Wratten en Molluscum – Diagnose en behandeling

De “kunst” om deze aandoeningen te diagnosticeren en te behandelen – vooral bij jonge patiënten – vereist een zorgvuldige afweging van pijn versus winst en risico versus voordeel, waarschuwen kinderdermatoloog Magdalene Dohil en PA Yvonne Clark. Bij de behandeling van jonge patiënten voor een wrat of molluscum, zijn er een paar “praktische parels” om in gedachten te houden. Ten eerste, houd rekening met de angst en de leeftijd van het kind in uw besluitvormingsproces, en lieg niet over de pijn, want u heeft het vertrouwen van de patiënt nodig voor toekomstige bezoeken. Vergeet ook niet dat u zowel de familie als de patiënt behandelt. Beantwoord al hun vragen; ook al is dit uw 5e wrat of molluscum van de dag, het is hun eerste bezoek. Erken de frustratie van familieleden en betrek hen bij de keuze van mogelijke behandelingsopties en verzeker vervolgens de follow-up. Maak van “onderwijs, onderwijs, onderwijs” uw mantra.

Wratten

De kans dat uw volgende patiënt zich meldt met de hoofdklacht wratten is groot, gezien het feit dat er gemiddeld 7,6 miljoen wratten per jaar in de praktijk worden bezocht. Ongeveer 48% van deze patiënten wordt gezien door dermatologen, waarmee het de op één na meest behandelde dermatologische huidaandoening is. De gewone wrat (verruca vulgaris) is een humaan papillomavirus (HPV) dat goedaardige epitheliale groei van de huid en/of slijmvliezen veroorzaakt. Er zijn meer dan 100 stammen van HPV, waarbij sommige stammen oncogene eigenschappen vertonen. 1 De kans is even groot dat een gefrustreerde ouder van u verlangt dat u de wrat gewoon “wegsnijdt” en dat het daarmee gedaan is.

Pathogenese

“Hoe komt mijn kind hieraan?” Dit is een veelgehoorde vraag. Wij vertellen degenen die het vragen dat de eerste inenting meestal het gevolg is van direct contact met het humaan papillair virus (HPV) via schaafwonden op de huid, oppervlakken (zwembaden, douches en kluisjes), huid-op-huid contact of delen via fomites. Eenmaal gevestigd, draagt zelfinoculatie bij tot de verspreiding van het virus. 1 Met een incubatieperiode van 1 tot 8 maanden voor de presentatie van de eerste laesie, gevolgd door een snelle groeiperiode gedurende de volgende 3 tot 6 maanden, is het moeilijk om vast te stellen waar het kind het virus heeft opgelopen. Spontane klaring van dit gewone wratvirus treedt op in ongeveer 2 jaar bij 70% van de immunocompetente patiënten; immunosuppressieve patiënten zullen een langer beloop hebben, met een grotere kans op recidief. De vertraging in remissie kan aan verschillende factoren worden toegeschreven. In eerste instantie infecteert het HPV-virus de keratinocyten niet, maar verplaatst het zich naar de basale cellaag. Daar injecteert het zijn virale DNA in de kern als een episoom. Naarmate de geïnfecteerde kernen zich naar de keratinelaag differentiëren, repliceren de HPV-deeltjes zich snel en verzamelen zij zich. Eenmaal geassembleerd blijven zij nieuw virus afgeven aan omliggende keratinocyten, waardoor de cyclus wordt voortgezet. HPV veroorzaakt geen cellysis, waardoor de blootstelling aan antigeen gering is en de viremie bijgevolg ook gering. Keratinocyten presenteren antigeen van nature niet effectief. Bovendien onderdrukt HPV de door IFa geïnduceerde signalering. Dit alles zorgt voor de perfecte omstandigheden voor voortdurende virale proliferatie in de hoornlagen van onze huid en persistentie. 2

Differentiële diagnose

Een wrat is niet altijd een wrat. De differentiële diagnose voor deze veel voorkomende huidaandoening kan meer sinistere entiteiten omvatten zoals: plaveiselcelcarcinoom, melanoom, verruccus carcinoom, infectie, ontsteking, vreemd lichaam, pitted keratolysis, likdoorns, clavi, pseudoverrucus knobbeltje, plantair litteken, pyogeen granuloom, of exostose. Een biopsie kan nodig zijn om maligniteit uit te sluiten, vooral onder de volgende omstandigheden: als de diagnose onduidelijk is; als er geen reactie op therapie is; als de laesies groot en/of gepigmenteerd zijn; en/of bij een immuunonderdrukte persoon.

Behandeling

Net zoals het klinische beloop van gewone wratten van patiënt tot patiënt verschilt, verschillen ook de behandelingsmogelijkheden. Bij de behandeling moet rekening worden gehouden met de leeftijd van het kind, het aantal laesies, de plaats, de duur, de symptomen en/of eerdere behandeling. 1 De wensen van de ouders komen niet altijd overeen met wat geschikt is voor het kind. Het is belangrijk dat men zich niet onder druk gezet voelt om een beslissing te nemen over een behandeling met een ongeschikte risico/voordeel verhouding. Destructieve vs. immuunmodulerende modaliteiten Behandelingsopties kunnen in twee categorieën worden verdeeld – destructieve methoden en immuunmodulerende methoden. Destructieve methoden zijn onder meer duct tape, salicylzuur, cryotherapie, pulsed dye laser en 5-fluorouracil (5-FU) crème. Immuunmodulerende behandelingen zijn oraal cimetidine, imiquimod 5% crème, injecteerbaar Candida antigeen, en squarinezuur dibutylester (SADBE). Consistente gegevens voor de destructieve methoden ontbreken. 3 In een gerandomiseerde gecontroleerde studie klaarden 22 van 26 kinderen binnen 2 maanden van de behandeling met duct tape (weken, vijlen, aanbrengen om de 6 dagen) terwijl slechts 15 van 25 klaarden van de behandeling met cryotherapie (10 seconden bevriezing om de 2 tot 3 weken). 4 Andere studies vonden een “bescheiden maar niet-significant effect op het verdwijnen van wratten. . in vergelijking met placebo” met duct tape 5 of “geen statistisch significant verschil tussen duct tape en de controlegroep (moleskin)”. 6 Een bevriezing van 10 seconden was effectiever dan een traditionele bevriezing, maar bracht een groter risico op blaarvorming en pijn met zich mee. 7 Een systematische review uit 2002 vond “goed bewijs dat lokale behandelingen met salicylzuur een therapeutisch effect hebben… er werd minder bewijs gevonden voor de werkzaamheid van alle andere behandelingen, waaronder cryotherapie.” 8 Vanwege het gebrek aan deugdelijke gegevens, begon de werving voor het EVERT-protocol in 2009. EVERT hoopt 268 kinderen van 12 jaar en ouder te volgen voor de behandeling van wratten met cryotherapie door een gezondheidswerker om de 2 tot 3 weken voor een totaal van vier behandelingen versus 50% salicylzuur dagelijks gedurende 8 weken. Deze studie is nog aan de gang maar de resultaten zullen naar verwachting binnenkort beschikbaar zijn. 9 Pulsed Dye Laser Verschillende studies hebben het gebruik voorgesteld van een pulsed dye laser (PDL) voor recalcitrante wratten, gericht op het verhoogde aantal bloedvaten in de laesie. In eerdere studies werd een totaal klaringspercentage van 48,1% gevonden met PDL bij 56 patiënten met in totaal 206 wratten. Ela-Max werd 1 uur van tevoren aangebracht met occlusie, de laesies werden vervolgens gepareerd en de 585nm/5mm spotgrootte werd gebruikt. Bijwerkingen waren pijn, ongemak, korstvorming, minimale littekenvorming en hypopigmentatie. 10 Een recentere studie toonde aan dat “gepulseerde kleurstoflaser een effectieve, veilige, alternatieve behandeling is voor recalcitrante wratten bij kinderen”. In deze studie werden 61 kinderen behandeld met een 585-nm pulsed dye laser en 75% van hen werd helder en bleef helder gedurende 24 maanden of langer. 11 Maar PDL is niet voor iedereen geschikt; verzekeringsdekking kan lastig zijn, en de behandelingssessies vereisen een uitgebreidere opstelling en voorbereiding van de behandeling bij pediatrische patiënten. Cimetidine voor oraal gebruik Van cimetidine voor oraal gebruik, een H2-receptorantagonist, is aangetoond dat het immunodulerende eigenschappen heeft. Het remt suppressor T-cellen, activeert Th1-cellen, verhoogt de proliferatie van lymfocyten, verlaagt IL-18mRNA, en verhoogt IL-2 en IFN-Y. 12 Uit klinische ervaring blijkt dat iets hogere doses cimetidine nodig zijn om effectief te zijn, met doses variërend van 30 mg/kg/dag tot 40 mg/kg/dag gedurende 1 tot 3 maanden. Omdat cimetidine bekend staat als een remmer van cytochroom P450, kunnen andere gelijktijdige medicaties het gebruik van cimetidine voor sommige patiënten beperken. In recente studies hebben kinderen beter gereageerd dan volwassenen. 13 De vloeibare vorm is onsmakelijk voor zowel kinderen als volwassenen, waardoor de meest voorkomende bijwerkingen gastro-intestinale symptomen zijn. Smaakgeving door de apotheek wordt aanbevolen. Candida-antigeen Candida-antigeen is een allergeen extract 1:1000 en geclassificeerd als een “microbial biological response modifier” dat direct in één of meerdere wratten wordt geïnjecteerd. De belangrijkste eigenschappen zijn MP-F2, als aantrekker van neutrofielen, wat leidt tot inductie van IL-8, TNF, IL-6, IL-1ß, en IFN-Y.14 De belangrijkste beperking van Candida-antigeen is dat het injecties vereist, iets waar jonge kinderen niet zo vriendelijk tegen zijn. Onze klinische ervaring is echter dat deze behandelingsmodaliteit, met wat overredingskracht, beter verdragen kan worden dan cryotherapie, aangezien het richten van één enkele laesie voldoende kan zijn om een geschikte immuunrespons op te wekken. Herhaalde bezoeken aan de praktijk met een gemiddelde van 3,78 injecties per maand kunnen nodig zijn om een adequate respons te verkrijgen. 14 Er is één geval gemeld van een pijnlijke paarse teen na injectie van een wrat op de pulpa van een teen, 15 maar over het algemeen wordt de behandeling zeer goed verdragen. 16 Wij hebben in onze drukke pediatrische dermatologiepraktijk geen bijwerkingen gezien die ernstiger zijn dan lokaal erytheem. Candida-antigeen moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij immuungecompromitteerde patiënten, omdat het theoretisch tot ernstige infectie kan leiden. Er zijn momenteel geen klinische gegevens beschikbaar voor deze patiëntenpopulatie. Imiquimod 5% crème Imiquimod 5% crème, een topische immuunmodulator met FDA-goedkeuring voor genitale wratten, is vaak een andere behandelingsoptie. Deze gewoonlijk goed verdraagbare behandeling werkt via up-regulering van belangrijke interleukines die de immuunrespons “stimuleren”. 17 Het wordt veel gebruikt in de dermatologie voor actinische keratose en basaal- en plaveiselcelcarcinoom. Driemaal per week voor het slapen gaan aanbrengen is goed te doen. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn pruritus, lichte pijn en plaatselijk erytheem. Het is niet geïndiceerd voor grote open plekken, omdat het kan leiden tot ‘griepachtige’ symptomen als het in grote hoeveelheden wordt geabsorbeerd. 18 Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met immunosuppressie en/of auto-immuunziekten, omdat het theoretisch het onderliggende ziekteproces kan versterken. Een ander voorbehoud is dat het niet gemakkelijk door de dikke keratotische lagen van de wrat dringt en in die gevallen moet worden gecombineerd met salicyltape of ducttape. Het gebrek aan verzekeringsdekking en de prijs van $622,00 per doosje zijn wellicht de meest belemmerende factoren. 19 5-Fluorouracil Ook verkrijgbaar is 5-fluorouracil (5-FU) crème, een antineoplastisch antimetaboliet dat de DNA- en RNA-synthese van de wrat remt. 20 Het wordt ook veel gebruikt voor actinische keratose, maar wordt veilig, effectief en goed verdragen geacht bij de behandeling van wratten bij kinderen, zoals blijkt uit gepubliceerde gegevens. 21 Het is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen en mag niet worden gebruikt voor periagale wratten omdat het onycholysis kan veroorzaken. Veel voorkomende bijwerkingen zijn voorbijgaand erytheem, oppervlakkige erosies en hyperpigmentatie. 22 SADBE SADBE is een ander middel dat wordt gebruikt bij topicale immunotherapie. Hoewel er geen goed gecontroleerde studies zijn uitgevoerd, tonen sommige gegevens verbetering van wratten aan met wekelijkse behandeling na initiële sensibilisatie. De sensibilisatie bestaat uit het aanbrengen van SADBE in een 2%-oplossing op de onderarm, die binnen 24 uur wordt afgewassen. Een contactdermatitis op de plaats van applicatie zal zich ontwikkelen als de patiënt reageert. Als een contactdermatitis aanwezig is, kunnen meer sterk verdunde oplossingen van SADBE rechtstreeks op de wratten worden aangebracht in een langzaam toenemende concentratie totdat deze zijn verdwenen. 23 Vaak voorkomende bijwerkingen zijn milde pijn, erytheem, pruritus, hyperpigmentatie, afschilfering en een terugroep-fenomeen op de sensibilisatieplaats. Hoewel zeldzaam, kan gegeneraliseerde urticaria als bijwerking worden gezien. 1 Indien opgemerkt, zou dit verdere behandeling met deze modaliteit verbieden. SADBE therapie moet worden gereserveerd voor de behandeling van uitwendige recalcitrante wratten. 24

Zorgen over anogenitale wratten bij kinderen

Anogenitale wratten bij kinderen veroorzaken met name ongerustheid bij ouders, omdat ze over het algemeen uitsluitend als seksueel overdraagbare aandoening worden gezien en als zodanig bezorgdheid wekken over mogelijk misbruik. Echter, juist in de zeer jonge leeftijdsgroep worden anogenitale wratten zeer dikwijls overgedragen via niet-seksuele, verticale transmissie tijdens de perinatale periode, door auto-inoculatie en/of via fomites of tijdens de passende zorg voor een jonge zuigeling. De bezorgdheid over mogelijk misbruik moet bij elke individuele patiënt worden opgehelderd en behandeld, en een gedetailleerde anamnese en klinisch onderzoek zijn van essentieel belang. Gegevens bevestigen dat het risico op misbruik toeneemt naarmate kinderen ouder worden.1 Helaas, zoals Sinclair in 2005 verklaarde “is detectie van HPV een onbetrouwbare indicator van seksueel misbruik”. 25 Aangezien sommige HPV-subtypes ook oncogene eigenschappen hebben – type 6 en 11 zijn bijvoorbeeld laaggradig premaligne en type 16 en 18 zijn hooggradig premaligne – wordt de bezorgdheid van de ouders nog groter. Hoewel al deze subtypes kunnen voorkomen, zijn ze bij kinderen zeer zeldzaam en wordt routinematige HPV-typering niet aanbevolen. Behandelingsopties variëren en moeten worden geïndividualiseerd. Ze variëren van topische podofyllotoxine, en/of trichloorazijnzuur, imiquimod 5% crème, cidofovir crème, tot schaarexcisie, elektrochirurgie en laserchirurgie. 26

Preventie

Twee HPV-vaccins zijn gericht op het voorkomen van infecties door bepaalde HPV-typen. Guardasil, een quadrivalent middel, wordt vervaardigd door Merck en immuniseert tegen de typen 6,11,16 en 18. Cervarix, een bivalent middel, geproduceerd door GlaxoSmithKline, immuniseert tegen typen 16 en 18. “Klinische studies toonden aan dat beide vaccins zeer doeltreffend zijn en mogelijk levens kunnen redden indien ze worden toegediend aan vrouwen die naïef zijn of niet zijn blootgesteld aan HPV-vaccintypes.” Armstrong ontdekte ook dat “immunisatie kosteneffectiever is als het eerder wordt toegediend dan later”. 27 De huidige CDC-aanbevelingen voor HPV-vaccinaties zijn “routinematige vaccinatie van vrouwen van 11 of 12 jaar met drie doses HPV-vaccin. De vaccinatiereeks kan worden gestart vanaf de leeftijd van 9 jaar. Het quadrivalent HPV-vaccin in drie doses kan worden gegeven aan mannen van 9 tot 26 jaar om de kans op het krijgen van genitale wratten te verkleinen. Idealiter zou voor beide groepen het vaccin moeten worden toegediend vóór hun mogelijke blootstelling aan HPV door seksueel contact.” 28

Molluscum Contagiosum Virus

De kans dat uw volgende patiënt zich met molluscum presenteert is groot als uw patiënt 9 jaar of jonger is; 51% van het zorggebruik in deze leeftijdsgroep wordt gezien voor molluscum contagiosum virus (MCV). Het merendeel van deze gezondheidszorgbezoeken werd gezien door dermatologen. 29

Pathogenese

Contact met MCV vindt plaats via huid-op-huid contact en/of via fomites. De meerderheid van de patiënten presenteert zich met minder dan 15 laesies op hun romp en/of extremiteiten. Een veel voorkomende opmerking in de anamnese van de familie is “Het begon met één bult en verspreidde zich”. Patiënten met geassocieerde atopische dermatitis hebben vaak een meer verspreide aandoening en het duurt vaak iets langer om het virus te verwijderen door immunologische factoren en gecompliceerd door geassocieerde pruritus, die zelfinoculatie bevordert. 30 Net als wratten zal MCV in de loop der jaren spontaan verdwijnen, maar de klinische neiging tot uitbreiding van de laesies, de daarmee gepaard gaande eczematisering en sociale stigmatisering brengen ouders er vaak toe om behandeling te zoeken.

Behandeling

Behandeling is gericht op het blootleggen van de virale kern en het opwekken van een immuunrespons door de gastheer. Het virus wordt beschermd door een lipidemembraan en pas na verstoring van deze beschermlaag zal het immuunsysteem kunnen reageren. Behandelingsmethoden die verder gaan dan de afwachtende houding omvatten derhalve destructieve methoden, cytotoxische middelen, antivirale middelen en immuunmodulatoren. Destructieve methoden die vaak worden gebruikt, zijn curettage, salicylzuur, cryotherapie, topische retinoïden en kooldioxidelaser. Immuunmodulatoren die vaak worden genoemd zijn imiquimod 5% crème en orale cimetidine. Het is belangrijk dat de ouders begrijpen dat een ontstekingsreactie die klinisch tot uiting komt in erytheem en papulatie op de plaats van aanbrengen, bedoeld en normaal is als onderdeel van de behandeling. Plaatselijk Cantharidine In onze pediatrische dermatologische praktijk gebruiken we meestal plaatselijk Cantharidine. Cantharidine heeft een lange geschiedenis in de volksgeneeskunde en is afgeleid van de blaarkever, Cantharis vesicatoria. De “vesiculatie van de epidermis bij toepassing op de menselijke huid” breekt het collageen/lipidemembraan dat het MCV beschermt. 1 In 1962 verloor Cantharidin de goedkeuring van de FDA wegens het gebrek aan ingediende gegevens over de werkzaamheid ervan. Het staat echter wel op de “Bulk stof lijst” van de FDA, waardoor het alleen plaatselijk en in een professionele kantooromgeving mag worden gebruikt. Het is belangrijk te beseffen dat cantharidine een krachtig toxine is als het wordt ingenomen of geabsorbeerd. Waarschuwingen – Behandelde wonden moeten binnen 2 tot 4 uur worden afgewassen, of eerder als een blaarreactie wordt waargenomen. Ouders moeten worden gewaarschuwd dat de behandeling kan leiden tot pigmentveranderingen en oppervlakkige littekenvorming en dat Cantharidine niet mag worden ingenomen. Occlusie van de aanbrengplaats wordt echter ook niet aanbevolen vanwege bezorgdheid over verhoogde absorptie. Toepassing op laesies in het gezicht, op slijmvliesplekken of op afgesloten plaatsen wordt om deze redenen meestal niet aanbevolen. 31 Studiebevindingen – Er werd een retrospectieve studie gedaan bij 537 kinderen met MCV. Driehonderd kinderen werden behandeld met Cantharidin. Na een gemiddelde van 2,1 behandelingen, was 90% genezen en 8% verbeterd. Bijwerkingen – Bijwerkingen waren blaarvorming op de behandelde plaats (92% patiënten), tijdelijk branderig gevoel, lokale pijn en erytheem, en pruritus. Van de behandelden zou 95% opnieuw om Cantharidin vragen. 32 De behandeling van uitsluitend laesies in het gelaat leent zich meestal voor topische toepassing van tretinoïne of gebruik van imiquimod 5% crème. Meer recentelijk is topische TCA voorgesteld als een veilige behandelingsoptie. 33 Orale cimetidine kan ook een goed alternatief zijn.

Conclusie

Wratten en molluscum zijn veel voorkomende klinische problemen bij kinderen. Bekendheid met de verschillende behandelingsmogelijkheden is de sleutel tot het succesvol begeleiden van een gezin in het behandelingsverloop. Door de frustratie van de ouders te erkennen en de basisprincipes van de pathofysiologie en de behandelingsprincipes uit te leggen, kan het consult een lonende ervaring worden en kan het nodige vertrouwen worden opgebouwd voor toekomstige vervolgsessies. Therapie is een kunst, niet alleen een wetenschap, en geen enkele behandeling is geschikt voor iedereen. Overweeg altijd de verhouding tussen pijn en winst en tussen risico en voordeel. Vaak is voor een behandeling een combinatie van therapie in de praktijk en thuis nodig en kunnen verschillende modaliteiten worden gecombineerd. Informeer ouders bij het eerste bezoek over deze zaken en u zult een krachtig en succesvol behandelteam vormen. Dr. Dohil is universitair hoofddocent Kindergeneeskunde en Geneeskunde (Dermatologie) aan de Universiteit van Californië, School of Medicine en Rady Children’s Hospital, San Diego, CA. Mevrouw Clark is PA-C in Pediatrie en Geneeskunde (Dermatologie) in het Rady Children’s Hospital in San Diego, CA. Disclosures: De auteurs hebben geen belangenconflict met enig materiaal gepresenteerd in dit artikel.