U.S. Food and Drug Administration

Samtal med Daniela Verthelyi, chef för laboratoriet för immunologi, Office of Biotechnology Products, Office of Pharmaceutical Quality, CDER

För att effektivt kunna reglera produkter som diagnostiserar, behandlar eller förebygger infektionssjukdomar måste vetenskapsmän och granskare vid Center for Drug Evaluation and Research förstå de bakterier, virus och parasiter som orsakar sjukdomar. Forskare vid CDER bedriver många program för att främja reglerande vetenskap och forskning om patogener – agens som orsakar infektion eller sjukdom. Det finns många patogener som studeras vid CDER:s kontor för biotekniska produkter – från livsmedels- och blodburna bakterier till infektioner orsakade av parasiter och virus som zikaviruset. CDER har till uppgift att främja folkhälsan genom granskning, reglering och forskning av potentiella behandlingar. Hur hjälper studiet av bakterier och virus till vid utveckling och granskning av läkemedel? Låt oss utforska detta.

Vi börjar med grunderna. Vad är patogener?

Patogener omfattar virus, bakterier, svampar och parasiter som invaderar kroppen och kan orsaka hälsoproblem. Mjältbrand, hiv, Epstein-Barr-virus och zikavirus, bland många andra, är exempel på patogener som orsakar allvarliga sjukdomar.

Varför är forskningen om patogener viktig?

En viktig del av vårt uppdrag är att se till att beslut som rör läkemedelsgodkännanden baseras på bästa tillgängliga vetenskap. För att kunna göra detta drar vi nytta av att ha expertkunskap och förstahandserfarenhet av nya sjukdomar och den senaste tekniken för diagnos och behandling. CDER reglerar många produkter som används för att behandla patienter med infektionssjukdomar som orsakas av patogener, så det är viktigt att vi förstår hur infektioner blir till sjukdomar och hur patogener interagerar i människokroppen.

Hur hjälper er forskning till vid utveckling och godkännande av läkemedel?

Forskningen hjälper oss att förstå en del av de problem som kan uppstå när potentiella läkemedelsprodukter utvecklas för specifika infektionssjukdomar. Vi måste se till att vi ställer rätt frågor när vi granskar potentiella behandlingar. Ju bättre vi förstår patogener och de produkter som används för att behandla de infektionssjukdomar som de orsakar, desto bättre kommer vi att kunna reglera de produkter som används för att behandla dem. Vi kan använda vår kunskap för att förstå vilka frågor som måste ställas för att ta itu med potentiella säkerhetsproblem. Vi kan till exempel använda djurmodeller för att förstå vilka förändringar som korrelerar med skydd och använda dessa som biomarkörer. Kort sagt, den kunskap vi får genom vår forskning leder ofta till mer riktade granskningar och snabbare godkännanden av behandlingar av infektioner.

Ge mig några exempel på viktiga upptäckter från CDER:s forskning

Dr. David Frucht (tillförordnad direktör, DBRR II) utvecklade musmodeller med mjältbrandsinfektion i blodet. Detta gjorde det möjligt för oss att undersöka interaktioner mellan värden och patogenen och att studera effektiviteten hos potentiella behandlingar.

En annan framgång inträffade under ebolautbrottet förra året. Laboratoriet som leds av dr Kathleen Clouse (direktör, DBRR I) utvecklade bättre undersökningsförfaranden för att studera ebolaviruset genom att använda icke-infektiösa komponenter av viruset för att studera hur det tar sig in i och infekterar mänskliga celler. Vi kan nu testa potentiella behandlingar som blockerar ebolas inträde eller replikation utan att utsättas för användning av infektiöst virus. Hennes laboratorium håller på att utveckla ett liknande system för zikaviruset.

Mitt labb har utvecklat en ny modell för infektion med zikavirus i immunologiskt kompetenta möss. Det är en musmodell som gör det möjligt för oss att studera immunförsvaret mot viruset. Genom att förstå vilka immunceller som är viktiga i svaret på zikainfektion och vilka som bidrar till sjukdomen kan vi utföra bättre riskbedömningar för föreslagna terapier.

Vad sägs om en kort översikt över patogener som för närvarande studeras

Laboratorierna inom OBP tittar på en mängd olika patogener. Vi studerar Bacillus anthracis, som orsakar mjältbrandsinfektion, en potentiellt dödlig infektionssjukdom. Dr Frucht’s labb arbetar med en försvagad version av bakterien som inte kan orsaka mjältbrand hos människor, men som ändå är mycket användbar att studera.

En annan är Epstein-Barr-viruset, som är ett av de mest spridda virusen hos människor och som orsakar infektiös mononukleos.

Självklart finns det humana immunbristviruset – hiv, som även det studeras av Dr Clouse’s laboratorium. Som ni vet sprids detta virus genom vissa kroppsvätskor och angriper kroppens immunsystem, särskilt en undergrupp av T-lymfocyter, ofta kallade T-celler. Med tiden kan hiv förstöra så många av dessa celler att kroppen inte kan bekämpa infektioner som är lätta att lösa hos dem som inte har hiv.

Nu arbetar mitt labb ibland med mikrober som fungerar som modeller för andra mer patogena mikrober. De studier som mitt laboratorium utför på Sindbis- och Tacaribe-virus tjänar till exempel som modeller för att studera andra virus som är mycket sjukdomsframkallande för människor, till exempel Ebola-, Junin- och Machupo-virus, som orsakar hemorragisk feber. Med dessa modeller bedömer vi särskilt infektionens och eventuella terapeutikas effekt på det centrala nervsystemet, särskilt hos nyfödda.

Vissa virus används helt enkelt som verktyg i laboratoriet. Till exempel används vesikulärt stomatitvirus (VSV) i laboratoriet som ett verktyg för att studera rollen av proteiner från andra virus. VSV hjälper forskarna att bedöma effekten av dessa proteiner utan att använda hela viruset, vilket gör studiet av patogenen säkert.

Och mitt laboratorium undersöker också zikaviruset som vi har hört så mycket om. Medan zika vanligtvis orsakar en mild influensaliknande sjukdom har det kopplats till problem i utvecklingen av nervsystemet och till Guillain-Barrés syndrom, en autoimmun sjukdom som involverar nervsystemet. Dessa upptäckter har understrukit det akuta behovet av ny diagnostik, nya behandlingar och nya vacciner. Vårt labb använde den kunskap man fått genom att arbeta med Tacaribe-virus för att utveckla en ny infektionsmodell som är mer representativ för den mänskliga sjukdomen än de befintliga djurmodellerna. Med hjälp av den modellen undersöker vi om immunsvaret mot viruset spelar en skadlig roll i vissa fall av zikainfektioner som leder till neurologisk sjukdom. Att lära sig om de typer av immunsvar som kan vara kopplade till negativa effekter hjälper granskarna att fokusera på eventuella säkerhetsproblem med behandlingskandidater.

Varför finns det så mycket uppmärksamhet fokuserad på immunsvar?

I vårt labb studerar vi immunsvaret eftersom symtomen vid många infektionssjukdomar delvis orsakas av patogenen, och delvis är en bieffekt av den kamp som immunförsvaret utkämpar för att eliminera patogenen. Jag nämnde till exempel tidigare Tacaribe-viruset. Vid den infektionen leder ett starkt immunsvar mot viruset till skador på lillhjärnan, den del av hjärnan som har med jämvikt att göra. Vi sammanställer vad vi lär oss om patogenerna och vad vi vet om produktens verkningsmekanism för att hjälpa oss att förutse de möjliga riskerna och för att hjälpa oss att ställa rätt frågor till sponsorerna.

Finns alla patogener som studeras i USA?

Inte nödvändigtvis. Till exempel parasiten leishmania, som vi studerar med hjälp av ett demonstrationsbidrag från Världshälsoorganisationen, finns inte i det här landet men är en försummad sjukdom som drabbar miljontals människor runt om i världen. Det är värt att notera att den blev en folkhälsofråga när amerikanska soldater åkte till Mellanöstern. Många kom hem påverkade av leishmaniasis.

Vad är symptomen på denna infektion?

Leishmaniasis sprids genom bett från sandflugor. Vissa smittade personer visar inga symtom eller sjukdomstecken. Men de som utvecklar tecken på infektion har sår på huden som ibland kan ta upp till ett år att läka.

Hur prioriterar ditt labb forskning?

Det baseras på folkhälsans betydelse och på vad som kommer att behövas för att reglera antimikrobiella och antivirala terapier. I början av 2016 förklarade Världshälsoorganisationen att zikaviruset är ett internationellt akut hot mot folkhälsan. CDER inledde forskning om viruset eftersom vi visste att vi snart skulle behöva reglera små molekylära läkemedel och biologiska terapier. Att upprätta modeller för att studera zikaviruset och dess effekter på det centrala nervsystemet är viktigt för utvecklingen och regleringen av zikaterapier och vacciner. Men vi håller också ett öga på vad som kan komma i framtiden, både när det gäller patogener som kan bli problematiska och nya terapier och tillvägagångssätt utvecklas för att kontrollera dem.

Hur säkert är det att arbeta med potentiellt smittsamma patogener?

Personalen som arbetar i laboratoriet är grundligt utbildad i hur man arbetar med patogener på ett mycket säkert sätt. Laboratorierna har strikta regler och bestämmelser som syftar till att hålla forskarna och stödpersonalen säkra. I vissa fall är de virus- eller bakteriestammar som vi använder i forskningen inte patogena för människor, bland annat den mjältbrandsstam som används i ett av laboratorierna. Men även då utförs vår forskning med hjälp av alla nödvändiga förfaranden och inneslutningskontroller. Fysisk inneslutning sker t.ex. genom arbete i biosäkerhetskåpor och användning av laboratorier med ”negativt lufttryck”. Denna typ av system gör det möjligt för luft att strömma in i ett isolerat rum, men att inte komma ut från det rum där arbetet utförs. Ingenting kan läcka ut till huvudlabbet och korridorerna, så det finns inget hot mot människor på campus.

Den personliga skyddsutrustningen (PPE) som våra medarbetare använder skyddar dem från infektioner. De följer också noggranna rutiner för att ta bort den personliga skyddsutrustningen innan de lämnar labbet för att ytterligare begränsa eventuella patogener. Slutligen har varje centrum ett team av forskare som ägnar sig åt att garantera laboratoriesäkerheten.