Tumorgrootte voorspelt overleving binnen stadium IA niet-kleincellige longkanker

Discussie

Het huidige stadiëringssysteem voor longkanker onderkent duidelijk een verschil in overleving tussen tumoren < van 3 cm en die > van 3 cm. Dit onderscheid wordt goed ondersteund door verschillende retrospectieve studies die een overlevingsvoordeel hebben aangetoond voor patiënten in stadium I met T1 tumoren versus T2 tumoren. Er is echter tegenstrijdig bewijs om de impact van grootte als determinant van het resultaat te ondersteunen wanneer alleen tumoren van < 3 cm in grootte worden beschouwd. Deze kwestie heeft belangrijke implicaties voor de screening op longkanker en voor toekomstige verfijningen van het longkanker stadiëringssysteem. Als de verwachte overleving van een subcentimeter tumor niet verschilt van die van een tumor van 3 cm, kan het vermogen van CT-scans (in tegenstelling tot gewone röntgenfoto’s van de borstkas) om deze kleine laesies op te sporen zich niet vertalen in een zinvol overlevingsvoordeel.

De studie van Patz et al is de grootste studie tot nu toe die de relatie tussen grootte en uitkomst heeft onderzocht bij patiënten met pathologisch stadium IA. De auteurs analyseerden de overleving van 510 patiënten met pathologisch stadium IA longkanker. Alle patiënten werden in één instelling behandeld over een periode van 18 jaar. Verrassend genoeg werd er geen correlatie gevonden tussen tumorgrootte en overleving, ongeacht of de grootte werd beschouwd als een discrete of continue variabele. Verschillende beïnvloedende variabelen kunnen dit onverwachte resultaat verklaren. Ten eerste was de totale overleving van 80% in deze serie ongewoon hoog. Gezien het lage aantal sterfgevallen in het geanalyseerde patiëntencohort, was de studie mogelijk onvoldoende bemachtigd om de invloed van de grootte op de overleving te detecteren. Bovendien werd de totale overleving gerapporteerd in plaats van ziektespecifieke overleving. Dit kan de power van de studie om een correlatie tussen grootte en overleving waar te nemen verder hebben verminderd, gezien het feit dat tot de helft van de sterfgevallen in stadium IA longkanker veroorzaakt wordt door oorzaken die geen verband houden met longkanker.

In tegenstelling daarmee suggereren onze resultaten een verbetering in overleving voor patiënten met tumoren ≤ 2 cm binnen stadium IA. Bij Kaplan-Meier analyse was tumorgrootte een significante voorspeller van zowel algehele (p = 0,03) als ziektespecifieke (p = 0,02) mortaliteit. De tumorgrootte kwam echter in de buurt van statistische significantie, maar bereikte deze niet met multivariate analyse. Dit is waarschijnlijk te wijten aan de verminderde power die het gevolg was van het opnemen van vier onafhankelijke variabelen in een model met in totaal slechts 59 gebeurtenissen. Twee observaties ondersteunen deze hypothese. Ten eerste neemt de power van de studie toe wanneer omvang wordt geanalyseerd als continue in plaats van als discrete variabele. Wanneer de grootte op deze manier werd geëvalueerd, daalde de p-waarde tot 0,09 (van 0,015) en verschoof het CI verder naar rechts (95% CI, 0,94 tot 2,15). De power wordt ook vergroot door de ziektespecifieke mortaliteit te onderzoeken in plaats van de totale mortaliteit. Wanneer dit werd gedaan, was tumorgrootte een zeer significante voorspeller van overleving (p = 0,008).

Andere onderzoekers hebben ook gewezen op de invloed van grootte op overleving. Martini et al, in een review van 598 patiënten met tumoren in stadium I, toonden aan dat grootte wel degelijk van invloed was op de overleving binnen stadium IA; de overleving van patiënten met laesies < van 1 cm was significant groter dan die met tumoren tussen 1 cm en 3 cm. Soortgelijke resultaten zijn gerapporteerd door Padilla et al. Deze auteurs meldden een statistisch significant overlevingsvoordeel voor patiënten met tumoren van 2 cm. Hoewel onze bevindingen het concept van screening ondersteunen, moet men bij de interpretatie van deze resultaten enige voorzichtigheid betrachten. Ten eerste zijn onze gegevens in wezen registergegevens die afkomstig zijn van patiënten die niet in een rigoureus screeningsprogramma zijn opgenomen en daarom niet representatief zijn voor een gescreende populatie. Ten tweede, hoewel de grootte een voorspeller kan zijn van de overleving in stadium IA, wordt algemeen erkend dat kleine, perifere tumoren reeds occulte lymfekliermetastasen kunnen herbergen op het ogenblik van de diagnose, en dus, ondanks hun kleine grootte, ziekte in een gevorderd stadium kunnen vertegenwoordigen. Tot 25% van de patiënten met longkanker in klinisch stadium IA blijken bij de resectie van de tumor lymfeklierziekten te hebben.

Voorlopige gegevens uit screeningprotocollen suggereren echter dat kleinere laesies waarschijnlijk een ziekte in een vroeger stadium en mogelijk een beter te genezen ziekte vertegenwoordigen. Van de 27 kankers die werden ontdekt in het Early Lung Cancer Action Project, waren er 22 pathologisch stadium IA; van de 15 kankers < van 1 cm groot, bleken er slechts 2 lymfekliermetastasen te hebben. Bovendien is de neiging van tumoren om te metastaseren waarschijnlijk evenredig met hun grootte. Ishida et al vonden de incidentie van lymfeklieruitzaaiing 38% voor tumoren > 2 cm, 17% voor tumoren tussen 1 cm en 2 cm, en bijna nul voor laesies < 1 cm.

Deze studie biedt een voorlopige ondersteuning voor de theorie dat grootte tot op zekere hoogte kan correleren met biologie en dat kleine laesies wel degelijk ziekte in een vroeg stadium vertegenwoordigen. Het geeft enige geruststelling dat er een drempelwaarde kan zijn waaronder het risico op tumormetastasen minimaal of gering is. Onze resultaten zouden ook suggereren dat er verdere substaging van stadium IA laesies zou moeten zijn met tumoren < van 2 cm groot in een apart substadium. Deze verfijning zou beter verduidelijken welke patiënten baat kunnen hebben bij nieuwe adjuvante of neoadjuvante therapeutische interventies.