Sandostatin LAR

admin

KLINISK FARMACOLOGI

Sandostatin LAR Depot är en doseringsform med långtidsverkande verkan som består av mikrosfärer av den biologiskt nedbrytbara glukosestarpolymeren, D,L-mjölks- och glykolsyracopolymer, som innehåller oktreotid.Den bibehåller alla de kliniska och farmakologiska egenskaperna hos doseringsformen Sandostatin injektion med omedelbar frisättning med den extra egenskapen av långsam frisättning av oktreotid från injektionsstället, vilket minskar behovet av frekvent administrering. Denna långsamma frisättning sker när polymeren biologiskt bryts ned, främst genom hydrolys. Sandostatin LAR Depot är utformat för att injiceras intramuskulärt (intraglutealt) en gång var 4:e vecka.

Aktionsmekanism

Oktreotid utövar farmakologiska effekter som liknar det naturliga hormonet, somatostatin. Det är en ännu mer potent hämmare av tillväxthormon, glukagon och insulin än somatostatin. Somomatostatin dämpar det också LH-svaret på GnRH, minskar det splankniska blodflödet och hämmar frisättningen av serotonin, gastrin, vasoaktiv intestinalpeptid, sekretin, motilin och pankreatisk polypeptid.

Med hjälp av dessa farmakologiska verkningar har oktreotid använts för att behandla de symtom som är förknippade med metastatiska karcinoidtumörer (rodnad och diarré) och vasoaktiv intestinalpeptid (VIP) som utsöndrar adenom (vattnig diarré).

Farmakodynamik

Oktreotid minskar väsentligt och kan i många fall normalisera nivåerna av tillväxthormon och/eller IGF-1 (somatomedin C) hos patienter med akromegali.

Enstaka doser av Sandostatininjektion som ges subkutant har visat sig hämma gallblåsanskontraktilitet och minska gallutsöndringen hos normala frivilliga. I kontrollerade kliniska prövningar var incidensen av gallstens- eller gallstensslambildning markant ökad.

Oktreotid kan orsaka kliniskt signifikant suppression av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH).

Farmakokinetik

Sandostatin injektionsvätska

Enligt data som erhållits med den omedelbara frisättningsformuleringen, Sandostatin injektionsvätska lösning, efter subkutan injektion absorberas oktreotid snabbt och fullständigt från injektionsstället. Toppkoncentrationer på 5,2 ng/ml (100-mcg-dos) uppnåddes 0,4 timmar efter dosering.Med hjälp av en specifik radioimmunoassay befanns intravenösa och subkutana doser vara bioekvivalenta. Toppkoncentrationer och AUC-värden (area-under-the-curve) var dosproportionella både efter subkutana eller intravenösa singeldoser upp till 400 mcg och med multipla doser på 200 mcg 3 gånger dagligen (600 mcg/dag). Clearance minskade med cirka 66 % vilket tyder på en icke-linjär kinetik för läkemedlet vid dagliga doser på 600 mcg/dag jämfört med 150 mcg/dag. Den relativa minskningen av clearance med doser över 600 mcg/dag är inte definierad.

I friska frivilliga var distributionen av oktreotid från plasma snabb (tα½=0,2 h), distributionsvolymen (Vdss) uppskattades till 13.6 L och det totala kroppsclearancevärdet var 10 L/h.

I blodet visade sig fördelningen av oktreotid i erytrocyterna vara försumbar och cirka 65 % var bundna i plasmapå ett koncentrationsoberoende sätt. Bindningen skedde huvudsakligen till lipoprotein och i mindre utsträckning till albumin.

Ett avskiljandet av oktreotid från plasma hade en uppenbar halveringstid på 1,7 timmar, jämfört med 1-3 minuter med det naturliga hormonet, somatostatin. Verkningstiden för subkutant administrerad Sandostatin-injektionslösning är varierande men sträcker sig upp till 12 timmar beroende på tumörtyp, vilket kräver flera dagliga doser med denna doseringsform med omedelbar frisättning. Ungefär 32 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen. Hos en äldre population kan dosjusteringar vara nödvändiga på grund av en signifikant ökning av halveringstiden (46 %) och en signifikant minskning av clearance (26 %) av läkemedlet.

I patienter med akromegali skiljer sig farmakokinetiken något från den hos friska frivilliga. En genomsnittlig toppkoncentration på 2,8ng/mL (100-mcg-dos) uppnåddes på 0,7 timmar efter subkutan dosering. Vdss uppskattades till 21,6 ± 8,5 L och det totala kroppsclearance ökade till 18 L/h. Den genomsnittliga procentandelen av det bundna läkemedlet var 41,2 %. Dispositionen och elimineringshalveringstiderna liknade dem hos normalpersoner.

Halveringstiden hos njurskadade patienter var något längre än hos normalpersoner (2,4-3,1 h jämfört med 1,9 h). Clearance hos njurskadade patienter var 7,3-8,8 l/h jämfört med 8,3 l/h hos friska försökspersoner. Hos patienter med allvarlig njurinsufficiens som kräver dialys minskade clearance till ungefär hälften av vad man fann hos friska försökspersoner (från cirka 10 L/h till 4,5 L/h).

Patienter med levercirros uppvisade en förlängdedelimination av läkemedlet, där oktreotidhalveringstiden ökade till 3,7 h och total kroppsclearance minskade till 5,9 L/h, medan patienter med fettleversjukdomar uppvisade en halveringstid som ökade till 3,4 h och en total kroppsclearance på 8,4 L/h. Hos normala försökspersoner är oktreotidhalveringstiden 1,9 h och clearance 8,3 L/h vilket är jämförbart med clearance hos fettleverpatienter.

Sandostatin LAR Depot

Storleken och varaktigheten av oktreotidserumkoncentrationerna efter en intramuskulär injektion av den långtidsverkande depotformuleringen Sandostatin LAR Depot återspeglar frisättningen av läkemedlet från den mikrosfäriska polymermatrisen. Läkemedelsfrisättningen styrs av den långsamma biologiska nedbrytningen av mikrosfärerna i muskeln, men när oktreotid väl befinner sig i den systemiska cirkulationen distribueras och elimineras det i enlighet med de kända farmakokinetiska egenskaperna, som är följande.

Efter en enda IM-injektion av den långverkande depotdoseringsformen Sandostatin LAR Depot hos friska frivilliga försökspersoner nådde serumkoncentrationen av oktreotid en övergående initial topp på cirka 0,03 ng/mL/mg inom en timme efter administrering, som successivt minskade under de följande 3-5 dagarna till ett nadir på < 0,01 ng/mL/mg, för att sedan långsamt öka och nå en platå cirka 2-3 veckor efter injektionen. Plateaukoncentrationerna bibehölls under en period på nästan 2-3 veckor och uppvisade dosproportionella toppkoncentrationer på cirka 0,07 ng/mL/mg. Efter cirka 6 veckor efter injektion minskade oktreotidkoncentrationen långsamt till < 0,01 ng/mL/mg vid vecka 12-13, samtidigt med den terminala nedbrytningsfasen av polymermatrisen i doseringsformen. Den relativa biotillgängligheten hos Sandostatin LAR Depot med långtidsfrisättning jämfört med Sandostatin Injectionslösning med omedelbar frisättning som gavs subkutant var 60 %-63 %.

I patienter med akromegali var oktreotidkoncentrationerna efter engångsdoser av 10 mg, 20 mg och 30 mg Sandostatin LARDepot dosproportionella. Den övergående dag 1-toppen, som uppgick till 0,3 ng/ml, 0,8 ng/ml respektive 1,3 ng/ml, följdes av platåkoncentrationer på 0,5 ng/ml, 1,3 ng/ml respektive 2,0 ng/ml som uppnåddes cirka 3 veckor efter injektionen. Dessa platåkoncentrationer bibehölls i nästan 2 veckor.

Efter flera doser av Sandostatin LAR Depot som gavs var 4:e vecka uppnåddes steady-state oktreotidserumkoncentrationer efter den tredje injektionen. Koncentrationerna var dosproportionella och högre med en faktor på cirka 1,6 till 2,0 jämfört med koncentrationerna efter en enda dos. De steady-state oktreotidkoncentrationerna var 1,2 ng/mL respektive 2,1 ng/mL vid tröskeln och 1,6 ng/mL respektive 2,6 ng/mL vid toppen med 20 mg och 30 mg Sandostatin LAR Depot som gavs var 4:e vecka. Ingen ackumulering av oktreotid utöver den som förväntades från de överlappande frisättningsprofilerna inträffade under en period av upp till 28 månatliga injektioner av SandostatinLAR Depot. Med den långtidsverkande depotformuleringen Sandostatin LAR Depot administrerad IM var 4:e vecka varierade topp-till-dygn-variationen i oktreotidkoncentrationer från 44 %-68 %, jämfört med variationen på 163 %-209 % som uppmättes med den dagliga subkutana tre gånger dagliga regimen av Sandostatin injektionsvätska.

I patienter med karcinoida tumörer var de genomsnittliga oktreotidkoncentrationerna efter 6 doser av 10 mg, 20 mg och 30 mg Sandostatin LAR Depotadministrerad genom IM-injektion var 4:e vecka 1,2 ng/mL, 2,5 ng/mL respektive 4,2ng/mL. Koncentrationerna var dosproportionella och steady-state-koncentrationer uppnåddes efter 2 injektioner av 20 mg och 30 mg och efter 3injektioner av 10 mg.

Sandostatin LAR Depot har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Sandostatin LAR Depot har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Reproduktionstoxikologiska studier

Reproduktionsstudier har utförts på råttor och kaniner vid doser upp till 16 gånger den högsta rekommenderade humana dosen baserad på kroppsyta och har inte visat några tecken på skador på fostret på grund av tooktreotid.

Kliniska studier

Akromegali

De kliniska prövningarna av Sandostatin LAR Depot utfördes på patienter som hade fått Sandostatin Injection under en period av veckor till så länge som 10 år. Studierna om akromegali med Sandostatin LARDepot som beskrivs nedan utfördes på patienter som uppnådde GH-nivåer på < 10 ng/mL (och i de flesta fall < 5 ng/mL) medan de fick subkutan Sandostatininjektion. En del av de patienter som rekryterades var dock partiellt svarande på subkutan sandostatininjektion, dvs, GH-nivåerna minskade med > 50 % vid subkutan sandostatininjektion jämfört med det obehandlade tillståndet, även om de inte reducerades till < 5 ng/mL.

Sandostatin LAR Depot utvärderades i tre kliniska prövningar på akromegaliska patienter.

I två av de kliniska prövningarna ingick totalt 101 patienter som i de flesta fall hade uppnått en GH-nivå < 5 ng/mL påSandostatin Injection som gavs i doser om 100 mcg eller 200 mcg tre gånger dagligen.De flesta patienterna övergick till 20 mg eller 30 mg doser Sandostatin LAR Depot som gavs en gång var 4:e vecka i upp till 27 till 28 injektioner. Några få patienter fick doser på 10 mg och några få krävde doser på 40 mg. Nivåerna av tillväxthormon och IGF-1 var minst lika väl kontrollerade med Sandostatin LAR Depot som de hade varit med Sandostatin Injection och denna kontrollnivå kvarstod under hela försöksperioden.

En tredje studie var en 12-månadersstudie som omfattade 151 patienter som hade en GH-nivå < 10 ng/mL efter behandling med SandostatinInjection (de flesta hade nivåer < 5 ng/mL). Startdosen av Sandostatin LARDepot var 20 mg var 4:e vecka i 3 doser. Därefter fick patienterna 10 mg,20 mg eller 30 mg var 4:e vecka, beroende på graden av GH-suppression . Tillväxthormon och IGF-1 kontrollerades minst lika bra med Sandostatin LAR Depot som de hade gjort med SandostatinInjection.

Tabell 5 sammanfattar uppgifterna om hormonell kontroll (GH och IGF-1) för de patienter i de två första kliniska prövningarna som fick alla 27till 28 injektioner av Sandostatin LAR Depot.

Tabell 5: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot

Mean Hormone Level Sandostatin Injection S.C. Sandostatin LAR Depot
n % n %
GH < 5.0 ng/mL 69/88 78 73/88 83
< 2.5 ng/mL 44/88 50 41/88 47
< 1.0 ng/mL 6/88 7 10/88 11
IGF-1 normalized 36/88 41 45/88 51
GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized 36/88 41 45/88 51
< 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized 30/88 34 37/88 42
< 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized 5/88 6 10/88 11
1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials.

For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.

Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.

Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot

Mean Hormone Level Sandostatin Injection S.C. Sandostatin LAR Depot
n % n %
GH < 5.0 ng/mL 116/122 95 118/122 97
< 2.5 ng/mL 84/122 69 80/122 66
< 1.0 ng/mL 25/122 21 28/122 23
IGF-1 normalized 82/122 67 82/122 67
GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized 80/122 66 82/122 67
< 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized 65/122 53 70/122 57
< 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized 23/122 19 27/122 22
1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial

For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. När man jämför det hormonella svaret i dessa prövningar bör man notera att en högre andel av patienterna i den tredje prövningen sänkte sin genomsnittliga GH till < 5 ng/mL på subkutan Sandostatin-injektion, 95 %, jämfört med 78 % i de två tidigare prövningarna.

I alla tre studierna kontrollerades GH, IGF-1 och kliniska symtom på samma sätt med Sandostatin LAR Depot som med Sandostatin Injection.

Om de 25 patienter som fullföljde studierna och som delvis svarade på Sandostatin Injection (GH > 5.0 ng/mL men minskade med > 50 % i förhållande till obehandlade nivåer), svarade 1 patient (4 %) på Sandostatin LAR Depot med en minskning av GH till < 2.5 ng/mL och 8 patienter (32 %) svarade med en minskning av GH till < 5,0 ng/mL.

I två öppna kliniska studier undersöktes en 48 veckors behandling med Sandostatin LAR Depot hos 143 obehandlade (de novo) akromegaliska patienter. Medianminskningen av tumörvolymen var 20,6 % i studie 1 (49 patienter) vid 24 veckor och 24,5 % i studie 2 (94 patienter) vid 24 veckor och 36,2 % vid 48 veckor.

Carcinoidsyndrom

En 6-månaders klinisk prövning av malignt karcinoidsyndrom genomfördes hos 93 patienter som tidigare visat sig vara mottagliga för Sandostatin Injection. Sextiosju (67) patienter randomiserades vid baslinjen för att få dubbelblinda doser av 10 mg, 20 mg eller 30 mg Sandostatin LAR Depot var 28:e dag och 26 patienter fortsatte, utan blindning, med sin tidigare sandostatininjektionsregim (100-300 mcg tre gånger dagligen).

Under varje given månad efter att steady-state-nivåer av oktreotid uppnåtts krävde cirka 35-40 % av patienterna som fick Sandostatin LAR Depot kompletterande subkutan Sandostatin-injektionsbehandling, vanligen under några dagar, för att kontrollera exacerbation av karcinoidsymtom. Under en viss månad var andelen patienter som randomiserats till subkutan sandostatininjektion och som krävde tilläggsbehandling med enhöjd dos av sandostatininjektion ungefär lika stor som andelen patienter som randomiserats till Sandostatin LAR Depot. Under den 6 månader långa behandlingsperioden krävde cirka 50-70 % av de patienter som avslutade studien med Sandostatin LAR Depot subkutan Sandostatin Injection tilläggsbehandling för att kontrollera exacerbation av karcinoidsymtom trots att stabila serumnivåer av Sandostatin LAR Depot hade uppnåtts.

Tabell 7 presenterar genomsnittligt antal dagliga avföringsepisoder och flushing-episoder hos patienter med maligna karcinoider.

Tabell 7: Genomsnittligt antal dagliga avföringar och spolningar hos patienter med malignt karcinoidsyndrom

Behandling Daglig avföring (genomsnittligt antal) Daglig spolning Episodes (Average Number)
n Baseline Last Visit Baseline Last Visit
Sandostatin Injection S.C. 26 3.7 2.6 3.0 0.5
Sandostatin LAR Depot
10 mg 22 4.6 2.8 3.0 0.9
20 mg 20 4.0 2.1 5.9 0.6
30 mg 24 4.9 2.8 6.1 1.0

Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.

Den genomsnittliga dagliga spolningen var likartad vid alla doser av Sandostatin LAR Depot och Sandostatin Injection (cirka 0,5-1 episod/dag).

I en undergrupp av patienter med varierande svårighetsgrad av sjukdomen reducerades medianvärdet av 5-HIAA (5-hydroxyindoleacetic acid) i urinen under 24 timmar med 38 %-50 % i de grupper som randomiserats tillSandostatin LAR Depot.

Reduktionerna ligger inom det intervall som rapporterats i den publicerade litteraturen för patienter som behandlats med oktreotid(cirka 10 %-50 %).

Sjuttioåtta (78) patienter med malignt karcinoidsyndrom som hade deltagit i denna 6-månadersstudie,deltog därefter i en 12-månaders förlängningsstudie där de fick 12 injektioner av Sandostatin LAR Depot med 4 veckors mellanrum. För dem som deltog i förlängningsstudien var diarré och flush lika väl kontrollerade som under 6-månadersstudien. Eftersom malign karcinoidsjukdom är progressiv, inträffade som väntat ett antal dödsfall (8 patienter: 10 %) på grund av sjukdomsprogression eller komplikationer från den underliggande sjukdomen. Ytterligare 22 % av patienterna avbröt Sandostatin LAR Depot i förtid på grund av sjukdomsprogression eller försämring av karcinoidsymtom.