Se de senaste artiklarna

admin

Inledning

Anemi hos nyfödda är det vanligaste hematologiska problemet. Omedelbart efter födseln upplever alla spädbarn universellt en minskning av hemoglobin (Hb) som resulterar i olika grader av anemi. Den slutliga svårighetsgraden och hastigheten med vilken denna anemi utvecklas bestäms av en kombination av flera fysiologiska och icke-fysiologiska processer. Prematurfödda barn är särskilt sårbara för dessa processer av två skäl. För det första är allvaret i den utvecklingsmässiga postnatala minskningen av Hb-värdet störst hos de minst mogna spädbarnen, vilket gör att de löper större risk att utveckla kliniskt signifikant anemi. För det andra är för tidigt födda barn som grupp särskilt benägna att utveckla elektrolyt- och syra-basobalans och infektionssjukdomar, vars diagnos och behandling kräver frekventa laboratoriebedömningar, vilket resulterar i en betydande förlust av flebotomier. Det är kombinationen av utvecklingsreglerade fysiologiska processer (prematuritetsanemi ) tillsammans med samtidiga patologiska och iatrogena processer som bidrar till den progressiva anemi som praktiskt taget alla prematura barn drabbas av.

Orsakerna till anemi hos nyfödda barn kan vara prenatala, natal eller postnatal. Vanligtvis är diagnosen enkel att ställa om man närmar sig den på ett systematiskt sätt. Syftet med denna översikt är att diskutera fysiologin, orsakerna, den kliniska presentationen och tillvägagångssättet vid nyfödd anemi.

Fysiologi

Hematopoiesis-processen börjar redan i tredje graviditetsveckan i gulesäcken . Från och med 11-12 graviditetsveckor är levern organet för hematopoiesis . Bone marrow erythropoiesis switch sker runt 30 veckor av intrauterint liv & vid födseln är märgens erythropoiesis den viktigaste platsen för produktion av blodkroppar .

In utero är syrgasmättnaden i aortablodet runt 45 %, erytropoietinnivåerna är höga och produktionen av röda blodkroppar är snabb. Strax efter födseln stiger syremättnaden till 95 %, vilket nedreglerar den erytropoietinmedierade produktionen av röda blodkroppar. Erytropoietinet blir omätbart tre dagar efter födseln och antalet retikulocyter och därmed hemoglobinnivåerna minskar.

Hemoglobinnivåerna vid födseln är 14,9 g/dl-23,7 g/dl hos termiskt födda barn och 19,1 g/dl-22,1 g/dl hos för tidigt födda barn. Den sjunker snabbt till 9,5-11 g/dl vid 9-11 veckor efter födseln hos termiska barn och 6,5-9 g/dl vid 4-8 veckor hos för tidigt födda barn. Efter att ha nått detta bottenvärde påbörjar spädbarnets märg sin erytropoesi. Det järn som frigörs vid nedbrytningen av dessa röda blodkroppar lagras i levern och används i sin tur för erytropoesin. Vanligtvis har spädbarn som är födda till fem månaders ålder tillräckliga järndepåer för aktiv erytropoes, varefter järn måste tillföras genom järnrik kompletterande föda. För tidigt födda barn behöver järntillskott så tidigt som 2-3 veckor efter födseln och under hela det första levnadsåret. Samtidigt ökar mängden 2,3-difosfoglycerat i de röda blodkropparna när långsamt vuxet hemoglobin (HbA) ersätter fetalt hemoglobin (HbF) under den första halvan av spädbarnstiden. HbA har mycket mindre affinitet för syre än HbF, vilket innebär att syretillförseln till vävnaderna faktiskt ökar även om hemoglobinnivåerna sjunker.

För tidigt födda barn har ytterligare problem, t.ex. dåligt allmäntillstånd, minskad livslängd för röda blodkroppar (35-40 dagar jämfört med 60-70 dagar för födda barn som fötts till terminen), ökade förluster vid flebotomier, accelererad tillväxthastighet, dåliga järndepåer och olämpliga benmärgsresponser, vilket gör att de löper en risk att utsättas för upprepade transfusioner. Generellt sett skulle även termiskt födda nyfödda med normalt hemoglobin vid födseln ha uttömt sina järndepåer när de har fördubblat sin födelsevikt.

Inflytandet av navelsträngsklämningen

Den andra stora påverkan på hemoglobinkoncentrationen vid födseln är tidpunkten för navelsträngsklämningen och barnets position vid klämningstillfället. Hos termiska barn innehåller placentakärlen cirka 100 ml blod vid födseln. Det har uppskattats att 25 % av placentablodet transfunderas inom de första 15 sekunderna och 50 % (dvs. 50 ml hos ett spädbarn med fullgången graviditet) i slutet av den första minuten. Skillnaden i hemoglobinkoncentrationen hos barnet mellan tidig och sen navelsträngsklämning är cirka 3 g/dl . Spädbarn som hålls under placentanivån fortsätter att få blod tills navelsträngen kläms och har högre hemoglobinnivåer än de som hålls ovanför placentanivån, som kan förlora blod till placentan tills navelsträngen kläms .

Causer

  1. Hinderlig produktion av erytrocyter
    Diamond-Blackfan-anemi
    Kongenital infektion, t.ex. cytomegalovirus, röda hund
    Kongenital dyserytropoetisk anemi
    Osteopetros
    Pearsons syndrom
    Kongenital leukemi
    Läkemedelsinducerad suppression
  2. Ökat förstörande av erytrocyter (hemolys)
    Alloimmun: hemolytisk sjukdom hos nyfödda (Rh, ABO, Kell, andra)
    Autoimmun, t.ex.t.ex. maternell autoimmun hemolys
    Röda cellmembransjukdomar, t.ex. hereditär sfärocytos
    Enzymbrister i röda blodkroppar, t.ex. pyruvatkinasbrist, G6PD-brist
    Vissa hemoglobinopatier, t.ex.t.ex. α-thalassemi major, HbH-sjukdom
    Infektioner, t.ex. bakteriella, syfilis, malaria, cytomegalovirus,
    Toxoplasma, herpes simplex
    Makro/mikroangiopati, t.ex. kavernöst hemangiom, disseminerad intravaskulär koagulation
    Galaktosemi, E-vitaminbrist
  3. Blodförlust
    Occult blödning före eller runt födseln, t.ex. tvilling till tvilling, fetomaternal, ruptur av vasa praevia, abruption av placenta, placenta previa, navelsträngsruptur
    Intern blödning, t.ex.t.ex. intrakraniell, subaponeurotisk, intraperitoneal, brusten lever/milt, binjureblödning, NEC
    Iatrogen: på grund av frekventa blodprovstagningar
  4. Förtidigt född anemi
    Svårt nedsatt produktion av röda blodkroppar plus minskad livslängd för röda blodkroppar

Kliniska manifestationer

En detaljerad förlossningsanamnes, inklusive register över förlossningssonarundersökningar, ger en hel del information. Tvilling-twin-transfusion kan mycket väl diagnostiseras antenatiskt. Att få fram en peak systolic velocity of middle cerebral artery ger en indirekt uppskattning av anemi samt en vägledning för antenatal terapi . Uppgifter om förlossning, presentation, instrumentell förlossning, förlossningsskador, sladdolyckor och andra uppgifter bör samlas in.

Familjehistoria med anemi, kolelithiasis, splenektomi, oförklarlig gulsot kan tyda på en möjlig hemolytisk anemi. Eventuell medicinering som ges till barnet måste kontrolleras.

Presentationen kan variera från att vara asymtomatisk till hydrops och kongestiv hjärtsvikt. Kronisk anemi kan visa sig i form av blekhet utan större besvär, medan akut blodförlust visar sig i form av chock i närvaro av normala Hb-värden. Oförklarlig takykardi, syrebehov, långvarig okonjugerad gulsot, otillräcklig viktuppgång är mycket ospecifika symtom. Förekomst av hepatospleenomegali kan tyda på hemolytisk gulsot eller medfödda infektioner. Medfödda infektioner kan dessutom leda till chorioretinit, pneumonit, osteoartrit, IUGR osv. Congenital anemia syndromes will have skeletal abnormalities.

Evaluation

  • Complete hemogram including, haemoglobin levels, retic count, peripheral smear study, red blood cell count, RBC indices should be evaluated. The values must be interpreted in the background of normal range (Table 1 and 2) (capillary sample Hct is 2.7%-3.9% higher than venous) . Hb value of less than 14 gms% in the first week of life is considered anemia in newborn period .

    • Table 1. Differential diagnosis and management of anemia in the newborn

    Age Hemoglobin (g/dl) Hematocrit (%) Mcv (μ3) Reticulocytes (%)

    Gestational (wk)
    18-20* 11.5 +/- 0.8 36 +/-3 134 +/-8.8 N/a
    21-22* 12.3 +/- 0.9 39 +/- 3 130 +/-6.2 N/a
    23-25* 12.4 +/- 0.8 39 +/-2 126 +/-6.2 N/a
    26-27 19.0 +/-2.5 62 +/-8 132 +/-14.4 9.6 +/-3.2
    28-29 19.3 +/-1.8 60 +/-7 131 +/-13.5 7.5 +/-2.5
    30-31 19.1 +/-2.2 60 +/-8 127 +/-12.7 5.8 +/- 2.0
    32-33 18.5 +/-2.0 60 +/-8 123 +/-15.7 5.0 +/-1.9
    34-35 19.6 +/-2.1 61 +/-7 122 +/-10.0 3.9 +/-1.6
    36-37 19.2 +/-1.7 64 +/-7 121 +/-12.5 4.2 +/-1.8
    38-40 19.3 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4

    Postnatal (days)
    1 19.0 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4
    2 19.0 +/-1.9 60 +/-6 115 +/-7.0 3.2 +/-1.3
    3 18.7 +/-3.4 62 +/-9 116 +/-5.3 2.8 +/-1.7
    4 18.6 +/-2.1 57 +/-8 114 +/-7.5 1.8 +/-1.1
    5 17.6 +/-1.1 57 +/-7 114 +/-8.9 1.2 +/-0.2
    6 17.4 +/-2.2 54 +/-7 113 +/-10.0 0.6 +/-0.2
    7 17.9 +/-2.5 56 +/-9 118 +/-11.2 0.5 +/-0.4
    Postnatal (wk)
    1-2 17.3 +/-2.3 54 +/-8 112 +/-19.0 0.5 +/-0.3
    2-3 15.6 +/-2.6 46 +/-7 111 +/-8.2 0.8 +/-0.6
    3-4 14.2 +/-2.1 43 +/-6 105 +/-7.5 0.6 +/-0.3
    4-5 12.7 +/-1.6 36 +/-5 101 +/-8.1 0.9 +/-0.8
    5-6 11.9 +/-1.5 36 +/-6 102 +/-10.2 1.0 +/-0.7
    6-7 12.0 +/-1.5 36 +/-5 105 +/-12.0 1.2 +/-0.7
    7-8 11.1 +/-1.1 33 +/-4 100 +/-13.0 1.5 +/-0.7
    8-9 10.7 +/-0.9 31 +/-3 93 +/-12.0 1.8 +/-1.0
    9-10 11.2 +/-0.9 32 +/-3 91 +/-9.3 1.2 +/-0.6
    10-11 11.4 +/-0.9 34 +/-2 91 +/-7.7 1.2 +/-0.7
    11-12 11.3 +/-0.9 33 +/-3 88 +/-7.9 0.7 +/-0.3
    12-14 11.9 37 86.8 0.9

    Table 2. Effects of early erythropoietin therapy

    Hematocrit (%) Hemoglobin (g/dl) Respiratory support and/or symptoms Transfusion volume
    ≤35 ≤11 Infants requiring moderate or significant mechanical ventilation (mean arterial pressure >8 cm h2o and fio2>0.4) 15 ml/kg prbcs* over 2-4 hr
    ≤30 ≤10 Infants requiring minimal respiratory support (any mechanical ventilation or endotracheal/nasal continuous positive airway pressure >6 cm h2o and fio2 ≤0.4) 15 ml/kg prbcs over 2-4 hr
    ≤25 ≤8 Infants not requiring mechanical ventilation but who are receiving supplemental o2 or cpap with an fio2 ≤0.4 and in whom 1 or more of the following is present:

    • ≤24 hr of tachycardia (heart rate >180 beats/min) or tachypnea (respiratory rate >80 breaths/min)
    • An increased oxygen requirement from the previous 48 hr, defined as a ≥4-fold increase in nasal canula flow (i.e., from 0.25 to 1 l/min) or an increase in nasal cpap ≥20% from the previous 48 hr (i.e., 5 to 6 cm h2o)
    • Weight gain <10 g/kg/day over the previous 4 days while infant is receiving ≥100 kcal/kg/day
    • An increase in episodes of apnea and bradycardia (>9 episodes in a 24-hr period or ≥2 episodes in 24 hr requiring bag and mask ventilation) while infant is receiving therapeutic doses of methylxanthines
    • Undergoing surgery
    		 20 ml/kg prbcs over 2-4 hr (divide into 2 10-ml/kg volumes if infant is fluid sensitive)
    ≤20 ≤7 Asymptomatic and an absolute reticulocyte count <100,000 celler/l 20 ml/kg prbcs över 2-4 timmar (2 volymer på 10 ml/kg)
  • MCV-värdena kommer att vara högre under den nyfödda perioden (105-125fl vs. 75-90fl hos barn). Ett värde på mindre än 95fl betraktas som mikrocytiskt. MCH är också högre fram till 8-10 veckors postnatal ålder (35-38 pg jämfört med 30-33 pg) Hypokromi är när MCH är mindre än 34 pg . Mikrocytisk och hypokrom är vanligt förekommande vid kronisk hemolys, blodförlust eller thalassemisjukdomar ( och γ thalassemi).
  • Retikulocytantalet hos barn och vuxna är 1 %-2 %. Hos terminsbarn är retikulocytantalet 3-7 % som sjunker till 1 % i slutet av den första levnadsveckan. Prematura barn har något högre antal (6-10 %) som också kvarstår till 2-3 levnadsveckor.
  • Nukleerade röda blodkroppar är också markörer för hemolys i avsaknad av asfyxi. De kan normalt inte påvisas i den perifera cirkulationen efter den första levnadsveckan hos termiska barn, men hos prematura barn kan de kvarstå upp till 4 veckor.
  • Perifer utstryksundersökning – leta efter tecken på hemolys, sfärocytos, elliptocyter, andra storlekar och former på de röda blodkropparna. Minskade celler tyder på ett hypo plastiskt/aplastiskt tillstånd som kan vara en primär eller sekundär aplastisk anemi. Förekomst av onormala celler kan tyda på medfödda leukemier.
  • Direkt antiglobulintest (DAT)/direkt Coombs test (DCT) – påvisar förekomsten av antikroppsbelagda röda blodkroppar. Det är positivt vid isoimmunisering på grund av Rh-inkompatibilitet och i mindre utsträckning vid isoimmunisering på grund av ABO-, Kell- eller andra mindre blodgruppsinkompatibiliteter.
  • Enzymtest för G6PD-brist, pyruvatkinasbrist.
  • Hämoglobinelektrofores kräver expertis för tolkning eftersom det dominerande fetala hemoglobinet (HbF) kommer att ersättas av vuxenhemoglobin (HbA) under den tidiga neonatala perioden.
  • Kleihauer-Betke-test eller genom flödescytometrimetoder – fosterceller i moderblodet kan påvisas vid transfusioner mellan foster och moder.
  • Kongenital parvovirusinfektion kan diagnostiseras med PCR-metoden.
  • Bilddiagnostik för att upptäcka ockult blödning i organ bör övervägas om anamnesen och de kliniska undersökningarna tyder på detta.
  • Kongenitala syndrom som Diamond Blackfan-anemi, Pearsons syndrom, kongenital dyserytropoetisk anemi, kan kräva benmärgsundersökning och andra specifika tester.

Hantering

Det allmänt praktiserade behandlingsalternativet för anemi hos spädbarn är transfusion av packade röda blodkroppar. Det finns riktlinjer för transfusioner hos nyfödda barn. Många prövningar har jämfört fördelar och negativa resultat av ”begränsad” kontra ”liberal” strategi för transfusion.

Transfusion av röda blodkroppar

Packade röda blodkroppar är den produkt som väljs för transfusion när det är indicerat. 10-15 ml/kg PRBC-transfusion rekommenderas över en period på 3-4 timmar. Varje 3 ml/kg transfunderad PRBC höjer Hb-nivåerna med 1 gm%. Vid hemorragisk chock kan helblodstransfusioner övervägas om de finns tillgängliga. I en liten studie av 30 transfusioner på 13 spädbarn (födelsevikt 500-1500 g), där man jämförde 10 vs. 20 ml/kg, fann man att användningen av en större volym (20 ml/kg) resulterar i ett högre Hb-värde efter transfusionen utan negativa respiratoriska effekter . Det blod som för närvarande finns tillgängligt i de flesta blodbanker är citratfosfat-dextros (CPD) eller CPD-adenin (CPDA-1) eller adenin-salin (AS-3) med en halveringstid på 21, 35 & 42 dagar respektive. Äldre blod innehåller mer kalium tillsammans med lägre 2,3-DPG-nivåer. Färskt blod inom 4-5 dagar är önskvärt. Att utse en enda AS-3-konserverad erytrocytspridning för användning av ett nyfött barn är ett effektivt sätt att begränsa givarexponeringen och de risker som är förknippade med transfusioner.

Leukocytfiltrering – alla givare måste kontrolleras och det måste säkerställas att de är fria från CMV-infektion. För tidigt födda barn löper större risk att få transfusionsrelaterade infektioner, särskilt CMV, eftersom de saknar immunitet. Det effektiva sättet att minska risken för CMV-överföring är att använda leukocytfilter.

Bestrålning – risken för GVHD (graft versus host disease) är störst hos för tidigt födda barn. Det bör säkerställas att alla transfusioner till för tidigt födda barn måste bestrålas. Halveringstiden för RBC som bestrålas förkortas med 4-5 dagar och det kan finnas risk för hyperkalemi. För närvarande finns det ingen rekommendation om att använda bestrålad PRBC vid transfusioner till terminsbarn.

I flera nyligen genomförda studier har man dessutom funnit en ökad risk för nekrotiserande enterokolit (NEC) hos nyfödda barn efter RBC-transfusioner, s.k. transfusionsassocierad NEC.

Om transfusionsassocierad NEC återspeglar ett kausalt samband mellan blodtransfusioner och utvecklingen av NEC eller om det bara rör sig om ett indirekt samband är fortfarande omtvistat. Transfusionsrelaterad lungskada, akut andningsstörning med lunginfiltrationer, är en välkänd komplikation inom transfusionsmedicinen för vuxna. Den har också uppmärksammats hos barn men har knappast beskrivits hos nyfödda barn.

I en nyligen genomförd Cochrane-granskning utvärderades resultaten av fyra randomiserade kontrollerade studier med sammanlagt 614 spädbarn, där man jämförde lägre (restriktiva) jämfört med högre (liberala) transfusionströsklar hos för tidigt födda spädbarn. I denna metaanalys hittades inga signifikanta skillnader i mortalitet eller allvarlig neonatal morbiditet eller i långsiktigt neuroutvecklingsresultat mellan de två grupperna.

Erythropoietin- (rHuEPO)

Många studier har visat att prematurer som behandlas med rHuEPO får färre antal transfusioner och därmed mindre risk för transfusionsrelaterade problem. Det finns studier som jämför tidig (<7 dagar) kontra sen rEPO-behandling. rHuEPO minskar inte antalet transfusioner som krävs av prematura barn i det tidiga neonatala livet, medan det sena kravet på transfusioner kan minskas avsevärt. Dessutom kan den dos som krävs vara högre upp till 250-300 IE/kg, tre gånger i veckan; det krävs också järntillskott på 2-3 mg/kg/dag. Det finns också en oro över den ökade förekomsten av ROP hos för tidigt födda barn som behandlas med rHuEPO tidigt i livet.

  1. Huyhn A, Dommergues M, Izac B (1995) Characterization of hematopoietic progenitors from human yolk sacs and embryos. Blood 86: 4474-4485.
  2. Marshall CJ, Thrasher AJ (2001) The embryonic origins of human haematopoiesis. Br J Haematol 112: 838-850.
  3. Tavian M, Hallais MF, Péault B (1999) Emergence of intraembryonic hematopoietic precursors in the pre-liver human embryo. Development 126: 793-803.
  4. Bifano EM, Ehrenkranz Z (1995) Perinatal hematologi. Clinical Perinatology 23.
  5. Oski FA (1993) Erytrocyten och dess sjukdomar. In: Nathan, A., Oski, F.A. (Eds.), Hematology of Infancy and Childhood.WB Saunders, Philadelphia 18-43.
  6. Blanchette V, Doyle J (1994) hematology. In: Avery GB, Fletchre MA, Neonatology. 4thedi, Philadelphia: Lippincott- raven publishers 952-999
  7. Glader B, Naiman JL (1991) Erythrocyte disorder in infancy. Diseases of new born, Philadelphia: WB Saunders
  8. Nathan DG, Oski FA (1993) Hematology of infancy 4th edition. Philadelphia: WB Saunders.
  9. Pearson HA (1967) Life-span of the fetal red blood cell. J Pediatr 70: 166-171.
  10. Rao R, Georgieff MK (2002) Perinatala aspekter av järnmetabolism. Acta Paediatr Suppl 91: 124-129.
  11. Linderkamp O, Nelle M, Kraus M, Zilow EP (1992) Effekten av tidig och sen navelsträngsklampning på blodets viskositet och andra hemorheologiska parametrar hos fullgångna nyfödda. Acta Paediatr 81: 745-750.
  12. Yao AC, Lin J, Tiisala R (1969) Placentatransfusion hos för tidigt födda barn med observation av kliniskt förlopp och resultat. Acta Paediatr Scand 58: 561-566.
  13. Moise KJ Jr1 (2008) Management of rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet Gynecol 112: 164-176.
  14. Thurlbeck SM, McIntosh N (1987) Preterm blodstatus varierar med provtagningsplats. Arch Dis Child 62: 74-75.
  15. Oski FA (1993) The erythrocyte and itsdisorders. In: Nathan, A., Oski, F.A. (Eds.), Hematology of Infancy and Childhood. WB Saunders, Philadelphia 18-43.
  16. Christensen (2009) perinatology.
  17. Matoth Y, Zaizov R, Varsano I (1971) Postnatal changes in some red cell parameters. Acta Paediatr Scand 60: 317-323.
  18. Paul DA, Leef KH, Locke RG, Stefano JL (2002) Transfusionsvolym hos spädbarn med mycket låg födelsevikt: en randomiserad studie av 10 kontra 20 ml/kg. J Pediatr Hematol Oncol 24: 43-46.
  19. Stauss (2000) rekommendation för neonatala transfusioner.
  20. New HV, Stanworth SJ, Engelfriet CP, Reesink HW, McQuilten ZK, et al. (2009) Neonatal transfusions. Vox Sang 96: 62-85.
  21. Australian Red Cross Blood Service, New Zealand Blood Service. Guidelines for Gamma Irradiation of Blood Components2003
  22. Gibson BE, Todd A, Roberts I, Pamphilon D, Rodeck C, et al. (2004) Transfusion guidelines for neonates and older children. Br J Haematol 124: 433-453.