Brain Plasticity and Behavior

Bryan Kolb,1 Robbin Gibb, and Terry Robinson

Canadian Centre for Behavioural Neuroscience,University of Lethbridge, Lethbridge, Alberta, Canada (B.K., RG.), enDepartment of Psychology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan (T.R.)

Abstract

Hoewel de hersenen ooit werden gezien als een tamelijk statisch orgaan, is het nu duidelijk dat de organisatie van hersencircuits voortdurend verandert als functie van ervaringen. Deze veranderingen worden hersenplasticiteit genoemd, en zij worden in verband gebracht met functionele veranderingen, waaronder verschijnselen als geheugen, verslaving en functieherstel. Recent onderzoek heeft aangetoond dat hersenplasticiteit en gedrag beïnvloed kunnen worden door een groot aantal factoren, waaronder pre- en postnatale ervaringen, drugs, hormonen, rijping, veroudering, dieet, ziekte en stress. Begrijpen hoe deze factoren de organisatie en functie van de hersenen beïnvloeden is niet alleen belangrijk voor het begrijpen van zowel normaal als abnormaal gedrag, maar ook voor het ontwerpen van behandelingen voor gedrags- en psychologische stoornissen, variërend van verslaving tot een beroerte.

Keywords

verslaving; herstel; ervaring;hersenplasticiteit

Een van de meest intrigerende vragen in de gedragsneurowetenschappen betreft de manier waarop het zenuwstelsel zijn organisatie en uiteindelijk zijn functie kan veranderen gedurende het leven van een individu, een eigenschap die vaak wordt aangeduid als plasticiteit. Het vermogen om te veranderen is een fundamenteel kenmerk van zenuwstelsels en kan zelfs worden waargenomen in de meest eenvoudige organismen, zoals de minuscule worm C. elegans, waarvan het zenuwstelsel slechts 302 cellen telt. Wanneer het zenuwstelsel verandert, is er vaak een gecorreleerde verandering in gedrag of psychologische functie. Deze gedragsverandering is bekend onder namen als leren, geheugen, verslaving, rijping en herstel. Wanneer mensen bijvoorbeeld nieuwe motorische vaardigheden aanleren, zoals het bespelen van een muziekinstrument, treden er plastische veranderingen op in de structuur van cellen in het zenuwstelsel die ten grondslag liggen aan de motorische vaardigheden. Als de plastische veranderingen op de een of andere manier worden verhinderd, vindt het motorisch leren niet plaats. Hoewel psychologen ervan zijn uitgegaan dat het zenuwstelsel tijdens de ontwikkeling bijzonder gevoelig is voor ervaring, zijn zij zich pas onlangs bewust geworden van het potentieel voor plastische veranderingen in de volwassen hersenen. Inzicht in de plasticiteit van de hersenen is uiteraard van groot belang, zowel omdat het een venster biedt op het begrijpen van de ontwikkeling van de hersenen en het gedrag, als omdat het inzicht geeft in de oorzaken van normaal en abnormaal gedrag.

DE NATUUR VAN HERSENPLASTICITEIT

De onderliggende aanname van studies naar hersen- en gedragsplasticiteit is dat als het gedrag verandert, er een verandering moet zijn in de organisatie of eigenschappen van het neurale circuit dat het gedrag produceert. Omgekeerd, als neurale netwerken worden veranderd door ervaring, moet er een overeenkomstige verandering zijn in de functies die door die netwerken worden bemiddeld. Voor de onderzoeker die geïnteresseerd is in het begrijpen van de factoren die hersencircuits kunnen veranderen, en uiteindelijk gedrag, is het een grote uitdaging om de veranderingen te vinden en te kwantificeren. In principe weerspiegelen plastische veranderingen in neuronale circuits waarschijnlijk ofwel wijzigingen van bestaande circuits ofwel het ontstaan van nieuwe circuits. Maar hoe kunnen onderzoekers veranderingen in neurale circuits meten? Omdat neurale netwerken bestaan uit individuele neuronen, die elk verbonden zijn met een subset van andere neuronen om onderling verbonden netwerken te vormen, is de logische plaats om te zoeken naar plastische veranderingen de knooppunten tussen neuronen, dat wil zeggen, de synapsen. Het is echter een ontmoedigende taak om te bepalen of er in een bepaald gebied synapsen zijn bijgekomen of verloren gegaan, aangezien het menselijk brein ongeveer 100 miljard neuronen telt en elk neuron gemiddeld enkele duizenden synapsen maakt. Het is duidelijk onpraktisch om de hersenen te scannen op zoek naar gewijzigde synapsen, zodat een kleine subset moet worden geïdentificeerd en in detail onderzocht. Maar welke synapsen moeten worden bestudeerd? Aangezien neurowetenschappers een vrij goed idee hebben van welke delen van de hersenen betrokken zijn bij bepaald gedrag, kunnen zij hun zoektocht beperken tot de meest waarschijnlijke gebieden, maar zij zitten nog steeds met een buitengewoon complex systeem dat zij moeten onderzoeken. Er is echter een procedure die het werk eenvoudiger maakt.

Aan het eind van de negentiende eeuw vond Camillo Golgi een techniek uit om een willekeurige subset van neuronen (1-5%) te kleuren, zodat de cellichamen en de dendrieten van individuele cellen zichtbaar kunnen worden gemaakt (Fig. 1). De dendrieten van een cel fungeren als de steigers voor synapsen, net zoals boomtakken een plaats bieden voor bladeren om te groeien en aan zonlicht blootgesteld te worden. Het nut van Golgi’s techniek kan begrepen worden door deze metafoor van de boom voort te zetten. Er zijn een aantal manieren om te schatten hoeveel bladeren er aan een boom zitten zonder elk blad te tellen. Zo zou men de totale lengte van de takken van de boom kunnen meten, evenals de dichtheid van de bladeren op een representatieve tak. Door de lengte van de takken te vermenigvuldigen met de dichtheid van de bladeren kan men dan het totale aantal bladeren schatten. Een soortgelijke procedure wordt gebruikt om het aantal synapsen te schatten. Ongeveer 95% van de synapsen van een cel bevinden zich op de dendrieten (de takken van het neuron). Bovendien is er een ruwweg lineair verband tussen de beschikbare ruimte voor synapsen (dendritisch oppervlak) en het aantal synapsen, zodat onderzoekers kunnen veronderstellen dat toe- of afname van het dendritisch oppervlak veranderingen in de synaptische organisatie weerspiegelt.

FACTOREN DIE DE PLASTICITEIT VAN DE HERSEN BEÏNVLOEDEN

Met behulp van Golgi-kleuring hebben verschillende onderzoekers aangetoond dat het huisvesten van dieren in complexe versus eenvoudige omgevingen leidt tot wijdverspreide verschillen in het aantal synapsen in specifieke hersengebieden. In het algemeen tonen dergelijke experimenten aan dat bepaalde ervaringen de circuits verfraaien, terwijl de afwezigheid van die ervaringen dit niet doet (b.v. Greenough & Chang, 1989). Tot voor kort was de impact van deze neuropsychologische experimenten verrassend beperkt, deels omdat de omgevingsbehandelingen als extreem werden beschouwd en dus niet kenmerkend waren voor gebeurtenissen die door het normale brein worden ervaren. Het is echter duidelijk geworden, niet alleen dat de synaptische organisatie veranderd wordt door ervaring, maar ook dat de reikwijdte van factoren die dit kunnen doen veel groter is dan iedereen had verwacht. Factors that are now known to affect neuronal structureand behavior include the following:

§ experience (both pre- andpostnatal)

§ psychoactive drugs (e.g.,amphetamine, morphine)

§ gonadal hormones (e.g.,estrogen, testosterone)

§ anti-inflammatory agents(e.g., COX-2 inhibitors)

§ growth factors (e.g., nervegrowth factor)

§ dietary factors (e.g.,vitamin and mineral supplements)

§ genetic factors (e.g., straindifferences, genetically modified mice)

§ disease (e.g., Parkinson’sdisease, schizophrenia, epilepsy, stroke)

• stress
• brain injury and disease

We discuss two examples toillustrate.

Ervaring op jonge leeftijd

In het algemeen wordt aangenomen dat ervaringen op jonge leeftijd een ander effect hebben op het gedrag dan vergelijkbare ervaringen op latere leeftijd. De reden voor dit verschil wordt echter niet begrepen. Om deze vraag te onderzoeken, plaatsten we dieren in complexe omgevingen, hetzij als juvenielen, in volwassenheid, of in senescentie (Kolb, Gibb, & Gorny, 2003). Het was onze verwachting dat er kwantitatieve verschillen zouden zijn in de effecten van ervaring op de synaptische organisatie, maar tot onze verrassing vonden we ook kwalitatieve verschillen. Zo vonden wij, net als vele onderzoekers voor ons, dat de lengte van dendrieten en de dichtheid van synapsen toenamen in neuronen in de motorische en sensorische corticale regio’s bij volwassen en bejaarde dieren die in een complexe omgeving waren gehuisvest (ten opzichte van een standaard laboratoriumkooi). Daarentegen vertoonden dieren die in dezelfde omgeving als jonge dieren waren geplaatst een toename in dendritische lengte maar een afname in spinedichtheid. Met andere woorden, dezelfde omgevingsmanipulatie had kwalitatief verschillende effecten op de organisatie van neuronale circuits bij jonge dieren dan bij volwassen dieren.

Om deze bevinding voort te zetten, gaven we later jonge dieren 45 min van dagelijkse tactiele stimulatie met een kleine verfkwast (15 min drie keer per dag) voor de eerste 3 weken van hun leven. Onze gedragsstudies toonden aan dat deze schijnbaar goedaardige vroege ervaring de motorische en cognitieve vaardigheden op volwassen leeftijd verbeterde. De anatomische studies toonden bovendien aan dat er bij deze dieren een afname was van de spindichtheid maar geen verandering in de dendritische lengte in corticale neuronen; nog een ander patroon van ervaringsafhankelijke neuronale verandering. (Parallelle studies hebben ook andere veranderingen aangetoond, waaronder neurochemische veranderingen, maar deze vallen buiten de huidige discussie). Gewapend met deze bevindingen, vroegen wij ons af of prenatale ervaring ook de structuur van de hersenen zou kunnen veranderen maanden later in de volwassenheid. Dat is inderdaad het geval. Zo hebben de nakomelingen van een rat die tijdens de zwangerschap in een complexe omgeving was ondergebracht, op volwassen leeftijd meer synaptische ruimte op neuronen in de cerebrale cortex. Hoewel we niet weten hoe prenatale ervaringen de hersenen veranderen, lijkt het waarschijnlijk dat een chemische reactie van de moeder, hormonaal of anderszins, de placentabarrière kan passeren en de genetische signalen in de zich ontwikkelende hersenen kan veranderen.

Over studies die aantonen dat ervaringen de zich ontwikkelende hersenen op unieke wijze kunnen beïnvloeden, vroegen ons af of de beschadigde kinderhersenen door omgevingsbehandelingen zouden kunnen worden hersteld. We waren niet verrast toen we ontdekten dat ervaring na verwonding, zoals actief aaien, zowel de hersenplasticiteit als het gedrag kon veranderen, omdat we waren gaan geloven dat zulke ervaringen krachtige modulatoren waren voor de hersenontwikkeling (Kolb, Gibb, & Gorny, 2000). Wat echter verrassend was, was dat prenatale ervaring, zoals het onderbrengen van de zwangere moeder in een complexe omgeving, invloed kon hebben op hoe de hersenen reageerden op een verwonding die ze pas na de geboorte zouden oplopen. Met andere woorden, prenatale ervaringen veranderden de reactie van de hersenen op letsel later in het leven. Dit soort onderzoek heeft ingrijpende gevolgen voor preventieve behandelingen van kinderen die risico lopen op een verscheidenheid aan neurologische aandoeningen.

Psychoactieve drugs

Mensen die stimulerende drugs gebruiken, zoals nicotine, amfetamine of cocaïne, doen dat vanwege hun krachtige psychoactieve effecten. De lange-termijn gedragsgevolgen van het gebruik van dergelijke psychoactieve drugs zijn nu goed gedocumenteerd, maar er is veel minder bekend over hoe herhaalde blootstelling aan deze drugs het zenuwstelsel verandert. Een experimentele demonstratie van een zeer hardnekkige vorm van drugexperience-afhankelijke plasticiteit staat bekend als gedragssensitisatie. Bijvoorbeeld, als een rat een kleine dosis amfetamine krijgt toegediend, zal hij aanvankelijk een kleine toename in motorische activiteit vertonen (b.v. voortbeweging, steigeren). Wanneer de rat echter bij volgende gelegenheden dezelfde dosis toegediend krijgt, neemt de toename in motorische activiteit toe, of raakt gesensibiliseerd, en het dier kan gesensibiliseerd blijven gedurende weken, maanden of zelfs jaren, zelfs als de behandeling met drugs wordt gestaakt.

Veranderingen in gedrag die optreden als gevolg van ervaringen uit het verleden, en die maanden of jaren kunnen aanhouden, zoals herinneringen, worden verondersteld het gevolg te zijn van veranderingen in patronen van synaptische organisatie. De parallellen tussen drug-geïnduceerde sensitisatie en geheugen leidden ons tot de vraag of de neuronen van dieren gesensibiliseerd voor drugs of misbruik langdurige veranderingen vertonen vergelijkbaar met die geassocieerd met het geheugen (bv. Robinson & Kolb, 1999). Een vergelijking van de effecten van behandelingen met amfetamine en zoutoplossing op de structuur van neuronen in een hersengebied dat bekend staat als de nucleus accumbens, die de psychomotorische activerende effecten van amfetamine medieert, toonde aan dat neuronen in de met amfetamine behandelde hersenen groter dendritisch materiaal hadden, evenals dichter georganiseerde stekels. Deze plastische veranderingen werden echter niet in de gehele hersenen aangetroffen, maar waren eerder gelokaliseerd in gebieden als de prefrontale cortex en de nucleus accumbens, die beide geacht worden een rol te spelen bij de belonende eigenschappen van deze drugs. Latere studies hebben aangetoond dat deze door drugs veroorzaakte veranderingen niet alleen worden gevonden wanneer dieren injecties krijgen van een experimentator, maar ook wanneer dieren worden getraind om zelf drugs toe te dienen, wat ons doet speculeren dat soortgelijke veranderingen in de synaptische organisatie worden gevonden bij menselijke drugsverslaafden.

Andere Factoren

Alle factoren in Tabel 1 hebben effecten die conceptueel vergelijkbaar zijn met de twee voorbeelden die we zojuist hebben besproken. Hersenletsel bijvoorbeeld verstoort de synaptische organisatie van de hersenen, en wanneer er na het letsel een functionele verbetering optreedt, is er een gecorreleerde reorganisatie van neurale circuits (b.v. Kolb, 1995). Maar niet alle factoren werken op dezelfde manier in de hersenen. Bijvoorbeeld, oestrogeen stimuleert synapsvorming in sommige structuren, maar vermindert het aantal synaps in andere structuren (b.v., Kolb, Forgie, Gibb, Gorny, & Rowntree, 1998), een patroon van verandering dat ook gezien kan worden bij sommige psychoactieve drugs, zoals morfine. Kortom, het lijkt er nu op dat vrijwel elke manipulatie die een blijvende verandering in gedrag teweegbrengt, een anatomische voetafdruk in de hersenen achterlaat.

CONCLUSIES EN VRAAGSTUKKEN

Er zijn verschillende conclusies te trekken uit onze studies. Ten eerste, ervaring verandert de hersenen, en wel op een leeftijdsafhankelijke manier. Ten tweede, zowel pre- als postnatale ervaringen hebben dergelijke effecten, en deze effecten zijn langdurig en kunnen niet alleen de hersenstructuur beïnvloeden maar ook het gedrag van volwassenen. Ten derde, schijnbaar gelijke ervaringen kunnen neuronale circuits op verschillende manieren veranderen, hoewel elk van de veranderingen zich manifesteert in gedragsverandering. Ten vierde, een verscheidenheid aan gedragsstoornissen, variërend van verslaving tot neurologische en psychiatrische aandoeningen, zijn gecorreleerd met plaatselijke veranderingen in neurale circuits. Tenslotte zullen therapieën die bedoeld zijn om gedrag te veranderen, zoals de behandeling van verslaving, beroerte of schizofrenie, waarschijnlijk het meest effectief zijn als ze in staat zijn relevante hersenschakelingen verder te reorganiseren. Bovendien bieden studies van de neuronale structuur een eenvoudige methode om te screenen op behandelingen die waarschijnlijk effectief zullen zijn bij de behandeling van aandoeningen zoals dementie. Onze studies tonen aan dat de nieuwe generatie anti-artritica (bekend als COX-2-remmers), die ontstekingsremmend werken, leeftijdsgerelateerd synaptisch verlies kunnen omkeren en dus beschouwd zouden moeten worden als nuttige behandelingen voor leeftijdsgerelateerd cognitief verlies.

Hoewel er nu veel bekend is over hersenplasticiteit en gedrag, blijven er nog vele theoretische vragen over. Het is belangrijk om te weten dat een grote verscheidenheid aan ervaringen en middelen de synaptische organisatie en het gedrag kan veranderen, maar dit leidt tot een nieuwe vraag: Hoe gebeurt dit? Dit is geen gemakkelijke vraag om te beantwoorden, en het is zeker dat er meer dan één antwoord is. We geven een enkel voorbeeld ter illustratie.

Neurotrofefactoren zijn een klasse van chemische stoffen waarvan bekend is dat ze de synaptische organisatie beïnvloeden. Een voorbeeld is fibroblast groeifactor-2 (FGF-2). De produktie van FGF-2 wordt verhoogd door verschillende ervaringen, zoals complexe huisvesting en tactiel aaien, maar ook door drugs zoals amfetamine. Het is dus mogelijk dat ervaring de productie van FGF-2 stimuleert en dat dit, op zijn beurt, de synapsproductie verhoogt. Maar nogmaals, de vraag is hoe. Eén hypothese is dat FGF-2 op de een of andere manier de manier verandert waarop verschillende genen door specifieke neuronen tot expressie worden gebracht en dat dit op zijn beurt invloed heeft op de manier waarop synapsen worden aangemaakt of verloren gaan. Met andere woorden, factoren die gedrag veranderen, inclusief ervaring, kunnen dit doen door de genexpressie te veranderen, een resultaat dat de traditionele gen-versus-omgeving-discussies zinloos maakt.

Andere kwesties draaien om de grenzen en de duurzaamheid van plastische veranderingen. Per slot van rekening komen mensen dagelijks nieuwe informatie tegen en leren zij die. Is er een grens aan de mate waarin cellen kunnen veranderen? Het lijkt onwaarschijnlijk dat cellen oneindig kunnen blijven vergroten en synapsen toevoegen, maar wat bepaalt dit? In onze studies naar ervaringsafhankelijke veranderingen bij zuigelingen, jongeren en volwassenen hebben we gezien dat ervaring synapsen zowel vergroot als verkleint, maar wat zijn de regels die bepalen wanneer het een of het ander optreedt? Deze vraag leidt tot een andere, namelijk of plastische veranderingen in reactie op verschillende ervaringen op elkaar kunnen inwerken. Bijvoorbeeld, heeft blootstelling aan een drug als nicotine invloed op hoe de hersenen veranderen bij het leren van een motorische vaardigheid als piano spelen? Denk ook eens aan de kwestie van de duurzaamheid van plastische veranderingen. Als iemand stopt met roken, hoe lang blijven de door nicotine veroorzaakte plastische veranderingen dan bestaan, en hebben zij invloed op latere veranderingen?

Een bijkomend vraagstuk betreft de rol van plastische veranderingen bij ongeordend gedrag.Hoewel de meeste studies naar plasticiteit impliceren dat het remodelleren van neurale circuits een goede zaak is, is het redelijk om je af te vragen of plastische veranderingen ook aan de basis kunnen liggen van pathologisch gedrag. Over deze mogelijkheid is minder bekend, maar het lijkt wel waarschijnlijk. Drugsverslaafden vertonen bijvoorbeeld vaak cognitieve tekortkomingen, en het lijkt redelijk voor te stellen dat ten minste enkele van deze tekortkomingen het gevolg zouden kunnen zijn van abnormale schakelingen, vooral in de frontale kwab.

De structuur van de hersenen verandert dus voortdurend als reactie op een onverwacht breed scala van ervaringsfactoren. Begrijpen hoe de hersenen veranderen en welke regels daarbij gelden, is niet alleen belangrijk voor het begrijpen van normaal en abnormaal gedrag, maar ook voor het ontwerpen van behandelingen voor gedrags- en psychologische stoornissen, variërend van verslaving tot een beroerte.

Aanbevolen lectuur

Kolb, B., & Whishaw, I.Q. (1998). Brain plasticity andbehavior. Annual Review of Psychology, 49, 43-64.

Robinson, T.E., & Berridge, K.C. (in press). Addiction.Annual Review of Psychology.

Shaw, C.A., & McEachern, J.C.(2001). Naar een theorie van neuroplasticiteit. New York: Taylor and Francis.

Acknowledgments–Dit onderzoek werd ondersteund door een subsidie van de Natural Sciences and Engineering ResearchCouncil aan B.K. en een subsidie van het National Institute on Drug Abuse aan T.R..

Note

1. Correspondentie aan BryanKolb, CCBN, University of Lethbridge, Lethbridge, Canada, T1K 3M4.

Greenough, W.T., & Chang, F.F. (1989). Plasticiteit van synapsstructuur en -patroon in de cerebrale cortex. In A. Peters & E.G. Jones(Eds.), Cerebral cortex: Vol. 7 (pp. 391-440). New York: Plenum Press.

Kolb, B. (1995). Brain plasticity and behavior.Mahwah, NJ: Erlbaum.

Kolb, B., Forgie, M., Gibb, R., Gorny, G., & Rowntree,S. (1998). Leeftijd, ervaring, en de veranderende hersenen. Neuroscience andBiobehavioral Reviews, 22, 143-159.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2000). Corticalplasticity and the development of behavior after early frontal cortical injury.Developmental Neuropsychology, 18, 423-444.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2003).Experience-dependent changes in dendritic arbor and spine density in neocortexvary with age and sex. Neurobiology of Learning and Memory, X,XXX-XXX.

Robinson, T.E., & Kolb, B. (1999). Alterations in themorphology of dendrites and dendritic spines in the nucleus accumbens and prefrontal cortex following repeated treatment with amphetamine or cocaine. European Journal of Neuroscience, 11, 1598-1604.