsyrabrist och prostaglandinbrist. Glukokortikoider och fenytoin verkar genom fosfolipas A2-hämmande protein och hämmar den fosfolipas A2-medierade frisättningen av arakidonsyra från membranfosfolipider (13). Denna brist på arakidonsyra leder till bristande syntes av prostaglandinprodukter i cyklooxygenasvägen (t.ex. prostaglandin E2) som behövs för korrekt tillväxt, förhöjning och fusion av palatinalplattan. Arakidonsyra som administreras subkutant till musdammen minskar förekomsten av glukokortikoid- och fenytointeratogenes med hälften. En liknande minskning av teratogenesen orsakas av arakidonsyra som ges i fosterkultur (14). Dessutom orsakar cyklooxygenashämmare (t.ex. indometacin, aspirin, fenylbutazon) i höga doser i fosterkultur direkt gomspalt; i lägre doser upphäver de de förbättrande effekterna av arakidonsyra (15). Studier av Watkins et al (16) har visat att skelettdefekterna hos kycklingar med biotinbrist orsakas av störningar i (n-6) fettsyrametabolismen, särskilt minskad metafysisk prostaglandin E2. Effekterna på sammansättningen av fettsyror i ben och brosk är sannolikt relevanta för däggdjur i allmänhet och för det mänskliga fostret i synnerhet. Hos spädbarn med biotinbrist (17) och råttor med biotinbrist (18,19) har avvikelser i (n-6)-fettsyrornas sammansättning och metabolism rapporterats. I en studie om kostinteraktion som utfördes på råttor (20) förhindrade dessutom tillskott av PUFA nästan helt de kutana manifestationerna av biotinbrist.

Effekter på genuttryck skulle kunna verka synergistiskt eller i stället för effekter på karboxylasaktivitet för att förmedla de teratogena effekterna av biotinbrist. Som rapporterats av Zempleni (21) minskar biotinbrist förekomsten av K12-biotinylerat histon H4 (K12BioH4) och K9-biotinylerat histon H2A (K9BioH2A) i retrotransposoner från människor och djur. Minskad förekomst av biotinylerade histoner vid dessa loci ökar retrotransposons transkriptionella aktivitet, produktionen av viruspartiklar och frekvensen av retrotranspositioner och kromosomala abnormiteter. Han antog att genomisk instabilitet hos biotinbristande möss och människor kan förklara missbildningar hos foster.

Oavsett mekanismerna på cellulär och molekylär nivå har Zempleni och Mock (8) gått igenom de starka bevisen, inklusive Watanabes banbrytande observationer, för att biotinbrist hos modern är starkt teratogent hos möss i grader av brist som inte ger några tecken eller symtom hos musmamman.

I en studie från vår grupp på CD-1-möss (22) kontrollerades moderns biotinstatus genom att utfodra med foder med varierande innehåll av äggvita. Denna och andra djurstudier som beskrivs här var individuellt godkända av Animal Care and Use Committee vid University of Arkansas for Medical Sciences.

Och även om det inte förekom några uppenbara tecken på brist hos moderdjuren minskade utsöndringen av biotin och utsöndringen av 3-hydroxyisovalerisk syra (3HIA) ökade med ökande äggvitekoncentrationer; graden av gomspalt och lemhypoplasi närmade sig 100 % vid äggvitekoncentrationer >5 %. Följande tre kontrollkoster användes: 1) orenat gnagarfoder, 2) 0 % äggvita och 3) ett foder med 25 % äggvita som kompletterades med tillräckligt mycket biotin för att uppta alla biotinbindningsställen för avidin och fortfarande ge ett överskott av fritt biotin. Alla 3 grupperna hade en liknande låg frekvens av missbildningar (<3 %).

Biotinstatus hos foster korrelerade signifikant med biotinstatus hos modern, bedömd utifrån leverbiotin och PCC-aktivitet; PCC-aktiviteten hos bristfälliga foster var dock reducerad till ∼20 % hos bristfälliga mödrar. I en senare undersökning av mekanismen för minskad karboxylasaktivitet hos foster och moderdjur (23) gav en diet med 5 % äggvita den förväntat höga incidensen av missbildningar utan uppenbara tecken på brist hos moderdjuren. Hos de bristfälliga moderdjuren var förekomsten av hepatisk holokarboxylas för hepatisk ACC, pyruvatkarboxylas, PCC och β-metylcrotonyl-CoA-karboxylas (MCC) endast hälften så stor som hos tillräckliga moderdjuren; hos de bristfälliga fostren var förekomsten av hepatisk holokarboxylas <10 % av tillräckliga foster. För ACC, PCC, MCC och holokarboxylas-syntetas skiljde sig inte mRNA-tillgången mellan bristfälliga och tillräckliga foster eller mödrar. De observerade minskningarna av biotinylerad karboxylasaktivitet och massa som existerar tillsammans med normalt genuttryck för karboxylaserna stöder en mekanism där maternell biotinbrist resulterar i en brist på tillräckligt biotin för att biotinylera apokarboxylaser i fostret, trots normalt uttryck av gener som kodar för apokarboxylaserna och holokarboxylassyntetaset. Det relativa bevarandet av moderns karboxylasaktiviteter tyder på att den begränsade mängd biotin som finns tillgänglig för biotinylering av proteiner är bundet i moderdjurets lever. Till skillnad från sin förmåga att ta upp flera andra mikronäringsämnen verkar musfostret vara en ineffektiv biotinparasit hos modern.