The use of sodium DL-3-Hydroxybutyrate in severe acute neuro-metabolic compromise in patients with inherited ketone body synthetic disorders

april 26, 2021admin

Het gebruik van S DL-3-OHBwerd toegestaan door de therapeutische geneesmiddelen- en ethische commissie van onze instelling. In alle gevallen werd kennisgeving van noodtoediening en voortdurende levering gedaan via het Special Access Scheme van de Therapeutic Goods Administration (TGA) van de Australische federale regering. De TGA fungeert als een vergelijkbare regelgevende instantie als de Food and Drugs Administration (FDA) in de VS. Deze studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Sydney Children’s Hospitals’ Network en de geïnformeerde toestemming werd verkregen van de patiënt of de verzorger, afhankelijk van de leeftijd. Het verslag bestaat uit een retrospectief overzicht van de grafieken.

De organische zuren in de urine werden kwalitatief geanalyseerd met behulp van gaschromatografie massaspectrometrie (GC/MS) (QP-2010 Ultra, Shimadzu Corp., Japan) na oplosmiddelextractie en trimethylsilyl derivatisering van urinemonsters zoals eerder beschreven. Ondergeactiveerde plasma acylcarnitine niveaus werden geanalyseerd met behulp van ultra-high performance vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (UPLC-MS/MS) (Xevo TQ-S Acquity UPLC, Waters, USA) . De analyse van CPT II-enzymen op leukocyten en fibroblasten was gebaseerd op een aangepaste versie van Demaugre et al., 1991, waarbij niet-radioactieve substraten werden gebruikt. Het eiwitgehalte werd bepaald met behulp van bicinchoninic assay (BCA).

Geval I

Geval I is een vrouwelijk kind van niet-consanguine Kaukasische ouders, geboren op de tweede dag van haar leven met een hypoglykemie-episode. Ondanks verhoogde voedingsfrequentie, ontwikkelde ze hypothermie op dag drie en werd empirisch behandeld als hebbend sepsis met intraveneuze 10% dextrose en antibiotica. Op dag 4, nadat ze weer moedermelk had gekregen, werd ze lethargisch met een apneu-episode en toevallen. Het bloedgas toonde pH 7∙51 (7∙35-7∙45), pCO2 23 mmHg (32-45) met serumammoniak van 800 μmol/L (10-80). De baby werd opnieuw nil by mouth geplaatst, opnieuw gestart met 10% dextrose, kreeg een laaddosis fenobarbiton toegediend en werd doorverwezen naar een tertiaire metabole afdeling. Het serumammoniak en de bloedgassen waren binnen 24 uur weer normaal zonder aanvullende ammoniakverlagende therapie. De eerste organische zuren in de urine wezen op een aanzienlijke dicarbonzurenurie met middellange en lange keten zonder aanwijzingen voor de productie van ketonen, wat duidt op een vermoedelijke diagnose van een lange keten MFAO stoornis. De eerste voeding op dag vijf bestond uit 90% glucosepolymeer en 10% afgekolfde moedermelk met een supplement S DL-3-OHB van 300 mg/kg/dag (Special Products Ltd., UK – (Veriton Pharma)). Op dag zes verslechterde de baby met multi-orgaan falen bestaande uit ernstige cardiale dysfunctie met factieverkorting 16% (28-45), leverdisfunctie en toevallen, waarbij de voeding werd gestaakt, met anti-convulsiva werd begonnen en de baby invasief werd beademd. S DL-3-OHB werd echter voortgezet in een dosis van 600 mg/kg/dag. MRI van de hersenen toonde uitgebreide veranderingen in de witte stof (Fig. 1a). Voedingen op basis van koolhydraten en MCT’s (respectievelijk Polyjoule en Monogen, Nutricia Ltd., USA), die de hoeveelheid vet met lange keten in de voeding beperkten < 5% van de totale energie-inname werden voorzichtig geïntroduceerd op dag zeven volgens tabel 1a. De hartfractie was verbeterd tot 41% op dag negen en ze bleef daarna gestaag vooruitgaan. Ze werd op dag negen geëxtubeerd en op dag drieëntwintig ontslagen om zelfstandig te eten. Ze had normale vroege ontwikkelingsmijlpalen en is momenteel 9 jaar oud en gaat naar een normale school met extra ondersteuning voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit en lichte leermoeilijkheden. Er was herstel op de MRI van de hersenen, uitgevoerd op de leeftijd van 2 jaar (Fig. 1b). De diagnose werd vervolgens bevestigd met huid fibroblast vet oxidatie flux studies indicatief voor ofwel CACTD of CPT2D met leukocyten activiteit van CPT2 normaal (93% activiteit van CPT2 ten opzichte van controles.) Latere moleculaire studies toonden c.326 + 1 delG mutatie en c.50G > C variant van onbekende betekenis van SLC25A20. Hedendaagse bedside ketonmetingen werden niet uitgevoerd.

Tabel 1 Energietoediening voor elk geval per opnamedag op de intensive care, gescheiden als IV (intraveneus) en geschatte voedselenergie en totaal voor geval 1a, CACTD, 1b HMGCL2D en 1c CPT2D. De geschatte energiebehoefte voor neonaten en zuigelingen is 100 Kcal / Kg / dag en voor adolescente casus 1B ongeveer 50 Kcal / Kg / dag

Geval 2

Geval 2 was het tweede mannelijke kind van niet-consanguine Slowaakse ouders. Hij had een rustige geboorte en babytijd, maar kreeg na vier maanden hypoglykemie nadat hij was overgestapt van moedermelk op flesvoeding. HMGCL2D werd gediagnosticeerd op basis van typische biochemie, waaronder een sterke verhoging van 3-hydroxy-3-methlylglutaraat in de urine. Hij werd gestabiliseerd op een eiwit- en vetarm dieet maar werd niet meer gevolgd vanaf de leeftijd van 1 jaar tot de leeftijd van 16 jaar. Op deze leeftijd volgde hij normaal regulier onderwijs met normale prestaties. Na 48 uur aanhoudend braken meldde hij zich bij de plaatselijke spoedeisende hulp, waar hij werd opgenomen met lethargie, desoriëntatie en onduidelijke spraak. Bij de uitgangsbeoordeling werd vastgesteld dat hij tachycardie en tachypneu had en een kerntemperatuur van 34,7 graden Celsius. Zijn Glasgow Coma Scale (GCS) was 15. De initiële biochemie toonde een pH van 7,12; bicarbonaat van 6,8 mmol/L (18∙0-24∙0), lactaat 16 mmol/L (0-2∙0), base-exces – 20 (- 2∙0 tot + 2∙0), anion gap 29 mmol/L (8-18) met een bloedglucose van 2 mmol/L (3,0-5,5). Het acetoacetaatgehalte werd vervolgens gerapporteerd als 0,07 mmol/L (0,05-0,15) en betahydroxybutyraat 0,01 mmol/L (0,03-3,0). Hij werd gereanimeerd met bolussen dextrose en normale zoutoplossing, behandeld met antibiotica en antivirale middelen en op 5% dextrose onderhoudsvloeistoffen gehouden. Op de tweede dag van de opname verslechterde zijn bewustzijnsniveau met een GCS van 9, waarbij hij niet in staat was commando’s op te volgen. Hij had drie slagen van clonus aan zijn rechterzijde en bilaterale extensor plantaire reacties. De pupillen reageerden traag. Een CT van de hersenen toonde confluente witte stof hypodensiteit en bewijs van kleine ventrikels consistent met aanzienlijk verhoogde intra-craniale druk. Het serum ammoniak was verhoogd tot 455 μmol/L (< 50). Vanwege de aangetaste neurologie, werden de intraveneuze vloeistoffen beperkt tot 50 ml/kg/dag, maar ze werden gewijzigd in 10% dextrose. Verdere neurologische complicaties traden op op de derde dag toen hij bilateraal gefixeerde en verwijde pupillen had met een diameter van 7 mm. Herhaalde CT Brain toonde verslechterende cerebrale oedeem (Fig. 2a). Een trans-craniële bout werd chirurgisch aangebracht met een openingsdruk van 30 mmHg. Op de vierde dag van de ziekenhuisopname werd begonnen met 600 mg/kg S DL-3-OHB per dag, in combinatie met pogingen om meer energierijke enterale voeding te geven, zoals aangegeven in tabel 1b. De meting van aetoacetaat steeg tot 0,11 mmol/L en die van betahydroxybutyraat tot 0,08 mmol/L. De hersendruk bleef gedurende de volgende drie dagen schommelen, maar hij begon geleidelijk te herstellen, waarbij hij op dag vierentwintig zelf in lucht ademde en op dag drieënzestig zelfstandig en ambulant naar huis werd ontslagen. MRI van de hersenen toonde aan dat hij een uitgebreid achterste-circulatie-infarct had gehad, vermoedelijk te wijten aan herniatie in het foramen magnum bij druk, en hij heeft nog steeds volledige corticale blindheid. Uitgebreide witte stof afwijkingen werden aangetoond op het moment van zijn presentatie en bleven drie jaar later bestaan op herhaalde scans (Fig. 2b en c). De rest van zijn neurologie blijft normaal op een leeftijd van 24 jaar.

Geval 3

Geval 3 is het eerste kind van niet-consanguine ouders uit Syrië. De diagnose werd gesteld toen het kind 3 weken oud was, na een borderline screening bij pasgeborenen die duidde op CACTD of CPT2D, en op dat moment goed gedijde op exclusieve borstvoeding. Huidfibroblast, witte celenzymologie en genetische testen werden gestart en bevestigden CPT2D met een leukocytenactiviteit van 3% in vergelijking met controles. De baby werd ontslagen met een voedingsschema dat 1/3 van de totale energie uit MCT en 2/3 uit borstvoeding bestond. Toen de baby drie maanden oud was, begon hij na 48 uur flesvoeding op basis van MCT te weigeren. Op de ochtend van de opname moest de baby twee keer overgeven binnen een periode van zes uur en werd geadviseerd naar de spoedeisende hulp te gaan. Op de spoedafdeling werd vastgesteld dat de baby lethargisch maar alert was, met een hartslag van 140 slagen per minuut (BPM) en een kerntemperatuur van 37 graden. Haar veneuze bloedgas toonde een glucosespiegel in het hele bloed van 1∙5 mmol/L, pH 7∙40, pCO2 27 mmHg, en basenovermaat van – 7∙1 Ze werd behandeld met twee opeenvolgende bolussen van 2 ml/kg 10% dextrose en op 150% standaard onderhoud van 10% dextrose en normale zoutoplossing geplaatst. Twee uur na opname werd ze plotseling slap en reageerde niet op pijn met een kerntemperatuur van 32∙6 graden en een hartslag van 100 BPM. De pupillen waren reactief, de fontanel puilde niet uit, maar er was aanhoudende clonus > 15 slagen bilateraal. De veneuze glucose in volbloed was normaal met 6∙6 mmol/L, terwijl de serumammoniak later 300 μmol/L (10-80) bleek te zijn). Bedside bèta-hydroxybutyraat meting was < 0∙2 mmol/L en hedendaagse metingen van vrij vetzuur was 3∙96 mmol/L met laboratorium bèta-hydroxybuyraat van < 0∙18 mmol/L (ratio > 20 wat hypoketose impliceert). Echocardiografie uitgevoerd op de spoedeisende hulp toonde een milde septale hypertrofie zonder significante cardiale dysfunctie. Ze had klinisch bewijs van hepatomegalie. Na vloeistofresuscitatie en empirisch gebruik van intraveneuze antibiotica kreeg de baby vier maal per uur 150 mg/kg/dosis S DL-3-OHB toegediend, waarbij de eerste dosis minder dan drie uur na de hypothermie werd toegediend (tabel 1c). Na twaalf uur en drie doses S DL-3-OHB was de baby wakker en begon te zuigen, terwijl het neurologisch onderzoek na nog eens 24 uur normaal was. Vanwege het snelle neurologische herstel werd de MRI van de hersenen tot een maand uitgesteld, waarbij enige prominentie in de frontale extra-axiale ruimte te zien was, maar verder normaal was (Fig. 3). Op de leeftijd van een jaar, bij de laatste evaluatie, was de ontwikkeling binnen de normale grenzen met de mogelijkheid om te trekken tot staan en staan met ondersteuning, maar ze heeft perifere hypertonie. Desondanks blijft haar neurologische prognose bewaakt.