PMC

DISKUSSION

De flesta studier som undersöker de kliniska och patologiska egenskaperna hos unga patienter med kolorektalcancer skiljer inte mellan dem som har kända genetiska riskfaktorer och dem som inte har det. I den aktuella studien syftade vi till att karaktärisera kliniska och patologiska egenskaper i en unik population av unga patienter med CRC som inte hade några kända riskfaktorer vid tidpunkten för diagnosen. De viktigaste resultaten av vår studie är att en majoritet av de unga CRC-patienterna hade symtom vid presentationstillfället, hade övervägande vänstersidiga lesioner (rektal och vänster kolon) och presenterade sig i ett relativt sent skede av sin sjukdom.

De kliniska egenskaperna vid presentationen i vår kohort liknar dem som hittats i andra publicerade serier om CRC med unga debutanter. I en genomgång av 55 artiklar som undersökte patienter med CRC som var yngre än 40 år fann O’Connell och kollegor14 att de två vanligaste symtomen vid presentationen var rektal blödning (46 %) och buksmärta (55 %). I vår population presenterade patienter med rektalcancer oftast rektalblödning och förändrade tarmvanor, medan patienter med tjocktarmscancer oftare presenterade sig med kronisk buksmärta, illamående och kräkningar samt rektalblödning.

De flesta studier om CRC hos unga som undersöker histologiska egenskaper noterar en högre prevalens av mukinösa eller dåligt differentierade tumörer, inklusive signetringstyp. Med hjälp av den nationella cancerdatabasen SEER jämförde O’Connell et al13,14 koloncancerpatienter i åldrarna 20-40 år med en grupp patienter i åldrarna 60-80 år. När det gäller histologi fann de att yngre patienter hade fler mucinösa (15,7 % jämfört med 11,5 %) och signetcellstumörer (3,8 % jämfört med 0,8 %) jämfört med den äldre gruppen. Dessutom fann de att yngre patienter hade en statistiskt signifikant högre andel dåligt differentierade (27,3 % vs 17,2 %) och anaplastiska (1,6 % vs 0,7 %) tumörer jämfört med den äldre gruppen.

I vår kohort var andelen mucinösa (11 %) och signetcells-subtyper (2 %) jämförbar med denna. I vår kohort var fördelningen per decennium av mucinös histologi följande: 10-20-åringar (33,3 %), 20-30-åringar (16,7 %), 30-40-åringar (13,7 %) och 40-50-åringar (9,29 %). Baserat på dessa resultat tror vi att yngre patienter med CRC har en högre andel mucinös histologi jämfört med äldre (äldre >50 år) patienter. Båda dessa histologiska egenskaper, tillsammans med tumörinfiltrerande lymfocyter, är vanliga bland tumörer som uppstår på grund av defekt DNA-mismatch-reparation (MMR). Defekt DNA MMR är den genetiska eller epigenetiska defekt som leder till ärftlig CRC i samband med Lynch syndrom och germina mutationer i MMR-generna, eller till CRC med äldre debut sekundärt till DNA MMR-inaktivering på grund av hypermetylering av MLH1-promotorn. Mellan 17 % och 31 % av CRC med ung debut uppvisar defekt DNA MMR. Dessa tumörer har en distinkt klinisk bild och tenderar att uppstå på den högra sidan av tjocktarmen, med en bättre prognos än CRC med intakt DNA MMR. DNA MMR-status finns inte tillgänglig i vare sig den aktuella studien eller i O’Connell et al, även om vi i den aktuella studien exkluderade patienter med ung begynnande CRC som hade diagnosen Lynch syndrom.

Vi fann att majoriteten av våra patienter diagnostiserades med avancerad sjukdom vid presentationstillfället, vilket stämmer överens med andra rapporter i litteraturen4,6,8,14,17. En analys från 2006 av över 42 000 patienter från National Program of Cancer Registries och SEER-databaserna visade att personer yngre än 50 år presenterades med mindre lokaliserad (29,7 % jämfört med 35,1 %) och mer avlägsen (21,9 % jämfört med 16,0 %) sjukdom jämfört med äldre vuxna5. Dessutom var proximal tjocktarmscancer mindre vanligt hos personer under 50 år än hos äldre vuxna (32,1 % jämfört med 42,6 %), och den åldersjusterade incidensen var högst för rektalcancer hos personer under 50 år. I vår kohort var rektalcancer vanligare än proximal tjocktarmscancer (49,1 % jämfört med 21,9 %), och 66 % av patienterna presenterades med antingen stadium III eller IV av sjukdomen.

Den sena presentationen väcker frågan om varför diagnosen inte ställs tidigare. Flera rapporter som publicerats om CRC med ung debut diskuterar frågan om fördröjd diagnos. Vi kunde inte ta upp detta på grund av att vår praktik är remitterande och att det var svårt att fastställa ett exakt datum då symtomen började för de flesta patienterna. Andra14 rapporterar att förseningar är ett resultat av patientrelaterade faktorer, t.ex. bristande tillgänglighet, ignorerande av symtom och patientförnekelse, och läkarrelaterade faktorer, t.ex. feldiagnostisering. I en studie9 som särskilt undersökte läkarrelaterade faktorer vid sen diagnos konstaterades att minst 50 % av patienterna hade en läkarrelaterad fördröjning av diagnosen.

Den aktuella studien var avsiktligt utformad för att fokusera på de klinisk-patologiska egenskaperna hos CRC-patienter med ung debut för att utveckla en profil av denna undergrupp som kan underlätta tidig upptäckt av denna enhet. En av studiens största styrkor är att resultaten bekräftar att i en stor grupp av ”lågrisk” unga patienter med CRC-symptom (t.ex. rektal blödning, förändrade tarmvanor och kronisk buksmärta) bör dessa symtom väcka misstanke om en underliggande kolorektal lesion. Dessutom möjliggjorde den detaljerade och fullständiga journalföring som cancerpatienterna förde en mycket noggrann och grundlig granskning av kliniska och patologiska egenskaper.

En begränsning i den aktuella studien är att det är en remissbaserad population och inte en befolkningsbaserad kohort. Trots detta visade de flesta av de befolkningsbaserade studierna liknande resultat som vår när det gäller klinisk presentation och patologiska egenskaper. På grund av vår tertiära vårdmiljö kan den totala andelen patienter som identifierades som symtomatiska vara snedvriden, men abstraktion av journaler när det gäller klinisk presentation fokuserade på de symtom som patienterna uppsökte en läkare för, oavsett om det var på vår institution initialt eller på en annan inrättning före remittering. En annan begränsning i vår studie är att många patienter i denna kohort ännu inte har genomgått testning för mikrosatellitinstabilitet, antingen på grund av att kliniker inte beställde det eller för att patienterna presenterade sin sjukdom innan testning fanns tillgänglig.

Vår framtida inriktning när det gäller denna databas är att identifiera och testa patienter från denna kohort som har en stark potential (uppfyller Amsterdamkriterierna) för att vara positiva för de gendefekter som ses hos patienter med ärftlig icke-polyposisk tjocktarmscancer, för att se om detta snedvrider våra nuvarande resultat. Det är vårt intryck att en stor majoritet av denna kohort kommer att testas negativt och förbli utan någon känd genetisk riskfaktor för CRC i unga år. Det kan hända att en mer omfattande genetisk analys av denna kohorts patologi kommer att leda till att en ännu ”oupptäckt genetisk defekt” kommer att belysas, vilket skulle kunna leda till att en ny högriskgrupp av patienter som är mottagliga för CRC med tidigt insjuknande identifieras. Centrum i många delar av världen undersöker aktivt denna möjlighet, och en grupp i Frankrike har nyligen publicerat uppgifter som tyder på att en tumörsuppressorgen på kromosom 14 skulle kunna spela en viktig roll för mikrosatellitstabil tjocktarmscancer12. Endast genom en upptäckt av denna typ och klinisk medvetenhet kan morbiditeten och mortaliteten hos dessa unga patienter förbättras.