PMC

Minnet gör det möjligt att lagra och hämta information efter några sekunder till flera år och är viktigt för det dagliga livet. Detta nummer av Current Biology tar en bred titt på minnets biologi. Det finns ingen universell definition av minne, men vi anser att termen avser bestående förändringar i beteendemekanismerna som bygger på tidigare erfarenheter av miljöinsatser; fokus här ligger på specifika plasticitetssystem, metoder organismer har utvecklat för att behålla information som kan vara användbar vid en senare tidpunkt. I praktiken är det fråga om ett minne när ett observerat resultat vid tidpunkt B kan tillskrivas en tidigare erfarenhet av en tidigare input vid tidpunkt A. Den vanliga utformning som krävs för att sätta denna tillskrivning på fast grund är följande. En grupp individer får input X vid tidpunkt A, medan en annan grupp inte får det (eller bättre, får någon orelaterad input Y). Därefter, efter en fördröjning, sägs prestationen vid tidpunkt B bero på minnet om individerna i den första gruppen presterar annorlunda än individerna i den andra gruppen. Observera att andra möjliga förklaringar till förändringen i den första gruppens prestationer, t.ex. skador och sjukdomar, först måste uteslutas, vid behov med hjälp av ytterligare kontrollgrupper. Om beteendeförändringar inte inträffar i den första gruppen tyder det dessutom inte nödvändigtvis på avsaknad av inlärning – försökspersonerna måste visa att de uppmärksammar input X. Ett vardagligt exempel: att inte köpa blommor till en make/maka på bröllopsdagen kan leda till obehagliga konsekvenser, så att det blir något att minnas att köpa blommor varje år. (En av vetenskapens stora utmaningar är att förstå de biologiska mekanismer som stöder minnet.

Detta nummer innehåller en omfattande översikt över minnets biologi. Täckningen omfattar ett brett spektrum av stamceller och arter – från bakterier (Escherichia coli) till växter (Arabidopsis) och djur, inklusive ryggradslösa djur – Drosophila, stinkbaggar, getingar och myror – och ryggradsdjur – möss, råttor, apor och människor – och biologiska analysnivåer – genreglering, signaltransduktion, cellulära/synaptiska förändringar, bildande av neurala nätverk (biologiska och syntetiska) och förändringar i regional hjärnaktivitet; och av förkroppsligande – bakterier som kodar förändringar i sin biokemiska miljö, växter som registrerar årliga skillnader i längden på säsongens kalla och varma perioder, uppbyggnad av syntetiska minneskretsar, anpassningar av immunsystem som gör det möjligt att öka reaktionsförmågan mot antigener vid senare exponering, vilket gör att sjukdomsalstrande organismer kan bekämpas utan att resten av kroppen angrips, och, naturligtvis, informationslagring i centrala nervsystem. Dessutom illustrerar numret den slående konvergens av kunskap om grundläggande kognitiva processer hos människor och icke-mänskliga djur som har ägt rum under de senaste fyra decennierna. Denna konvergens bör underlätta utvecklingen av djurmodeller för minne som kan bidra till att lösa grundläggande mysterier om minnets biologi. I slutändan vilar vår förmåga att utnyttja den fulla potentialen hos sådana djurmodeller på evolutionens klippa, den säkra kunskapen om att hjärnan, med undantag för den mänskliga hjärnan, har utvecklats, precis som våra andra organ.

Framsteg mot att förstå minnets biologi kan underlättas genom att först reda ut några grundläggande distinktioner. En klassisk distinktion är den mellan inlärning och prestation. Många faktorer kan påverka prestationen på ett prov, däribland några av samma faktorer som påverkar inlärningen. En vanlig lösning på detta klassiska problem är att variera insatserna vid den tidiga tidpunkten och använda ett gemensamt test för att bedöma inlärningen. Prestationsfaktorerna likställs genom att använda det gemensamma testet, så det är ett säkert sätt att tillskriva skillnader i prestationer på testet till den inlärning som skedde till följd av de olika insatserna. En annan vanlig distinktion är mellan inlärning och minne. Inlärning är processen att förvärva ny information, medan minnet innebär att man behåller specifik information under en viss tid. Även om denna distinktion mekanistiskt sett tycks vara graderad i centrala nervsystem, ger Stock och Zhang bevis för att inlärning och minne är molekylärt skilda processer i bakterier. Detta väcker den spännande frågan om det funktionella syfte som ligger till grund för evolutionen av graderade inlärnings- och minnesprocesser i nervsystemen.

Minnet finns i många former. Tidiga tillvägagångssätt för att studera minnet fokuserade på bevarande av information som handlade om fasta element. Att till exempel lära sig att element X är associerat med element Y utgör en klassisk form av inlärning. Det klassiska tillvägagångssättet fortsätter att väcka intresse. Nyare metoder fokuserar dock på objektspecifikt minne. Till exempel kan en serie objekt presenteras sekventiellt eller samtidigt, följt av en fördröjning och en efterföljande bedömning av minnet för varje objekt i serien.

En central fråga inom minnesbiologin är i vilken utsträckning de underliggande mekanismerna är gemensamma för olika arter. Svaret på denna fråga tycks vara att de grundläggande molekylära och cellulära mekanismerna för minnet i anmärkningsvärd grad har bevarats under evolutionen. Ett fascinerande exempel på ett sådant bevarande beskrivs av Song et al. i deras översikt om vernalisering, ett minnesliknande fenomen som observerats hos växter där exponering av en växt för långvarig kyla påskyndar dess blomning vid efterföljande exponering för varma förhållanden, till exempel under våren. Vernalisering i växten Arabidopsis thaliana åstadkoms via modulering av uttrycket av den florala repressorgenen FLOWERING LOCUS C (FLC). Under en kall period nedregleras uttrycket av FLC gradvis via epigenetisk repression, och denna repression kvarstår när plantorna återgår till varmare temperaturer. Intressant nog ackumuleras de epigenetiska repressiva förändringarna i FLC-kromatinet successivt vid längre perioder av kyla, så att blomningen hos växterna påskyndas under en efterföljande period av varmare temperaturer, och denna påskyndning är kvantitativt proportionell mot ackumuleringen av de epigenetiska förändringarna. Song et al. påpekar att de specifika mekanismer som ligger till grund för vernalisering i Arabidopsis har paralleller i Drosophila och däggdjur, och spekulerar i att ackumulering av epigenetiskt minne kan spela en allmän roll för minnet. Med tanke på den ökande uppskattningen av betydelsen av epigenetiska mekanismer för minnesbildning och -underhåll hos djur är denna tanke sannolikt riktig.

Ett annat slående exempel på bevarande av minnesmekanismer är N-metyl-D-aspartatreceptorernas (NMDA) allestädes närvarande i djurriket. Den viktigaste kandidaten för en synaptisk mekanism för inlärning och minne hos däggdjur är långtidspotentiering (LTP), som förmedlas genom aktivering av postsynaptiska NMDA-receptorer (se ). NMDA-receptorer är dock inte unika för däggdjur; nervsystemen hos djur som sträcker sig från nematodmaskar till snäckor, flugor och fiskar har alla NMDA-receptorer, och djur som inte är däggdjur uppvisar också former av inlärning och minne som är beroende av NMDA-receptorer.

Och även om alla djur tycks dela en gemensam cellbiologi för minnet är det osäkert i vilken utsträckning de grundläggande minnesprocesser som ligger till grund för minnet är gemensamma för vitt skilda arter. Fenomenet minneskonsolidering illustrerar detta. Konsolidering av minnet i däggdjurshjärnan sker på två nivåer, den cellulära/synaptiska nivån och systemnivån . Mekanismerna för minneskonsolidering på cellulär/synaptisk nivå är tämligen välkända och omfattar aktivering av olika proteinkinaser eller proteinfosfataser, som i sin tur kan utlösa proteinsyntes och gentranskription eller repression. De molekylära produkterna av denna proteinsyntes och gentranskription/repression förmedlar förstärkning och tillväxt, eller försvagning och tillbakadragande, av synapser. Slutresultatet är den bestående modifiering av neurala kretsar i ett djurs nervsystem som utgör minnet.Mekanismerna för konsolidering på cellulär/synaptisk nivå tycks vara universella bland djur; till exempel är aktivering av transkriptionsfaktorn cyclic AMP response element binding protein (CREB) ett nödvändigt steg i konsolideringen på cell/systemnivå av många former av minne hos ryggradslösa djur och ryggradsdjur. Som Preston och Eichenbaum diskuterar innebär dock konsolideringen av vissa minnen i däggdjurshjärnan dessutom en tidsberoende överföring av information från en hjärnregion, hippocampus, till en annan, den mediala prefrontala hjärnbarken. Den funktionella orsaken till denna informationsöverföring är oklar, liksom om överföringen är permanent, vilket vissa föreslår, eller om minnen i stället, som Preston och Eichenbaum hävdar, kan finnas permanent i båda regionerna, vilket gör det möjligt för de två minnesrepresentationerna att interagera under vissa omständigheter. Syftet med detta samspel mellan hippocampus och den mediala prefrontala hjärnbarken efter inlärningen är enligt Preston och Eichenbaum att bilda minnesscheman, som ger djuret förmågan att till exempel lösa konflikter mellan nya händelser och gamla minnen.

För närvarande är bevisen för konsolidering på systemnivå i ryggradslösa djurs minne sparsamma (men se ). En annan potentiell diskrepans mellan minnesprocesser hos ryggradslösa djur och ryggradslösa djur gäller sömnens roll i minneskonsolideringen. Enligt Abel och medarbetare är sömn avgörande för konsolideringen av många former av minne hos däggdjur. Påfallande nog har elektrofysiologiska inspelningar från enskilda ”platscellsneuroner” i hippocampus hos råttor under rumslig inlärning och under icke-REM-sömn omedelbart efter sådan inlärning visat att neuronerna uppvisar liknande mönster för avfyrning under inlärning och sömn. Denna upptäckt har lett till idén att inlärningsinducerade mönster av hippocampusaktivitet ”spelas upp” under icke-REM-sömn och att denna reaktivering av hippocampus spelar en roll i minneskonsolideringen. (Återspelning av inlärningsrelaterad neuronal aktivitet under sömnen har också rapporterats för röstinlärning hos sångfåglar). Man vet inte om en liknande process sker hos ryggradslösa djur. Sömnliknande beteende har observerats hos ryggradslösa djur, särskilt Caenorhabditis elegans och Drosophila. Dessutom har sömn nyligen rapporterats vara avgörande för en form av endagsminne hos flugan. Reaktiveringen av specifika mönster av inlärningsinducerad nervaktivitet under sömn har dock ännu inte dokumenterats hos ryggradslösa djur. Bevisen för förekomsten av ett sömntillstånd hos vissa ryggradslösa djur som otvetydigt kan lära sig, t.ex. blötdjur, är också tvetydiga.

Frågan om hur evolutionärt bevarade minnets neurala processer är intressant för neurobiologer, förutom av den intellektuella fascinationen, av två andra viktiga skäl, det ena av praktisk karaktär och det andra av etisk karaktär. Neurobiologer tenderar att vara reduktionistiska i sin inställning till beteende och kognition. Om det kan visas att en neurobiologiskt enkel, experimentellt lätthanterlig organism, som C. elegans, uppvisar samma form av minne – låt oss säga habituering – som en apa, skulle de flesta neurobiologer som är intresserade av den formen av minne troligen välja att arbeta med det enklare djuret. (Enklare djur tenderar också att vara billigare, vilket är en inte obetydlig fördel i dessa tider av minskad extramural finansiering av forskning.) När det gäller etiska överväganden är det svårt att motivera att man tar livet av en apa eller en mus om man till exempel kan använda en snigel för att studera ett visst minnesrelaterat fenomen.

Många typer av högre ordningers inlärning och minne kan dock bara studeras hos däggdjur, och i vissa fall kanske bara hos människor. Collett et al. drar därför slutsatsen att insekter inte använder kognitiva kartor, trots de imponerande uppvisningarna av rumslig navigering hos vissa insektsarter. Däremot granskar Templer och Hampton bevis för att kritiska delar av det episodiska minnet, det minnessystem som lagrar unika personliga tidigare erfarenheter, delas av människor och icke-människor som råttor och apor. Utvecklingen av övertygande djurmodeller för episodiskt minne är värdefull; ur en experimentell neurobiologs perspektiv är människor kanske de minst attraktiva av alla försökspersoner, både på grund av deras hjärnors oöverträffade komplexitet och på grund av att de experimentella verktyg som finns tillgängliga för att studera mänskliga hjärnor är relativt grova. (Trots dessa betydande vetenskapliga hinder har några av de viktigaste intellektuella framstegen när det gäller att förstå minnet (t.ex. ) kommit från studier av människor.)

Utveckling av giltiga djurmodeller för minne är viktigt eftersom sådana modeller har en betydande potential för translationell forskning för att förbättra resultaten, t.ex. de försämringar av minnet som inträffar när vi åldras och som en följd av sjukdomar. En rad amnesiska syndrom hos människor innefattar framträdande brister i det episodiska minnet. Personer med Alzheimers sjukdom (AD) uppvisar t.ex. omfattande försämringar av det episodiska minnet. Så småningom och oundvikligen drabbas patienter som lider av Alzheimers sjukdom av en djupgående förlust av kognitiva funktioner, inklusive oförmåga att känna igen ens nära vänner och familjemedlemmar. Förutom vid Alzheimers sjukdom är det episodiska minnet också nedsatt vid en rad olika sjukdomar, bland annat frontallobsskador, Huntingtons sjukdom, lindrig kognitiv nedsättning, normalt åldrande, schizofreni och stroke. Minnesstörningar har en enorm samhällelig inverkan. Förutom de enorma personliga och känslomässiga kostnaderna för sådana störningar kostar de den amerikanska ekonomin cirka 200 miljarder dollar per år. De ekonomiska och samhälleliga konsekvenserna av minnesstörningar förväntas öka i takt med att den äldre befolkningen ökar. För närvarande finns det cirka 5,4 miljoner amerikaner med Alzheimers sjukdom. Uppskattningsvis kommer 6,7 miljoner att drabbas av sjukdomen år 2025 och 11-16 miljoner år 2050 . En bättre förståelse av mekanismerna för minnet och minnesstörningar kan i slutändan minska både de eskalerande sjukvårdskostnaderna och onödigt lidande i samband med Alzheimers sjukdom. Observera att även små förbättringar av bibehållandet av kognitiva funktioner kan ha enorma effekter på välbefinnande, socialt engagemang och produktivitet genom att minska kostnaderna för hälso- och sjukvård och långtidsvård.

Den mesta forskningen med hjälp av djurmodeller av Alzheimers sjukdom bedömer endast generella aspekter av inlärning och minne, och därmed är den translationella relevansen för episodiska minnesstörningar i Alzheimers sjukdom osäker. Detta är ett betydande och utbrett problem eftersom en rad olika metoder för att modellera Alzheimers sjukdom har verkat lovande i tidiga skeden av preklinisk testning, men har misslyckats i efterföljande kliniska prövningar . Exempelvis har minst 20 substanser gett preliminära bevis för fördelar i prekliniska studier av Alzheimers sjukdom och kliniska fas II-prövningar, men har inte visat sig vara konsekvent framgångsrika i kliniska fas III-prövningar, vilket sker för 40-50 % av de testade substanserna. Bland de senaste exemplen finns läkemedelskandidater som har misslyckats på grund av bristande effekt i kliniska prövningar i fas II (AZD-103, bapineuzumab) och i fas III (atorvastatin, fenserin, rosiglitiazon, tarenflurbil, tramiprostat). Problemet förvärras ytterligare av att misslyckade prekliniska och kliniska prövningar ofta inte publiceras. Det är viktigt att vår förståelse av de molekylära grunderna för till exempel Alzheimers sjukdom har varit mycket snabbare än vår förmåga att modellera de typer av kognitiva försämringar som observeras kliniskt. Förmågan att framgångsrikt överföra från djur till människor kommer att förbättras genom utveckling av metoder som omfattar modellering av de specifika minnessvårigheter som observeras i kliniska populationer snarare än allmänna minnesbedömningar (t.ex. spatialt minne) som inte är specifikt nedsatta vid Alzheimers sjukdom.

Förutom minnesstörningar på grund av molekylära avvikelser – t.ex. amyloida plack och neurofibrillära trassel i Alzheimers sjukdom – och hjärnskador, lider människor av störningar, särskilt posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) och narkotikamissbruk, som orsakas av onormal hyperaktivering av minnesrelaterade processer. Två nya framsteg i vår förståelse av mekanismerna för minnesunderhåll är särskilt lovande för behandling av PTSD och andra störningar med överstimulerat minne. Den första, som beskrivs i Alberinis och LeDouxs bok, är insikten att reaktivering av ett konsoliderat minne genom ett stimulus som påminner djuret om den ursprungliga inlärningsupplevelsen (detta är typiskt sett det betingade stimulus i ett klassiskt konditioneringsparadigm) kan utlösa en ny konsolideringsrunda (”återkonsolidering”); reaktiveringsinducerad återkonsolidering av ett minne är beroende av många av de processer, särskilt proteinsyntes, som krävs för att minnet skall kunna konsolideras. (Mekanismerna för ursprunglig konsolidering och återkonsolidering skiljer sig dock åt i vissa avseenden). Bevisen tyder på att när minnen genomgår framgångsrik återkonsolidering stärks de. Omvänt, om återkonsolideringen störs (genom att till exempel ge ett djur en proteinsynteshämmare strax efter ett påminnelsestimulus) försvagas minnet eller elimineras helt och hållet.

Sålunda är konsoliderade minnen inte oföränderliga som man tidigare trott, utan de är snarare dynamiska och potentiellt ganska labila. Återkonsolideringens funktion tycks vara att ge förmågan att reagera flexibelt på en ständigt föränderlig miljö; återkonsolidering gör det möjligt för en organism att uppdatera sina minnen, antingen genom att förstärka eller försvaga dem, utan att behöva utsättas för den ursprungliga inlärningssituationen på nytt. Den senaste upptäckten (eller rättare sagt återupptäckten) av rekonsolidering har lett till ett försök att använda rekonsolideringsprocesser kliniskt för att behandla PTSD. Två läkemedel som har använts på mänskliga patienter i protokoll för återkonsolidering i försök att försvaga traumatiska minnen är propranolol, en β-adrenalinreceptorantagonist (noradrenalin har involverats i återkonsolidering av minnen hos råttor) och rapamycin (eller sirolimus), en hämmare av proteinsyntesen. Tyvärr har ingen av de farmakologiska interventionerna visat sig vara framgångsrik, kanske för att mycket traumatiska händelser kan ha konsekvenser hos människor som inte efterliknas i laboratoriestudier på råttor och möss.

Ett andra stort framsteg i vår kunskap om minnesunderhåll, som inte är representerat i detta nummer, har varit bevis för att en konstitutivt aktiv isoform av proteinkinas C (PKC), känd som PKMζ, kan spela en kritisk roll för att upprätthålla minnen. PKMζ mRNA bildas genom alternativ splicing av genen för den atypiska PKCζ. PKMζ mRNA transporteras sedan till dendriterna, där det kan översättas lokalt genom inlärningsrelaterad synaptisk stimulering, särskilt stimulering som inducerar LTP . PKMζ-proteinet saknar en reglerande domän och därför kan dess aktivitet normalt inte hämmas (därav dess dragningskraft som en minnesunderhållande molekyl); farmakologiska hämmare av PKMζ finns dock tillgängliga. Många studier har nu visat att inhibering av PKMζ tycks radera konsoliderade minnen samt etablerad LTP . Det är dock inte alla former av konsoliderade minnen som är känsliga för störning genom hämning av PKMζ . Dessutom har man nyligen ifrågasatt specificiteten hos de hämmare som har använts för att blockera PKMζ:s aktivitet (diskuteras i ). Slutligen finns det för närvarande inget sätt att säkerställa precisionen i PKMζ:s minnesförsvagande verkan; i princip skulle icke-traumatiska och traumatiska minnen raderas urskillningslöst genom att PKMζ:s aktivitet i hjärnan hämmas. Dessa fakta tyder på att det är osannolikt att manipulation av PKMζ:s aktivitet kommer att visa sig vara kliniskt användbar inom den närmaste framtiden.

Den stora utmaningen att förstå de biologiska mekanismerna som stöder minnet utvecklas under en guldålder för neurovetenskaplig forskning. Ett framtidsperspektiv är målet att integrera en djup förståelse av biologiska mekanismer med sofistikerade modeller för mänsklig kognition. Det finns till exempel allt fler bevis för att specifika aspekter av mänskligt minne kan modelleras i icke-mänskliga djur, inklusive processer som episodiskt minne, deklarativt minne och prospektivt minne (”minnas för att minnas”). Genom att kombinera dessa tillvägagångssätt med nya insikter om minnets biologi kan man inte bara belysa några djupa mysterier kring sinnet, utan också främja translationell forskning som i slutändan kan främja utvecklingen av terapeutiska metoder för allvarliga kognitiva störningar hos människor. Ett annat skäl till optimism är de snabba framstegen när det gäller experimentella metoder för att studera minnet. Optogenetiska verktyg gör det till exempel nu möjligt att riktade uttryck av kalciumindikatorer eller ljusstyrda jonkanaler, neurotransmittorreceptorer och jonpumpar i specifika typer av neuroner. Forskare kan på så sätt optiskt övervaka eller fjärrmanipulera neuronernas aktivitet i intakta djur medan djuren faktiskt lär sig eller återkallar en inlärd erfarenhet (se t.ex. ). Denna och andra utvecklingar pekar på en ljus framtid för forskningen om hur hjärnor lagrar och hämtar information om det förflutna.