Alfa 2 adrenergní receptor
α2-adrenoceptory
α2-adrenoceptory jsou rovněž široce rozšířeny po celém těle. Snad nejrozsáhleji charakterizovaným účinkem je prejunkčně zprostředkovaná inhibice uvolňování neurotransmiterů z mnoha periferních a centrálních neuronů. Prokázání, že tento účinek má odlišný farmakologický profil od účinků zprostředkovaných postjunkčními α-adrenoceptory, jako je například kontrakce cév, vedlo původně k rozdělení α-adrenoceptorů na α1- a α2-podtypy. Aktivace prejunkčních α2-autoreceptorů na sympatických neuronech vede k sympatolytickému působení. α2-adrenoceptory jsou přítomny také na postjunkčních místech, kde zprostředkovávají účinky, jako je kontrakce hladkého svalstva, agregace krevních destiček a inhibice sekrece inzulinu. Mnoho reakcí vyvolaných agonisty α2-adrenoceptorů je zprostředkováno inhibicí adenylylcyklázy v důsledku interakce komplexu agonista-receptor s Gi, ačkoli další druzí poslové ještě nejsou charakterizováni.
Byly klonovány tři proteiny α2-adrenoceptorů. Výsledkem těchto rekombinantních receptorů jsou čtyři diskrétní farmakologické profily, neboť se zdá, že α2A-adrenoceptor existuje jako druhový ortolog, přičemž receptory člověka, prasete a králíka mají profil označovaný jako α2A, zatímco receptory potkana, myši, morčete a krávy vykazují farmakologické profily označované jako α2D. Reakce zprostředkované α2A a α2D-adrenoceptory lze rozlišit podle nízké citlivosti α2D-adrenoceptoru na blokádu běžně používanými antagonisty yohimbinem a rauwolscinem.
Studie na potkanech ukazují, že v CNS je přítomna mRNA pro všechny tři podtypy α2-adrenoceptorů. Nejrozšířenější je mRNA α2A-adrenoceptoru, která se nachází v mozkové kůře, locus coeruleus, amygdale, hypotalamickém paraventrikulárním jádru, nucleus tractus solitarii, ventrolaterální retikulární formaci, míše a dorzálních kořenových gangliích. Zpráva pro α2B-adrenoceptor se nachází téměř výhradně v thalamu. Sdělení pro α2C-adrenoceptor se nachází v čichovém bulbu, ostrůvcích Calleja, mozkové a mozečkové kůře, hipokampální formaci a dorzálních kořenových gangliích. V lidském mozku prokazují radioligandové vazebné testy přítomnost proteinu α2A-adrenoceptoru ve frontální kůře, mozečku a hipokampální formaci, přičemž další podtyp (α2B nebo α2C) převažuje v neostriatu.
O α2-adrenoceptorech v CNS je již dlouho známo, že se podílejí na antihypertenzním účinku klonidinu a dalších agonistů α2-adrenoceptorů. Ačkoli byla postulována účast neadrenergního imidazolinového receptoru na tomto účinku, selhání agonistů α2-adrenoceptorů při vyvolání sympatolytického účinku u myší, u nichž byl α2A-adrenoceptor vyřazen nebo mutován, podporuje funkční experimenty u potkanů a králíků, které naznačují účinek zprostředkovaný α2-adrenoceptory, přinejmenším u systémově podávaných agonistů. Kromě inhibice odtoku sympatiku se zdá, že anestetické a analgetické účinky agonistů α2-adrenoceptorů jsou zprostředkovány α2A-adrenoceptorem. Hypertenzní účinek agonistů α2-adrenoceptorů je pravděpodobně výsledkem aktivace vaskulárních α2B-adrenoceptorů. V souladu se zjevnou úlohou α2B-adrenoceptoru při udržování cévního tonu se u myší bez tohoto podtypu receptoru nevyvinula hypertenze vyvolaná solí. Proto může být jako centrálně působící lék vhodnější selektivní agonista α2A-adrenoceptoru, ačkoli sedativní a antihypertenzní účinky zřejmě nelze oddělit podle selektivity podtypu. Podtyp α2A- nebo α2D-adrenoceptoru (v závislosti na druhu) je zřejmě zodpovědný za mnoho dalších reakcí zprostředkovaných α2-adrenoceptorem, včetně hlavní složky prejunkční modulace sympatické neurotransmise.
Knockout α2C-adrenoceptoru nemá žádný zjevný kardiovaskulární účinek. Zatímco však vyřazení nebo mutace podtypu α2A-adrenoceptoru vede pouze k částečnému útlumu inhibice uvolňování transmiterů zprostředkované α2-adrenoceptorem, vyřazení obou α2A- i α2C-adrenoceptorů vede k úplné ztrátě prejunkční modulace adrenergní neurotransmise a vyvolává patologické účinky související s nadměrným adrenergním tonem. Na prejunkční modulaci neurotransmise se tedy může podílet i α2C-adrenoceptor. α2C-adrenoceptor se také může podílet na chladem indukovaném zesílení vazokonstrikce zprostředkované α-adrenoceptorem.
α2C-adrenoceptory se zřejmě podílejí na startovacím reflexu a agresi vyvolané izolací, protože vyřazení α2C-adrenoceptorů u myší vedlo ke zvýšení startovací reakce a zkrácení latence záchvatu, zatímco nadměrná exprese tohoto receptoru měla na oba parametry opačný vliv. Podobně byla u myší s vyřazeným α2C-adrenoceptorem oslabena hypotermická odpověď na agonistu α2-adrenoceptoru a tato odpověď byla zvýrazněna nadměrnou expresí α2c-adrenoceptoru. Behaviorální zoufalství v testu nuceného plavání bylo zvýšeno, respektive potlačeno nadměrnou expresí nebo knockoutem α2C-adrenoceptoru. Nadměrná exprese α2C-adrenoceptoru zhoršuje výkon myší ve vodním bludišti.
Přes klinické zkoušky pro několik indikací nebyla jako léčivo úspěšně vyvinuta žádná molekula specificky určená k blokování α2-adrenoceptoru, ačkoli antagonistická aktivita α2-adrenoceptoru může hrát důležitou roli v antidepresivech, jako je mirtazepin. Kromě použití jako antihypertenziva se selektivní centrálně působící agonisté α2-adrenoceptorů používají jako doplněk k celkové anestezii při léčbě odvykání opiátů, ADHD a Tourettova syndromu. Jejich schopnost zmírňovat mnohé příznaky opiátového absťáku nejspíše vyplývá ze schopnosti agonistů opiátů i agonistů α2-adrenoceptorů inhibovat vypalování locus coeruleus, i když k tomu může přispívat i působení v míšních centrech. Na základě údajů na krysím modelu může aktivace α2-adenoceptorů přispívat k aktivitě methylfenidátu u ADHD.