Portosystemisk shunt hos hundar och katter (proceedings)

Portosystemisk shunt (PSS) är ett onormalt kärl som shuntar portalblodet från den splankniska cirkulationen till att flöda direkt till den systemiska cirkulationen genom att passera levern. Toxiner, hormoner, näringsämnen, bakterier som flyr och exogena läkemedel går också förbi levern, vilket resulterar i hepatisk encefalopati (HE). Leverns tillväxt och storlek upprätthålls genom normalt portalt blodflöde (80 % av leverns totala blodflöde) och hepatotrofa hormoner (insulin, glukagon). Omledning av portalblodflödet leder till atrofi i levern, vilket leder till ytterligare försämring av leverfunktionen. Hundar eller katter med medfödd portosystemisk shunt uppvisar flera kliniska tecken relaterade till HE. Det är viktigt att skilja mellan en enda medfödd shunt och flera förvärvade shuntar, eftersom deras behandling och prognos skiljer sig mycket åt. Den bästa behandlingen vid medfödd shunt är partiell eller fullständig kirurgisk ligatur av det onormala kärlet; detta kan leda till dödlig portal hypertension hos patienter med förvärvad shunt. Portal hypertension sekundärt till primär leversjukdom (dvs. levercirros) leder i allmänhet till utveckling av förvärvade shuntar.

Kongenitala portosystemiska shuntar kan klassificeras som enkla eller multipla och intrahepatiska eller extrahepatiska. Fem typer av PSS har beskrivits. Åttio procent av PSS är enkla, 72 procent är extrahepatiska och 95 procent är mellan portalvenen och den kaudala vena cava.

Hepatisk encefalopati

Hepatisk encefalopati (HE) är relaterad till ackumulering av neurotoxiner i den systemiska cirkulationen som normalt extraheras av levern. De två vanligaste orsakerna till HE är leversvikt (med betydande minskning av leverfunktionen) eller PSS. Ammoniak, merkaptaner, tryptofan, aromatiska aminosyror, kortkedjiga fettsyror, ”falska” neurotransmittorer och gammaaminobutyrsyra är de viktigaste toxinerna som är kända för att delta i HE:s patofysiologi.

Ammoniak härrör från nedbrytning av kostprotein eller endogena proteiner och aminosyror av bakterier i tarmen. Ureaspositiva bakterier i tarmens normalflora producerar ammoniak från urea. I levern omvandlas ammoniak som transporteras med portalcirkulationen till urea. Hos patienter med PSS distribueras dock ammoniak oförändrad till den systemiska cirkulationen där den fungerar som ett potent neurotoxin. Det ökar också permeabiliteten hos blod-hjärnbarriären. Ammoniak kan också öka cerebrala koncentrationer av hämmande neurotransmittorer. Även om ammoniak är ett potent neurotoxin finns det inget samband mellan patientens ammoniaknivå i blodet och svårighetsgraden av neurologiska tecken. Detta kan tyda på betydelsen av andra toxiner.

Mercaptan är resultatet av bakteriell metabolism av metionin i tarmen. Metanethiol är den giftigaste metaboliten av merkaptan. Vid låg dos verkar den synergistiskt med ammoniak och kortkedjiga fettsyror för att framkalla HE och koma.

Metabolism av medellångkedjiga triglycerider i kosten producerar kortkedjiga fettsyror (SCFA) (smörsyra, oktansyra, valerinsyra). SCFA förändrar hjärnans energimetabolism men är mindre neurotoxiska än ammoniak eller merkaptaner.

Andra toxiner som kan vara inblandade i HE:s patogenes omfattar fenoler, gallsalter och ”mellanmolekyler”. Dessa neurotoxiner inducerar inte HE ensamma utan har en synergistisk effekt tillsammans med ammoniak.

Koncentrationen av cirkulerande aromatiska aminosyror (AAA) (fenylalanin, tyrosin och tryptofan) ökar under HE. AAA inducerar syntesen av svaga neurotransmittorer och/eller hämmande neurotransmittorer. Fenylalanin och tyrosin är prekursorer för syntesen av de svaga neurotransmittorerna (oktopamin och beta-fenylalanin) medan tryptofan är en prekursor för serotonin, en potent hämmare. Tryptofan är i sig självt mycket neurotoxiskt och kan framkalla neurologiska symtom. Gammaaminosmörsyra (GABA), en hämmande neurotransmittor, finns i ökad koncentration i cerebrospinalvätskan hos patienter med HE. Substanser med GABA-liknande aktivitet produceras av bakterier i mag-tarmkanalen. Betydelsen av GABA som en hämmande neurotransmittor som binder till bensodiazepinreceptorer i hjärnan är kontroversiell i patogenesen för HE.

Diagnos

Kliniska fynd

Ingen ras, eller könspredilektion har visats hos patienter med PSS; renrasiga hundar verkar dock ha en högre incidens. Schnauzer, Yorkshire Terrier, Berner Sennenhund, Husky, tysk schäferhund och irländsk varghund är vanligast representerade. De flesta patienter med PSS diagnostiseras vid ungefär ett års ålder, men kliniska tecken kan uppträda så tidigt som vid sex veckors ålder eller så sent som vid åtta års ålder.

De mest konsekventa tecken som presenteras hos patienter med PSS är liten kroppsstorlek, utebliven tillväxt och viktförlust. Ofta visar patienterna tecken på hepatisk encefalopati, gastrointestinala störningar, avvikelser i urinspåren och intolerans mot olika läkemedel. De vanligaste tecknen på hepatisk encefalopati är bland annat orkeslöshet, depression, ataxi, huvudpressning , kortikal blindhet och kramper. Beteendeförändringar har rapporterats hos hundar och katter. Katter uppvisar ofta ptyalism. På grund av patogenesen för HE har 25 % av patienterna med PSS en exacerbation av de kliniska tecknen vid intag av en proteinmåltid. Anorexi, kräkningar och diarré som inte reagerar på medicinsk behandling är vanliga gastrointestinala tecken. I sällsynta fall kan hundar vara polyfaga. Polakiuri, hematuri, dysuri är några vanliga tecken i samband med uratkristaller hos patienter med PSS. Enzymet urikas i levern omvandlar normalt urinsyra, en biprodukt från purinmetabolismen, till vattenlösligt allantoin. Förmodligen leder hyperurikemi och hyperammonemi hos patienter med PSS till ökad urinurat- och ammoniakutsöndring, vilket i sin tur leder till bildning av ammoniumbiuratkristaller. Patienter med PSS har längre återhämtningstider efter operation om bensodiazepin, barbiturat och fenothiazin har använts. Dessa läkemedel har en längre halveringstid eftersom deras avgiftning kräver normal leverfunktion. De kliniska tecknen kan vara extremt varierande vid presentationstillfället, vilket gör diagnosen förvirrande.

Laboratoriska fynd

Kliniska laboratoriefynd hos patienter med PSS är också varierande. Femtio procent av hundarna och 15 procent av katterna har en mikrocytisk normokrom anemi. Alkaliskt fosfatas (ALP) och alaninamintransferas (ALT) är vanligtvis lätt förhöjda. Ökningen av ALP beror delvis på benomsättning hos unga djur. Bilirubin är i allmänhet normalt eftersom hinder för gallflödet inte föreligger och endast en liten del av den funktionella levern är nödvändig för att konjugera fritt bilirubin. En minskning av BUN, som beror på minskad omvandling av ammoniak till urea, förekommer hos 64 % av patienterna med PSS. Hypoglykemi är ett vanligt resultat på grund av minskad insulinmetabolism i levern och otillräcklig hepatisk glykogenlagring. Portosystemisk shunt kan leda till hyperglukagonemi. Hypokolesterolemi förekommer i 65 % av fallen. Protein- och särskilt albuminnivåerna är sänkta hos patienter med PSS. I en studie hade 90 % av hundarna en minskad albuminkoncentration. Hepatocyterna är ansvariga för albuminsyntesen. På grund av minskad funktionell leverkapacitet hos patienter med PSS minskar albuminproduktionen. Om hypoalbuminemi är tillräckligt allvarlig kan det leda till ascites.

Leverfunktionstester är viktiga för diagnosen av PSS. Bromosulfophtalein, ammoniak tolerans och gallsyror är tester som oftast används. Gallsyror är dock det enda testet som är beroende av portal systemiskt kärlflöde. Plasmakoncentrationen av gallsyra är beroende av den enterohepatiska cirkulationen. Gallsyrautvärdering är lika känslig som ATT för upptäckt av cirkulationsavvikelser. Utvärdering av postprandiala gallsyror förbättrar den diagnostiska förmågan hos fastevärdena för PSS. Efter 12 timmars fasta tas ett venöst blodprov för att mäta koncentrationen av gallsyror före födseln. Djuret utfodras med en proteinrik måltid. Serumkoncentrationen av gallsyror bestäms 2 timmar efter måltiden. Normalvärdet för fastande gallsyror är < 5 mikroM/l hos hundar och < 2 mikroM/l hos katter. Normala postprandiala värden är < 15,5 microM/l hos hundar och < 10,0 microM/l hos katter.

Urinalys kan avslöja ammoniumbiuratkristaller. Ammoniumbiuraturoliter är ett viktigt diagnostiskt fynd; de har rapporterats hos 50-64 % av patienterna med PSS.

Radiografiska fynd

Ultraljud kan användas för att diagnostisera en PSS. Ultraljud är mycket känsligt för intrahepatisk shunt. Abdominalröntgen avslöjar en generaliserad kontrastminskning på grund av minskningen av bukfett. Leverns storlek är vanligen minskad (atrofi) och njurarna förstorade.

Perrektal portalscintigrafi med 99m technetiumpertechnetat är den bästa metoden för diagnos av PSS. Det är en icke-invasiv teknik som testar portalcirkulationens integritet. Efter ett lavemang placeras en dos på 1 mCi/kg 99m-technetiumpertechnetat i den nedåtgående tjocktarmen med en barnmatningsslang av mjuk plast. Bilder registreras med en gammakamera omedelbart efter injektionen och under 3 minuter. Hos en normal hund är upptaget av radioisotopen i levern högre än upptaget i hjärtat. När en PSS föreligger är dock hjärtats upptag högre och tidigare än leverns upptag. En shuntfraktion ger en uppfattning om shuntens betydelse. Normala hundar har en shuntfraktion < 10 % medan hundar med PSS har en shuntfraktion > 50 %.

Behandling

Kirurgi är erkänd som den bästa behandlingen för PSS. Eftersom levern behöver hepatotrofa ämnen från portalblodflödet kan man förvänta sig en försämring av leverfunktionen om det shuntade blodflödet inte korrigeras kirurgiskt i fysiologisk riktning. Medicinsk behandling kommer inte att korrigera denna förändring, och därför kan man inte förvänta sig någon långsiktig överlevnad. I en studie var endast 2 av 8 hundar med medicinsk behandling fortfarande vid liv efter 6 månader. Man rapporterar i allmänhet en förväntad livslängd på 2 månader till 2 år; den faktiska tiden är förmodligen beroende av hur mycket portalt blodflöde som finns i portalen. Om flödet av hepatotrofa ämnen återställs till den sinusoidala miljön leder det till en betydande hepatisk regeneration och till att funktionsnedsättningen vänds.

Medicinsk behandling

Preoperativ medicinsk behandling används för att minska de akuta tecknen på hepatisk encefalopati (koma, kramper, onormalt beteende) vilket resulterar i att patienten är i bättre skick för anestesi och operation. Målet med den medicinska behandlingen är att minska produktionen av ammonium och dess absorption från tarmen. Patienter med kramper eller koma kräver akut behandling som omfattar: vätsketerapi, betadinema, oralt neomycin (20 mg/kg) eller metronidazol (7,5 mg/kg tre gånger om dagen) och oralt laktulos när oral administrering är möjlig. Dehydrering bör behandlas aggressivt eftersom azotemi kan förvärra det encefalopatiska tillståndet genom att öka den intestinala produktionen av ammoniak. Ersättningsvätskor med 0,45 % NaCl med 2,5 % dextros rekommenderas. Djur med leversjukdom tenderar att bli hypoglykemiska och behålla natrium. Bensodiazepin eller barbiturat för att kontrollera kramper ska användas med försiktighet på grund av ökad läkemedelskänslighet. Mannitol (0,5 mg/kg IV) kan användas för att minska det intrakraniella trycket. Elektrolytstörningar och syrabasobalans bör korrigeras vid behov enligt biokemisk profil. Allt oralt intag av mat stoppas under 24 till 48 timmar. Betadinema och antimikrobiell behandling minskar kolonens bakterieflora. När djuret är stabiliserat och mår bättre bör kronisk behandling för HE sättas in och kirurgi planeras. Antimikrobiell behandling och laktulos minskar ammoniakproduktionen genom att minska kolonfloran. Laktulos verkar genom att surgöra tarminnehållet, vilket minskar absorptionen av ammoniak, förkortar transiteringstiden och minskar bakteriepopulationen i kolonin. Dosen laktulos som används är mycket varierande: 2,5 ml till 25 ml tre gånger om dagen hos en hund. Proteinbegränsad kost krävs för att minska mängden ammoniak i tarmen.| Den idealiska kosten bör vara: lättsmält (lite rester når kolonbakterierna), innehålla protein med högt biologiskt värde (höga halter av grenade aminosyror och arginin och låga halter av aromatiska aminosyror och metionin) och ha en lättsmält kolhydrat som den primära kalorikällan. Proteininnehållet bör vara 14-17 % för hundar och 30-35 % för katter.

Kirurgisk behandling

Patienter med PSS upplever en minskning av absorption, metabolism och clearance av läkemedel på grund av leverstörningar. Fentanyl kan användas för sedering. Maskinduktion med isofluran följt av endotrakeal intubation är den bästa metoden. Dextros (2,5 %) är viktigt under operationen och den omedelbara postoperativa perioden för att upprätthålla blodglukos. Cefalosporin perioperativt rekommenderas. Ischemisk episod kan uppstå i tarmen under manipulation av PSS som kommer att kunna resultera i bakteriell embolisering.

Kirurgiska tekniker

Identifiering av shunten

En standard ventral mittlinje celiotomi utförs från xiphoid till pubis för att utforska portalsystemet. Portalvenen och den kaudala vena cava lokaliseras genom att duodenum dras tillbaka medialt. Portvenen identifieras ventral till den kaudala vena cava vid den mest dorsala sidan av mesoduodenum. Den kaudala vena cava undersöks för att identifiera eventuella onormala blodkärl. Normalt bör det inte finnas några blodkärl som går in ventralt i den kaudala vena cava från njur- och phrenicoabdominalvenerna till leverns hile. Varje blodkärl i detta område bör misstänkas vara ett blodkärl för extrahepatisk shuntning. Turbulens i denna del av vena cava är en annan viktig ledtråd för att lokalisera en eventuell shunt. Om inget onormalt noteras, går man in i den vänstra omentala bursa och identifierar alla tillflöden från portvenen. Oftast kommer shuntkärlen från den gastrospleniska venen hos hundar och den vänstra gastriska venen hos katter. Om inget shuntkärl kan lokaliseras påbörjas utredning för en intrahepatisk shunt. Inspektion av leverns vener kranial till levern och inspektion av leverloberna för dilatation är de första stegen i identifieringen av en intrahepatisk shunt.

Ligering av shunten

En fullständig ocklusion av shunten vid tidpunkten för operationen är förknippad med en bättre prognos. Fullständig ocklusion kanske dock inte är möjlig vid tidpunkten för operationen eftersom leverparenkymet inte kan tillgodose ökningen av blodflödet. Det resulterar då i portal hypertension. Ocklusion av en PSS har utförts traditionellt med en sutur placerad runt shunten och fast medan portaltrycket mättes. Denna teknik resulterade i akut eller kronisk portal hypertension i 15-20 % av fallen. Akut portal hypertension ledde till döden i de flesta fall. Kronisk portal hypertension ledde till ascites och öppnande av förvärvade shuntar.

För att lindra dessa problem och uppnå fullständig ocklusion av PSS har gradvis ocklusion utförts med ameroidkonstriktor eller cellofanband. Båda dessa anordningar ger en långsam och fullständig ocklusion av PSS under 4 till 8 veckor. Leverparenkymet kan då ta emot det ökade blodflödet utan att det uppstår portal hypertension.

Postoperativ behandling

Postoperativt undersöks patienterna för tecken på portal hypertension: sepsis, buksmärta, blodig diarré och ascites. Om tecken på portal hypertension uppträder tas patienten tillbaka till operation och suturen släpps. Om ligaturen inte avlägsnas leder det till septisk chock och död. Hypotermi under operationen och postoperativt bör korrigeras aggressivt. Dextros (2,5 %) intravenöst upprätthålls. Trombos i portvenen har rapporterats som komplikation till en partiell ligatur av intrahepatisk PSS. Postoperativa kramper har rapporterats som en komplikation vid ligering av PSS och har en dålig prognos. Anfall kan inträffa omedelbart eller upp till tre dagar postoperativt.

Den kirurgiska dödligheten i samband med behandling av PSS kan vara så hög som 20 %. De intraoperativa och omedelbart postoperativa perioderna är de mest kritiska. Hypotermi och hypoglykemi bör föregripas och behandlas omgående. Med anordningar för gradvis ocklusion verkar förekomsten av komplikationer minska betydligt.

Postoperativt bör djuren hållas på en proteinfattig diet, amoxicillin eller neomycin och laktulos. Gallsyrorna bör kontrolleras en, tre och sex månader efter operationen. Laktulosen bör avbrytas en månad efter operationen. Antibiotikan bör då avlägsnas från behandlingen. Tre månader efter operationen kan kosten successivt återgå till det normala. Om djuret visar tecken på hepatisk encefalopati återinförs den proteinfattiga dieten.