Wat is de optimale therapie voor acute DVT?

Overzicht

VTE, waaronder DVT in de onderste en bovenste extremiteit en longembolie (PE), is een van de meest voorkomende en vermijdbare ziekten in het ziekenhuis. DVT met PE wordt geassocieerd met een sterftecijfer van 10%, en DVT met post-trombotisch syndroom kan gepaard gaan met een aanzienlijke morbiditeit, waaronder pijn, oedeem, huid/pigmentverandering, veneuze verwijding en ulcusontwikkeling.1,2 Herkenning van klinische symptomen en risicofactoren voor DVT (zie tabel 1) in combinatie met gevalideerde klinische scoringsvoorspellers (zoals de Wells Prediction Rule) en een hooggevoelige D-dimeerbepaling kunnen helpen bij de diagnose van de aandoening en de noodzaak van echografie bepalen.3-7

Pharmacologische behandeling

Antistolling moet worden gestart bij alle patiënten met VTE, ongeacht de symptomen van de patiënt. Antistollingsopties omvatten:

• Intraveneuze (IV) of subcutane (SC) ongefractioneerde heparine (UFH);
• SC laag-moleculaire-gewicht heparines (LMWH), zoals enoxaparine en dalteparine; en
• Fondaparinux (even effectief als LMWH voor de acute behandeling van VTE).8

Deze middelen kunnen worden gebruikt tijdens de overgang naar orale vitamine K-antagonisten (VKA), zoals warfarine.3

De richtlijnen 2012 van het American College of Chest Physicians (ACCP) over antitrombotische therapie voor VTE bevelen initiële therapie met LMWH of fondaparinux aan (in plaats van IV of SC UFH). De richtlijnen suggereren dat de eenmaal daagse dosering van LMWH de voorkeur verdient boven een tweemaal daagse dosering, voornamelijk op basis van het gemak voor de patiënt, hoewel dit een zwakke aanbeveling (2C) is op basis van de algemene kwaliteit van de gegevens. De aanbeveling geldt alleen als de dagelijkse dosering van de LMWH, met inbegrip van tinzaparine, dalteparine en nadroparine, gelijkwaardig is aan de tweemaal daagse dosering (d.w.z. dalteparine kan worden gedoseerd met 100 eenheden/kg BID in plaats van 200 eenheden/kg dagelijks). Van belang is dat enoxaparine niet is onderzocht bij een eenmaal daagse dosis (2 mg/kg), die gelijkwaardig is aan de tweemaal daagse dosering (1 mg/kg tweemaal daags). Bovendien suggereert één studie dat een eenmaal daagse dosering van enoxaparine 1,5mg/kg mogelijk inferieur is aan een tweemaal daagse dosering van 1 mg/kg; daarom is voorzichtigheid geboden bij het toepassen van deze aanbeveling op het LMWH enoxaparine op dit moment.3,27,28 (bijgewerkt 28 aug. 2012)

Warfarine moet gelijktijdig worden gestart in een gebruikelijke dagelijkse dosis van 5 mg gedurende de eerste twee dagen, met daaropvolgende doses aangepast om een doel internationale genormaliseerde ratio (INR) van 2,0 tot 3,0 te bereiken. Parenterale middelen moeten worden gegeven gedurende ten minste vijf dagen en totdat de INR gedurende ten minste 24 uur >2,0 is.3

De nieuwe factor-Xa-remmer rivaroxaban en de directe trombineremmer dabigatran zijn veelbelovende orale alternatieven voor warfarine.9-11 Geen van beide geneesmiddelen is momenteel echter goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van VTE, en ze worden ook niet aanbevolen door de huidige richtlijnen (gezien de beperkte gegevens voor de behandeling van DVT en de bezorgdheid over het bloedingsrisico).3,12,13 Zie tabel 2 (hierboven) voor vergelijkingen van veelgebruikte anticoagulantia.3,14-17

Duur van de anticoagulatie. De antistollingsbehandeling van acute DVT moet ten minste drie maanden worden voortgezet, aangezien een kortere duur wordt geassocieerd met een hoger recidiefpercentage. Een langere behandeling kan aangewezen zijn, afhankelijk van het recidiverisico van de patiënt.3

De ACCP-richtlijnen schatten het recidiverisico in aan de hand van primaire, secundaire en bijkomende factoren (zie tabel 3, p. 19) en bevelen de volgende duur aan:

• Eerste uitgelokte episode: drie maanden (proximaal of distaal, uitgelokt door een operatie of een niet-chirurgische voorbijgaande risicofactor);
• Eerste niet-uitgelokte episode distaal: drie maanden (zie “Overwegingen voor geïsoleerde distale DVT,” hieronder);
• Eerste episode niet-uitgelokte proximaal: onbepaald indien laag tot matig bloedingsrisico, drie maanden indien hoog bloedingsrisico;
• Nieuwe niet-uitgelokte episode: Onbepaald indien laag tot matig bloedingsrisico, drie maanden indien hoog bloedingsrisico; en
• Met actieve kanker: Onbepaald met LMWH wegens hoger risico op recidief.3,18

Deze richtlijnen voor de behandelingsduur moeten mogelijk worden geïndividualiseerd op basis van andere factoren, waaronder de voorkeur van de patiënt, het vermogen om nauwkeurige INR-controle te verkrijgen (voor wie warfarine gebruikt), de behandelingskosten en comorbiditeiten.3

Overwegingen voor geïsoleerde distale DVT. Patiënten met een eerste episode van distale DVT, zonder significante symptomen of risicofactoren voor uitbreiding (b.v. positieve D-dimeer, uitgebreid stolsel nabij proximale venen, afwezigheid van een omkeerbare uitlokkende factor, actieve kanker, intramurale status, of eerdere VTE) hebben mogelijk geen antistolling nodig.

De DVT kan de eerste twee weken worden gevolgd met seriële echo’s; antistolling wordt alleen aanbevolen als de trombus zich gedurende die periode uitbreidt. De ontwikkeling van significante symptomen of risicofactoren van uitbreiding kan wijzen op de noodzaak van antistolling.3

Overwegingen voor DVT in de bovenste extremiteit (UEDVT). Antistolling voor een UEDVT komt in het algemeen overeen met de bovenstaande richtlijnen voor DVT in de onderste extremiteit, met een paar voorbehouden. Als een UEDVT wordt geassocieerd met een centraal veneuze katheter (CVC), moet de CVC indien mogelijk worden verwijderd; er zijn geen aanbevelingen om te bepalen of CVC-verwijdering moet worden voorafgegaan door een periode van antistolling.

Een met een katheter geassocieerde UEDVT vereist minimaal drie maanden antistolling; als de CVC langer dan drie maanden blijft zitten, moet de antistolling worden voortgezet totdat de katheter is verwijderd. Niet-uitgelokte UEDVT heeft een lager recidiefrisico dan DVT in de onderste extremiteit en drie maanden antistolling, in plaats van therapie voor onbepaalde tijd, wordt aanbevolen.3

Mechanische behandeling

Niet-farmacologische therapieën, zoals kniehoge gegradueerde compressiekousen met een druk van 30 mmHg tot 40 mmHg bij de enkel, kunnen in combinatie met antistolling helpen de morbiditeit van het post-trombotisch syndroom (PTS) te verminderen. Symptomatische patiënten die zo snel mogelijk en minimaal twee jaar compressiekousen gebruiken, kunnen hun incidentie van PTS met 50% verminderen.3,19,20

Dijbeenhoge kousen zijn niet effectiever dan kniehoge, en hoewel meerlaagse compressiebandages de symptomen tijdens de eerste week na een DVT kunnen verlichten, verminderen ze de incidentie van PTS na een jaar niet.21,22 Vroege mobilisatie is niet geassocieerd met een verhoogd risico op PE, uitbreiding van DVT, of overlijden; patiënten moeten ambuleren zodra ze daartoe fysiek in staat zijn.23,24

Farmacomechanische trombolyse

Voor acute DVT bevelen ACCP-richtlijnen alleen anticoagulatie aan boven farmacomechanische trombolyse (hetzij systemische of katheter-gerichte trombolyse en mechanische trombusfragmentatie). De zeldzame patiënt met dreigend veneus gangreen ondanks anticoagulatie is het enige klinische scenario waarin trombolyse duidelijk geïndiceerd is. Patiënten die farmaco-mechanische trombolyse ondergaan, hebben nog steeds een standaardkuur antistolling nodig.3

Rol voor Inferior Vena Cava Filters

De optimale rol van inferior vena cava (IVC)-filters blijft onzeker. Slechts één gerandomiseerd onderzoek toonde aan dat IVC-filters, in combinatie met systemische anticoagulatie versus systemische anticoagulatie alleen, geassocieerd waren met een vermindering op korte termijn van de incidentie van PE maar een toename op lange termijn van recidiverende DVT, zonder verschillen in mortaliteit of grote bloedingen. Geen enkel onderzoek vergeleek echter anticoagulatie plus IVC-filterplaatsing met IVC-filterplaatsing alleen.25,26

ACCP-richtlijnen bevelen IVC-filterplaatsing alleen aan bij patiënten met acute, proximale DVT van de onderste extremiteit en een contra-indicatie voor anticoagulantiatherapie. Als de contra-indicatie is verdwenen, kan met een conventionele antistollingskuur worden begonnen. De combinatie van een IVC-filter met een anticoagulans wordt niet aanbevolen. De risico’s en voordelen van terughaalbare filters moeten verder worden onderzocht.3

Terug naar de casus

Onze patiënte heeft een uitgelokte DVT secundair aan een omkeerbare risicofactor (chirurgie) zonder bijkomende klinische risicofactoren. Haar familiegeschiedenis van DVT is niet significant (haar broer was >leeftijd 50 toen het zich voordeed). Deze patiënte moet worden behandeld met LMWH of fondaparinux met initiëring van warfarine met een doel INR van 2,0 tot 3,0 gedurende ten minste drie maanden. Ze heeft geen IVC-filter nodig, en ze moet steunkousen gebruiken om het risico op PTS te verminderen.

Bottom Line

Bij gehospitaliseerde patiënten moet de behandeling van DVT onmiddellijke antistolling omvatten met LMWH, fondaparinux, of IV heparine (bij patiënten met nierfalen) met overgang naar warfarine en een doel INR van 2,0 tot 3,0. Nieuwe orale anticoagulantia zouden nuttig kunnen blijken voor de acute behandeling van DVT, maar moeten verder worden getest. De duur van de behandeling is patiëntspecifiek, maar de meesten moeten ten minste drie maanden anticoagulant zijn; sommigen rechtvaardigen een therapie voor onbepaalde tijd op basis van risicofactoren.

Dr. Sebasky is assistent-professor en Dr. DeKorte is assistent-professor geneeskunde in de divisie ziekenhuisgeneeskunde aan de Universiteit van Californië in San Diego.

1. Agency for Healthcare Research and Quality. Talking Points to Attract Administration Support for Venous Thromboembolism Prevention Programs. U.S. Department of Health & Human Services website. Beschikbaar op: http://www.ahrq.gov/qual/vtguide/vtguideapa.htm. Accessed Feb. 4, 2012.
2. Kahn SR, Shbaklo H, Lamping DL, et al. Determinants of health-related quality of life during the 2 years following deep vein thrombosis. J Thromb Haemost. 2008;6:1105-1112.
3. Kearon C, Akl E, Comerota AJ, et al. Antitrombotische therapie voor VTE ziekte. Antitrombotische therapie en preventie van trombose, 9e ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-e494S.
4. Hirsh J, Hull RD, Raskob GE. Klinische kenmerken en diagnose van veneuze trombose. J Am Coll Cardiol. 1986;8(6 Suppl B):114B-127B.
5. Qaseem A, Snow V, Barry P, et al. Current diagnosis of veneous thromboembolism in primary care: a clinical practice guideline from the American Academy of Family Physicians and the American College of Physicians. Ann Int Med. 2007;146:454-458.
6. Tapson VF, Carroll BA, Davidson BL, et al. The diagnostic approach to acute veneous thromboembolism. Richtlijn voor de klinische praktijk. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1043-1066.
7. Wells PS, Owen C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does this patient have deep vin thrombosis? JAMA. 2006;295:199-207.
8. Büller HR, Davidson BL, Decousus H, et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2004;140:867-873.
9. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-25
10. Garcia, D, Libby E, Crowther M. The new oral anticoagulants. Blood. 2010;115:15-20.
11. Douketis JD. Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management. Curr Pharm Des. 2010;16:3436-3441.
12. U.S. Food and Drug Administration. Pradaxa (dabigatran etexilaat mesylaat): Drug Safety Communication-Safety Review of Post-Market Reports of Serious Bleeding Events. U.S. Food and Drug Administration website. Beschikbaar op: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/

    veiligheidswaarschuwingenvoormenselijkemedischeproducten/ucm282820.htm. Accessed March 12, 2012.

13. Levi M, Erenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. J Thromb Haemost. 2011;9:1705.
14. Erkens PM, Prins MH. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2010;8(9);CD001100.Vardi M, Zittan E, Bitterman H. Subcutane ongefractioneerde heparine voor de initiële behandeling van veneuze trombo-embolie. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD006771.
15. Hirsh J, Levine MN. Laag moleculair gewicht heparine. Blood. 1992;79:1-17.
16. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarine bij de behandeling van acute veneuze trombo-embolie. N Engl J Med. 2009;361;2342-2352.
17. Bauer KA. Long-term management of venous thromboembolism. JAMA. 2011;305:1336-1345.
18. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the postthrombotic syndrome: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2004;141:249-256.
19. Brandjes DP, Büller HR, Heijboer H, et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet. 1997;349:759-762.
20. Prandoni P, Noventa F, Quintavalla R, et al. Thigh-length versus below-knee compressie elastische kousen voor preventie van het post-trombotisch syndroom bij patiënten met proximale-veneuze trombose: een gerandomiseerde trial. Blood. 2012;119:1561-1565.
21. Roumen-Klappe EM, den Heijer M, van Rossum J, et al. Multilayer compression bandaging in the acute phase of deep-vein thrombosis has no effect on the development of the post-thrombotic syndrome. J Thromb Thrombolysis. 2009;27:400-405.
22. Aissaoui N, Martins E, Mouly S, Weber S, Meune C. A meta-analysis of bed rest versus early ambulation in the management of pulmonary embolism, deep venous thrombosis, or both. Int J Cardiol. 2009;137:37-41.
23. Anderson CM, Overend TJ, Godwin J, Sealy C, Sunderji A. Ambulation after deep vin thrombosis: a systematic review. Physiother Can. 2009;61:133-140.
24. Hann CL, Streiff MB. The role of vena caval filters in the management of venous thromboembolism. Blood Rev. 2005;19:179-202.
25. Decousus H, Leizorovicz A, Page Y, et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 1998;338:409-415.