PMC

Diskussion

Flera studier har visat att AEDs påverkan på benmetabolismen kan leda till osteopeni/osteoporos, osteomalaci och benfrakturer.4,9 Hypokalcemi hos patienter med refraktär epilepsi kan leda till osteopeni och osteoporos som så småningom kan öka antalet benfrakturer, vilket försvårar uppföljningen av epileptiska patienter.10 I denna studie upptäcktes ökade serumnivåer av PTH, ALP och fosfor, minskade serumnivåer av kalcitonin och normala kalciumnivåer hos patienter med idiopatisk fokal (och/eller sekundärt generaliserad) epilepsi som hade fått OXC-monoterapi som första linjens AED i mer än ett år.

Långvarig AED-behandling är känd för att påverka benmetabolismen.7 Även om incidensen av bensjukdom på grund av AED:er rapporterades i litteraturen vara 19-56 %, hade endast 8 % av dessa patienter radiologiskt bekräftad raketsjukdom.11 Prevalensen av osteomalaci hos patienter som fick långtidsbehandling med AED:er rapporterades vara 10-30 %, medan prevalensen av hypokalcemi och förhöjda ALP-nivåer i serum var 10-30 % respektive 40 %.12

Många teorier har föreslagits för att förklara effekterna av AED-användning i förhållande till patogenesen av skelettsjukdom, även om den exakta mekanismen fortfarande inte är fastställd.7 En ökning av PTH-nivåer i serum i samband med AED-behandling har rapporterats.7,13-15 Mintzer et al.7 föreslog att AED genom att inducera den CYP-450-medierade katabolismen av 25-OHD till mindre biologiskt aktiva metaboliter, leder AED till en minskning av den vitamin-D-medierade benmineraliseringen och den intestinala kalciumabsorptionen. Detta orsakar i sin tur en kompensatorisk ökning av PTH, vilket stimulerar produktionen av 1α-hydroxylas, det enzym som ansvarar för omvandlingen av 25-OHD till 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25-OHD), vilket förklarar upprätthållandet av 1,25-OHD-nivåerna som man ser hos AED-behandlade patienter.7 Den kroniska förhöjningen av PTH som krävs för att upprätthålla 1,25-OHD-nivåerna, som kallas sekundär hyperparatyreoidism, orsakar en ökning av benomsättningen, vilket leder till en långsiktig förlust av benmassa. På samma sätt rapporterade Bouillon et al.15 ökade PTH-nivåer, låga serumnivåer av 25-OHD och relativ hypokalcemi hos patienter som behandlades med antikonvulsiva medel. I den aktuella studien fann vi ökade serumnivåer av PTH, ALP och fosfor, minskade kalcitoninnivåer och normala serumnivåer av 25-OHD och kalcium, vilket också kan betecknas som sekundär hyperparatyreoidism. Vid sekundär hyperparatyreoidism bibehålls ofta serumkalciumnivåerna inom normalområdet och ALP-nivåerna är förhöjda, vilket tros vara relaterat till kompensatorisk stimulering av osteoblastisk aktivitet i benet.16

ALP-mätning är ett tilläggstest för att bedöma hög benomsättning.17 Höga ALP-nivåer är i allmänhet relaterade till lever- eller skelettsjukdom, vilket kan särskiljas genom en samtidig ökning av leverfunktionstesterna eller de biokemiska parametrarna i benet. De normala leverfunktionstesterna i den aktuella studien tyder på att höga ALP-nivåer snarare tyder på bensjukdom än leversjukdom. Verrotti et al.18 rapporterade ökade benomsättningsmarkörer oberoende av D-vitaminbrist hos patienter som fick AED. I en annan studie fann man normala serumnivåer av D-vitaminmetaboliter och benbiopsier som avslöjade ökad osteoidbildning men normal förkalkning, accelererad mineraliseringshastighet och minskad mineraliseringsfördröjningstid (vilket tyder på ökad benomsättning) hos patienter som fick långvarig AED-behandling14 . Därför kan OXC ha effekter på osteoblastisk aktivitet, osteoidbildning och kalcifiering, även om osteoblaster kan syntetisera tillräckligt med osteoid medan mineraliseringen kan vara bristfällig.

En annan föreslagen mekanism är ineffektiv absorption av fettlösligt D-vitamin och/eller försämrad intestinal kalciumabsorption. I en studie på råttor som undersökte effekterna av AEDs på intestinal kalciumtransport hade råttor som behandlades med fenytoin markant minskad kalciumabsorption.19 OXC kan således ha stört den intestinala kalciumabsorptionen hos patienterna i den aktuella studien. Den andra föreslagna mekanismen är kalcitoninbrist. Kalcitonin är ett hormon som produceras av sköldkörteln och hämmar osteoklastmedierad benresorption. I en in vitro-studie av Vernillo et al.20 minskade kalcitoninutsöndringen i osteoblastiska osteosarkomceller från råttor som utsattes för fenytoin i kulturmediet, jämfört med kontrollceller. Kalcitoninbrist kan således påskynda benomsättningen, vilket leder till ökad benresorption.3 I denna studie fann vi en minskning av kalcitoninnivåerna som kan ha varit förknippad med OXC-behandlingen.

Slutsatsen är att OXC-behandling kan orsaka ökade serumnivåer av PTH, ALP och fosfor och minskade kalcitoninnivåer, vilket kan bero på induktion av CYP-450-medierad katabolism av 25-OHD till mindre biologiskt aktiva metaboliter, eller på sjukdom i form av ben med hög omsättning eller försämrad intestinal kalciumabsorption. Detta kan i sin tur orsaka en kompensatorisk ökning av PTH och en ökning av markörer för benomsättning. Man bör komma ihåg att OXC-behandling kan leda till sekundär hyperparatyreoidism och att sådana patienter rutinmässigt bör följas upp med regelbundna blodbiokemiska tester av PTH, ALP, fosfor och kalcitonin.