U.S. Food and Drug Administration

Praatje met Daniela Verthelyi, hoofd, laboratorium voor immunologie, Bureau voor biotechnologische producten, Bureau voor farmaceutische kwaliteit, CDER

Wetenschappers en beoordelaars van het Center for Drug Evaluation and Research moeten inzicht krijgen in de bacteriën, virussen en parasieten die ziekten veroorzaken, zodat zij op doeltreffende wijze regelgeving kunnen opstellen voor producten voor de diagnose, behandeling of preventie van infectieziekten. Wetenschappers in het CDER voeren vele programma’s uit om de wetenschap op het gebied van regelgeving en onderzoek naar ziekteverwekkers – agentia die infectie of ziekte veroorzaken – te bevorderen. Er zijn veel ziekteverwekkers die worden bestudeerd door het CDER’s Office of Biotechnology Products – van door voedsel en bloed overgedragen bacteriën tot infecties veroorzaakt door parasieten en virussen zoals het Zika-virus. Het CDER is belast met de bevordering van de volksgezondheid door de beoordeling, de regulering en het onderzoek van potentiële behandelingen. Hoe helpt de studie van bacteriën en virussen bij de ontwikkeling en beoordeling van geneesmiddelen? Laten we eens kijken.

We beginnen met de basis. Wat zijn pathogenen?

Pathogenen zijn virussen, bacteriën, schimmels en parasieten die het lichaam binnendringen en gezondheidsproblemen kunnen veroorzaken. Miltvuur, HIV, Epstein-Barr-virus en het Zika-virus zijn voorbeelden van ziekteverwekkers die ernstige ziekten veroorzaken.

Waarom is het onderzoek naar ziekteverwekkers belangrijk?

Een belangrijk onderdeel van onze missie is ervoor te zorgen dat beslissingen over de goedkeuring van geneesmiddelen gebaseerd zijn op de best beschikbare wetenschap. Om dit te kunnen doen, hebben we baat bij deskundige kennis van en ervaring uit de eerste hand met opkomende ziekten en de nieuwste technologieën voor diagnose en behandeling. CDER reguleert veel producten die worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met infectieziekten die worden veroorzaakt door ziekteverwekkers, dus het is belangrijk dat we begrijpen hoe infecties ziekten worden en hoe ziekteverwekkers in het menselijk lichaam op elkaar inwerken.

Hoe helpt uw onderzoek bij de ontwikkeling en goedkeuring van geneesmiddelen?

Het onderzoek helpt ons sommige problemen te begrijpen die zich kunnen voordoen wanneer potentiële geneesmiddelen worden ontwikkeld voor specifieke infectieziekten. We moeten ervoor zorgen dat we de juiste vragen stellen bij de beoordeling van potentiële behandelingen. Hoe beter we ziekteverwekkers en de producten die worden gebruikt om de infectieziekten die ze veroorzaken te behandelen, begrijpen, hoe beter we de producten voor de behandeling ervan zullen kunnen reguleren. Wij kunnen onze kennis gebruiken om te begrijpen welke vragen moeten worden gesteld om potentiële veiligheidsproblemen aan te pakken. Zo kunnen wij bijvoorbeeld diermodellen gebruiken om inzicht te krijgen in de veranderingen die correleren met bescherming en die als biomarkers gebruiken. Kortom, de kennis die we opdoen met ons onderzoek vertaalt zich vaak in meer gerichte beoordelingen en snellere goedkeuringen van behandelingen voor infecties.

Geef mij enkele voorbeelden van belangrijke ontdekkingen uit het onderzoek van CDER

Dr. David Frucht (waarnemend directeur, DBRR II) ontwikkelde muismodellen met de antrax-infectie in hun bloed. Dit stelde ons in staat interacties tussen de gastheer en de ziekteverwekker te onderzoeken, en de effectiviteit van potentiële behandelingen te bestuderen.

Een ander succes deed zich voor tijdens de uitbraak van ebola vorig jaar. Het laboratorium onder leiding van Dr. Kathleen Clouse (directeur, DBRR I) ontwikkelde betere onderzoeksprocedures om het ebolavirus te bestuderen door niet-besmettelijke componenten van het virus te gebruiken om te bestuderen hoe het menselijke cellen binnendringt en infecteert. We zijn nu in staat potentiële behandelingen te testen die het binnendringen of de replicatie van ebola blokkeren zonder blootstelling aan het gebruik van infectieus virus. Haar laboratorium ontwikkelt een soortgelijk systeem voor het Zika-virus.

Mijn lab heeft een nieuw model ontwikkeld voor infectie met het Zika-virus in immunologisch competente muizen. Het is een muismodel waarmee we de immuunrespons op het virus kunnen bestuderen. Door te begrijpen welke immuuncellen belangrijk zijn in de reactie op Zika-infectie en welke bijdragen aan de ziekte, kunnen we betere risicobeoordelingen uitvoeren voor voorgestelde therapeutica.

Hoe zit het met een kort overzicht van ziekteverwekkers die momenteel worden bestudeerd

De laboratoria in OBP kijken naar een grote verscheidenheid aan ziekteverwekkers. Wij bestuderen Bacillus anthracis, die anthrax-infectie veroorzaakt, een potentieel dodelijke infectieziekte. Het lab van Dr. Frucht werkt met een verzwakte versie van de bacterie die geen miltvuur bij mensen kan veroorzaken, maar nog steeds zeer nuttig is om te bestuderen.

En ander is het Epstein-Barr virus, een van de meest verspreide virussen bij mensen, dat infectieuze mononucleose veroorzaakt.

Natuurlijk is er het humane immunodeficiëntievirus – HIV, dat ook door het laboratorium van Dr. Clouse wordt bestudeerd. Zoals u weet, wordt dit virus verspreid via bepaalde lichaamsvloeistoffen en valt het het immuunsysteem van het lichaam aan, met name een subset van T-lymfocyten, vaak T-cellen genoemd. Na verloop van tijd kan HIV zoveel van deze cellen vernietigen dat het lichaam infecties die bij mensen zonder HIV gemakkelijk op te lossen zijn, niet meer kan bestrijden.

Nu werkt mijn laboratorium soms aan microben die als model dienen voor andere, meer ziekteverwekkende microben. De studies die mijn laboratorium uitvoert op Sindbis- en Tacaribe-virussen dienen bijvoorbeeld als model om andere virussen te bestuderen die zeer pathogeen zijn voor mensen, zoals het Ebola-, het Junin- en het Machupo-virus, die hemorragische koorts veroorzaken. Met deze modellen wordt specifiek gekeken naar het effect van de infectie en van mogelijke therapeutica op het centrale zenuwstelsel, met name bij pasgeborenen.

Sommige virussen worden gewoon gebruikt als gereedschap in het laboratorium. Zo wordt het vesiculaire stomatitisvirus (VSV) in het laboratorium gebruikt als instrument om de rol van eiwitten van andere virussen te bestuderen. VSV helpt wetenschappers het effect van die eiwitten te beoordelen zonder het hele virus te gebruiken, waardoor de studie van de ziekteverwekker veilig is.

En mijn laboratorium kijkt ook naar het Zika-virus waar we zoveel over hebben gehoord. Hoewel Zika gewoonlijk een milde griepachtige ziekte veroorzaakt, is het in verband gebracht met problemen bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel en met het Guillain-Barre-syndroom, een auto-immuunziekte waarbij het zenuwstelsel betrokken is. Deze bevindingen hebben de dringende behoefte aan nieuwe diagnostica, behandelingen en vaccins onderstreept. Ons laboratorium heeft de kennis die is verkregen bij het werken met het Tacaribe-virus gebruikt om een nieuw infectiemodel te ontwikkelen dat representatiever is voor de menselijke ziekte dan de bestaande diermodellen. Met dat model onderzoeken we of de immuunrespons op het virus een nadelige rol speelt in sommige gevallen van Zika-infecties die tot neurologische aandoeningen leiden. Door meer te weten te komen over de soorten immuunreacties die verband kunnen houden met nadelige effecten, kunnen de beoordelaars zich beter concentreren op mogelijke veiligheidsproblemen bij kandidaat-behandelingen.

Waarom is er zoveel aandacht voor immuunreacties?

n ons lab bestuderen we de immuunreactie omdat de symptomen bij veel infectieziekten deels worden veroorzaakt door de ziekteverwekker, en deels een neveneffect zijn van de strijd die het immuunsysteem voert om de ziekteverwekker te elimineren. Ik noemde bijvoorbeeld al het Tacaribe-virus. Bij die infectie leidt een sterke immuunrespons op het virus tot beschadiging van het cerebellum, het deel van de hersenen dat zich bezighoudt met het evenwicht. Wij voegen samen wat wij over de ziekteverwekkers te weten komen en wat wij over het werkingsmechanisme van het product weten om ons te helpen de mogelijke risico’s te voorzien en ons te helpen de juiste vragen aan de sponsors te stellen.

Zijn alle ziekteverwekkers die worden bestudeerd in de Verenigde Staten te vinden?

Niet noodzakelijk. De parasiet leishmania bijvoorbeeld, die wij met een demonstratiebeurs van de Wereldgezondheidsorganisatie bestuderen, komt niet in dit land voor, maar is een verwaarloosde ziekte die miljoenen mensen over de hele wereld treft. Het werd wel een volksgezondheidsprobleem toen Amerikaanse soldaten naar het Midden-Oosten gingen. Velen kwamen thuis met leishmaniasis.

Wat zijn de symptomen van deze infectie?

Leishmaniasis wordt verspreid door de beet van zandvliegen. Sommige besmette mensen vertonen geen symptomen of tekenen van de ziekte. Maar degenen die tekenen van infectie ontwikkelen, hebben zweren op hun huid die soms wel een jaar nodig hebben om te genezen.

Hoe prioriteert uw lab onderzoek?

Het is gebaseerd op het belang voor de volksgezondheid en op wat er nodig zal zijn om antimicrobiële en antivirale therapieën te reguleren. Begin 2016 verklaarde de Wereldgezondheidsorganisatie het Zika-virus tot een noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid van internationaal belang. Het CDER begon onderzoek naar het virus omdat we wisten dat we binnenkort kleine moleculegeneesmiddelen en biologische therapeutica zouden moeten reguleren. Het opstellen van modellen om het Zika-virus en de effecten ervan op het centrale zenuwstelsel te bestuderen is belangrijk voor de ontwikkeling en regulering van Zika-geneesmiddelen en -vaccins. We houden echter ook in de gaten wat er in de toekomst mogelijk op komst is, zowel wat betreft de ziekteverwekkers die problematisch kunnen worden, als de nieuwe therapeutica en benaderingen die worden ontwikkeld om ze te bestrijden.

Hoe veilig is het werken met potentieel besmettelijke ziekteverwekkers?

Het personeel dat in het laboratorium werkt, is grondig opgeleid om zeer veilig met ziekteverwekkers te werken. De laboratoria hebben strikte regels en voorschriften die erop gericht zijn de onderzoekers en het ondersteunend personeel veilig te houden. In sommige gevallen zijn de virus- of bacteriestammen die we voor onderzoek gebruiken niet pathogeen voor mensen, zoals de miltvuurstam die in een van de laboratoria wordt gebruikt. Maar zelfs dan wordt ons onderzoek uitgevoerd met gebruikmaking van alle vereiste procedures en inperkingscontroles. Fysieke inperking wordt bijvoorbeeld bereikt door te werken in bioveiligheidskappen en het gebruik van laboratoria met “negatieve luchtdruk”. Dit type systeem zorgt ervoor dat er wel lucht in een geïsoleerde ruimte kan stromen, maar dat er geen lucht kan ontsnappen uit de ruimte waar het werk wordt verricht. Er kan niets weglekken naar het hoofdlaboratorium en de gangen, zodat er geen gevaar is voor mensen op de campus.

Daarnaast gebruiken onze mensen persoonlijke beschermingsmiddelen (PPE) die hen beschermen tegen infectie. Ze volgen ook zorgvuldige procedures om de PBM’s te verwijderen voordat ze het lab verlaten om eventuele ziekteverwekkers verder in te dammen. Ten slotte heeft elk centrum een team van wetenschappers dat zich inzet voor de veiligheid in het lab.