Verhoogde leverenzymen (hepatitis)

Een volledig leverpanel moet de aminotransferasen (AST, ALT), alkalische fosfatase en totale bilirubine omvatten, evenals tests van de leverfunctie: Albumine, protrombinetijd (PT) en internationale genormaliseerde ratio (INR). In het algemeen moet een leverenzym-panel niet als screeningstest worden gebruikt, omdat de gevoeligheid en specificiteit voor het opsporen van een klinisch significante leverziekte laag zijn. Slechts een deel van de gezonde vrijwilligers met een milde transaminitis zal een klinisch significante leverziekte hebben. Ook kan een aanzienlijke mate van chronische leverschade schuilgaan achter licht afwijkende leverenzymen.

Bij de eerste aanpak van verhoogde leverenzymen moet het patroon van de leverschade worden bepaald als hepatocellulair, cholestatisch of beide. Hepatocellulair letsel leidt doorgaans tot verhoogde transaminasen (AST/ALT) die in het serum vrijkomen als gevolg van levercelbeschadiging of -dood. Een cholestatisch letsel zal een verhoogde alkalische fosfatase en bilirubine veroorzaken die niet in verhouding staan tot het niveau van de transaminase. Deze bespreking zal zich vooral richten op de interpretatie van verhoogde transaminasen of hepatocellulair letsel.

Weliswaar worden de transaminasen beschouwd als markers van acuut hepatocellulair letsel, maar zij kunnen ook verhoogd raken in de setting van letsel aan spieren, nieren, hersenen, rode bloedcellen en dunne darm. Het serumalbumine, de PT en de INR worden gebruikt om de synthetische functie van de lever te beoordelen en zijn het vaakst verhoogd bij chronisch leverletsel met fibrose. De synthetische functie van de lever kan ook verstoord raken in het geval van ernstig acuut leverletsel en deze patiënten zullen een gemengd beeld vertonen met zowel hepatocellulair letsel als cholestase.

Voor de gehospitaliseerde patiënt is het belangrijk om vast te stellen of de vastgestelde afwijking van de leverenzymen acuut is of dat deze al voor de opname aanwezig was. Alle leverfunctiestoornissen moeten worden beoordeeld binnen de klinische context van de patiënt en de onderliggende reden voor opname. Milde chronische leverenzymafwijkingen kunnen onschuldige omstanders zijn en worden idealiter niet-urgent in de poliklinische setting vervolgd.

De differentiële diagnose voor verhoogde leverenzymen is breed en het letsel is niet altijd van hepatische oorsprong. Transaminasen kunnen vrijkomen als gevolg van letsel aan spieren, nieren, hersenen, darmen en rode bloedcellen. Voor leverspecifiek letsel kan het differentieel het best worden ingedeeld in zeven mogelijke etiologieën.

• Toxisch (bv. medicijnen, alcohol, niet-alcoholische steatohepatitis);

• Infectieus (bv. virale hepatitis);

• Vasculair (bv. portaal veneus stolsel, congestieve hepatopathie gerelateerd aan hartfalen);

• Obstructief (bv. acute cholestase die een secundaire transaminitis veroorzaakt;

• Autoimmuun (bv. auto-immuun hepatitis);

• Maligne (bv. infiltrerend lymfoom);

• Genetisch (bv. ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie).

Bij een patiënt die in het ziekenhuis is opgenomen, moet bij de behandeling van abnormale leverenzymen eerst worden nagegaan of er sprake is van acuut of chronisch letsel, zodat kan worden bepaald hoe dringend verdere evaluatie nodig is. Een milde asymptomatische transaminitis kan vaak worden getrend en indien stabiel, worden uitgesteld voor poliklinische follow-up met communicatie naar de primaire zorgverlener. De evaluatie van een acute transaminitis vereist een beoordeling van chronische ziekten, sociale, familie- en reisanamnese met een volledige medicatie- en inname-anamnese.

Het differentieel kan worden beperkt door de mate van afwijking van de bovengrens van normaal van het lab. Een transaminitis van meer dan 1000 wijst op acute virale hepatitis, ischemisch letsel, door medicijnen of toxinen veroorzaakte schade (meestal acetaminophen) of auto-immuun hepatitis. Zeldzamere oorzaken van transaminitis van meer dan 1000 zijn onder meer de ziekte van Wilson en acute biliaire obstructie.

In vergelijking daarmee is het differentieel voor milde transaminitis (minder dan 5 maal de bovengrens van normaal) breed en moet het worden ingeperkt door verdere klinische anamnese met inbegrip van specifieke risicofactoren voor blootstelling aan hepatitis. De meest voorkomende oorzaken van milde transaminitis van leveroorsprong zijn alcohol, acute/chronische virale hepatitis, niet-alcoholische steatohepatitis, cirrose, medicatie/toxines en coeliakie. Minder vaak voorkomende oorzaken zijn de ziekte van Wilson, hemochromatose, auto-immuunhepatitis en alfa-1-antitrypsinedeficiëntie.

Het is belangrijk om de klinische context van abnormale leverenzymen in ogenschouw te nemen, omdat deze niet noodzakelijkerwijs het gevolg zijn van primair leverletsel. Zo kan een patiënt met een galwegobstructie, systemische virale ziekte, pancreatitis of acuut myocardinfarct abnormale leverenzymen hebben als gevolg van het primaire proces. Bij een zwangere patiënt met abnormale leverenzymen is het belangrijk om de mogelijkheid van hemolyse, verhoogde leverenzymen, lage bloedplaatjes (HELLP) syndroom te overwegen en het perifere bloeduitstrijkje te controleren op aanwijzingen voor microangiopathische hemolytische anemie.

Patiënten met licht abnormale leverenzymen kunnen vaak asymptomatisch zijn. De symptomen die in verband worden gebracht met hepatitis of acute leverbeschadiging zijn echter koorts, vermoeidheid, geelzucht, misselijkheid, abdominale distensie, pijn in het rechterbovenkwadrant, donkere urine, bleke ontlasting, pruritis, en pijn in de rechterschouder of pleuritische pijn aan de rechterzijde als gevolg van ontsteking van het leverkapsel.

Het is belangrijk te vragen naar intraveneus of illegaal drugsgebruik in het verleden, de alcoholconsumptie en de inname van acetaminofen te kwantificeren en alle voorgeschreven en zonder recept verkrijgbare geneesmiddelen en kruidenpreparaten te controleren. De clinicus moet de reisgeschiedenis, seksuele blootstelling, tatoeages, geschiedenis van bloedtransfusies, trauma of chirurgie nagaan. De relevante klinische voorgeschiedenis omvat voorafgaande gastro-intestinale ziekten, zwangerschap, blootstelling aan bloed, koorts, blootstelling aan voedsel en zieke contacten.

Verkenningen van acute leverschade:

Tederheid van het rechter bovenkwadrant, positief Murphy’s teken, hepatomegalie, splenomegalie, geelzucht, pruritis, malaise en koorts.

Verkenningen van chronische leverschade (niet-specifiek):

Proximale spieratrofie, palmair erytheem, caput medusa (uitgezette abdominale aderen), splenomegalie, spider angiomata, gynaecomastie, oedeem aan de onderste extremiteiten, ascites, Duputruyens contracturen, testiculaire atrofie, veranderde mentatie, hepatische encefalopathie, en asterixis.

• Basisch leverpanel (AST, ALT, Alk Phos, totaal bilirubine) zal helpen het patroon van het letsel te bepalen (hepatocellulair versus cholestatisch).

• Bepaal de synthetische leverfunctie met albumine, PT en INR.

• Serum- en urinetoxicologische screening op inname die tot acute leverschade kan leiden (raadpleeg het nomogram voor acetaminofen als er sprake is van overdosering, gezien de mogelijke omkeerbaarheid van schade bij toediening van N-acetylcysteïne).

• AST:ALT ratio >2 wijst op alcoholgerelateerde leverschade.

• Viraal hepatitispanel om te beoordelen of er sprake is van chronische hepatitis B/C of acute hepatitis A/B.

• Echografie van het kwadrant rechtsboven kan het leverparenchym beoordelen op vetinfiltratie die verband houdt met niet-alcoholische steatohepatitis en kan obstructie van de galwegen uitsluiten.

• Iron indices helpen bij het uitsluiten van hemochromatose.

Om te beoordelen of er niet-hepatische bronnen van transaminitis zijn, moeten de schildklierfunctie, creatininekinase voor spierbeschadiging, anti-tTG (transtissue glutaminase) voor coeliakie worden gecontroleerd en moet de voedingsstatus als mogelijke bron van leverbeschadiging worden beschouwd.

Andere veel voorkomende virale oorzaken van transaminitis zijn het Epstein Barr-virus (EBV), het acute humane immunodeficiëntievirus (HIV), het cytomegalovirus (CMV) en het herpes simplex-virus (HSV).

Als de etiologie van de leverschade onduidelijk blijft na afronding van bovenstaande evaluatie, overweeg dan controle van antinucleaire antilichamen (ANA), antispierantilichamen (auto-immuun hepatitis), antimitochondriale antilichamen (primaire biliaire cirrose) en ceruloplasmine met serum- en urine koperniveaus (ziekte van Wilson). In dit stadium is overleg met de gastro-enterologie of een leverspecialist echter waarschijnlijk aangewezen.

Imaging van de lever:

• Echografie van het kwadrant rechtsboven wordt gebruikt om afwijkingen van de galboom op te sporen en kan vaak enige beoordeling van het leverparenchym opleveren. Met behulp van doppler kunnen vasculaire afwijkingen zoals portaalveneuze stolsels worden beoordeeld.

• Magnetische-resonantiebeeldvorming van de lever (MRI) wordt gebruikt om het leverparenchym en discrete leverlaesies te beoordelen en om infiltratieve processen te onderzoeken.

• Met behulp van computertomografie (CT) van de buik kunnen massale laesies in de lever worden opgespoord, maar deze veroorzaken zelden een transaminitis, tenzij ze diffuus infiltreren (bv. cholangiocarcinoom, lymfomateuze leverinfiltratie en gevorderd hepatocellulair carcinoom).

Basic leverpanel helpt bepalen of het letsel primair hepatocellulair of cholestatisch van aard is.

Een laag albuminegehalte of een verhoogde INR in afwezigheid van ondervoeding moet aanleiding geven tot bezorgdheid over een significante mate van acuut leverletsel of reeds lang bestaande cirrose.

Als acuut leverletsel wordt geconstateerd bij een hoog acetaminofeengehalte in het serum, moet het acetaminofeen-nomogram worden bekeken en moet een behandeling met n-acetylcysteïne worden overwogen. Gastro-enterologie moet er vroeg bij betrokken worden omdat deze patiënten snel kunnen overgaan tot overweldigend leverfalen.

Een AST: ALT-ratio van 2:1 is suggestief voor alcoholgerelateerde leverschade, maar is minder nuttig bij patiënten met cirrose. Bij ernstige alcoholhepatitis is het serum AST-gehalte gewoonlijk 2-6 maal zo hoog als de bovengrens van normaal. AST-waarden > 500 internationale eenheden/liter (IU/L) of ALT > 200 IU/L suggereren een alternatieve etiologie.

Acute virale hepatitis A wordt gediagnosticeerd met een positief hepatitis A Immunoglobuline M (IgM), terwijl een positief hepatitis A Immunoglobuline G (IgG) wijst op een voorgeschiedenis van hepatitis A-infectie of voorafgaande vaccinatie tegen hepatitis A.

Acute virale hepatitis B wordt gediagnosticeerd met een positief serum hepatitis B oppervlakte-antigeen of IgM anti-hepatitis B kern. Een positief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam wijst op een vroegere immunisatie tegen hepatitis B of een vroegere infectie met waarschijnlijke klaring. Zie het hoofdstuk over virale hepatitis B voor verdere interpretatie van hepatitis B-serologieën.

Acute conversie naar hepatitis C is vaak asymptomatisch en elke patiënt met een positief hepatitis C-antilichaam is blootgesteld geweest aan het virus. Veel van deze patiënten zullen chronische hepatitis C ontwikkelen en moeten worden doorverwezen naar de gastro-enterologie om antivirale behandelingsopties te overwegen.

Chronische infectie met hepatitis C alleen leidt niet tot transaminasen >1000 IU/L. Wanneer het echter wordt gezien in combinatie met een tweede leverinsult zoals acute hepatitis A of acetaminofen-gerelateerde leverschade, kan het gecombineerde effect resulteren in transaminasen >1000 IU/L.

Een ferritine van >1000 nanograms/liter met een Fe/TIBC-verhouding >50% bij vrouwen en >60% bij mannen suggereert de mogelijkheid van hemochromatose en rechtvaardigt doorverwijzing naar gastro-enterologie.

Bij de gehospitaliseerde patiënt kan de vaststelling van een nieuwe transaminitis vaak worden toegeschreven aan een nieuw toegediende medicatie of een ischemisch letsel ten gevolge van een hypotensieve gebeurtenis. Het is belangrijk om de vitale functies gedurende de gehele ziekenhuisopname te controleren en een volledige controle van de toegediende medicatie uit te voeren om alle mogelijke veroorzakers te verwijderen. De transaminitis als gevolg van een bijwerking van medicatie kan tijd nodig hebben om op te lossen en moet 2-4 weken na ontslag worden opgevolgd door de primaire zorgverlener. De transaminitis als gevolg van ischemisch letsel zal meestal binnen een paar dagen na de veroorzakende gebeurtenis zijn hoogtepunt bereiken en zou binnen 7-10 dagen moeten verdwijnen.

In het geval van acute hepatitis en een verlenging van de protrombinetijd met 4-6 seconden of meer (INR ≥ 1,5) met aanwijzingen voor een veranderd sensorium is de diagnose van acuut leverfalen gesteld. Dit vereist een ziekenhuisopname, met overweging van behandeling op de intensive care unit, en een gastro-enterologisch consult.

Hepatitis C IgM heeft niet veel klinisch nut omdat acute conversie vaak asymptomatisch is.

Echografie van het rechter bovenkwadrant is een beeldvormingsmodaliteit die het best kan worden gebruikt om afwijkingen aan de galboom te beoordelen. Het is een onderzoek dat afhangt van de gebruiker en het is niet altijd een betrouwbare test voor veranderingen in het leverparenchym. RUQ echografie zal vaak niet onthullend zijn als de lab evaluatie hepatocellulair letsel zonder cholestase suggereert.

CT abdomen is geen betrouwbare methode om de galboom te beoordelen.

Een asymptomatische patiënt met een milde stabiele transaminitis (minder dan 2 x de bovengrens van normaal) kan het beste poliklinisch worden opgewerkt. Het is belangrijk om onderzoek te doen naar de chroniciteit van deze afwijking en deze labbevindingen voor ontslag te communiceren met de huisarts.

Acuut leverfalen verwijst naar een snelle verslechtering van de leverfunctie met aanwijzingen voor een veranderde mentale status en een verminderde synthetische functie met een verhoogde INR. De meest voorkomende oorzaken zijn door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade, virale hepatitis, auto-immuun hepatitis en hypoperfusie (shocklever). De toestand van deze patiënten kan snel verslechteren en de synthetische functie (INR) moet nauwlettend in het oog worden gehouden, terwijl de mentale status van de patiënt periodiek moet worden beoordeeld. De American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) stelt voor dat al deze patiënten in het ziekenhuis moeten worden opgenomen en vaak op de intensive care moeten worden bewaakt.

Bij elke patiënt met acuut leverfalen is het belangrijk een overdosis acetaminofen uit te sluiten, omdat deze overdosis reversibel kan zijn. De klinische voorgeschiedenis, serum-/urinetoxicologische onderzoeken en de synthetische leverfunctie moeten snel worden beoordeeld. Als deze wijzen op de mogelijkheid van een overdosis acetaminofen, moet onmiddellijk worden begonnen met de behandeling met N-acetylcysteïne op basis van het nomogram voor acetaminofen. De gastro-enterologie moet hierbij worden betrokken, omdat deze patiënten mogelijk moeten worden doorverwezen voor een levertransplantatie-evaluatie.

Als de acute leverschade wordt toegeschreven aan acute virale hepatitis of hypoperfusie, moeten de transaminasen regelmatig worden gecontroleerd om piekwaarden vast te stellen. Patiënten hebben ondersteunende zorg nodig, voeding en het vermijden van alle mogelijke levertoxinen, met name acetaminofen. Als het leverletsel te wijten is aan een acute obstructie van de galwegen, moet chirurgie of interventionele GI worden ingeschakeld om te helpen bij de decompressie van de galwegen. Als men denkt dat de transaminitis hoogstwaarschijnlijk te wijten is aan auto-immuun hepatitis, moet gastro-enterologie worden ingeschakeld en immunosuppressie worden overwogen.

Bij alcoholhepatitis wordt de behandeling gebaseerd op de ernst van de ziekte. Om de ernst en de prognose te bepalen, moeten de Maddrey discriminant function (MDF) en de Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score van de patiënt worden berekend. Voor patiënten met een MDF >32 moet een prednisolonkuur van vier weken worden overwogen. Bij patiënten met MDF >32 en contra-indicaties voor corticosteroïdtherapie, moet een vierweekse kuur met pentoxifylline worden overwogen.

De ontdekking van een milde asymptomatische transaminitis komt vaak voor bij de in het ziekenhuis opgenomen patiënt. Communicatie met de huisarts zal helpen bij het vaststellen van de chroniciteit en kan helpen bij het bepalen van de urgentie voor opname in het ziekenhuis. Indien het acuut is, is het belangrijk om te overwegen of het een bijwerking is van een medicijn, het resultaat van een hypotensieve gebeurtenis of gerelateerd is aan het primaire proces dat leidde tot de ziekenhuisopname. Zodra alle mogelijk beledigende medicatie is gestopt, de bloeddruk is genormaliseerd en het primaire proces is behandeld, moeten de leverfunctietests worden getrend om te controleren of het probleem is opgelost.

Green, RM, Flamm, S. “AGA Technical review on the evaluation of liver chemistry tests”. Gastroenterology. vol. 123. 2002. pp. 1367-84.

Krier, M, Ahmed, A. “De asymptomatische poliklinische patiënt met abnormale leverfunctietests”. Clin Liver Dis. vol. 13. 2009 May. pp. 167-77.

Polson, J, Lee, WM. “AASLD standpunt papier: the management of acute liver failure”. Hepatology. vol. 41. 2005 May. pp. 1179-97.

Clark, JM, Brancati, FL, Diehl, AM. “The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States”. Am J Gastroenterol. vol. 98. 2003. pp. 960-967.

Lee, WM, Larson, AM, Stravitz, RT. “AASLD Position Paper: The Management of Acute Liver Failure: Update 2011”. Hepatology. 2011 Sept.

O’Shea, RS. “AASLD Praktijkrichtlijnen: Alcoholic Liver Disease”. Hepatology. vol. 51. 2010 Jan. pp. 307-328.