Annals of Clinical Hypertension

Role ledvin v regulaci intra- a extrarenálního krevního tlaku

Seriki A Samue1*, Adebayo O Francis1 a Odetola O Anthony2

1Katedra fyziologie člověka, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigérie
2Katedra fyziologie člověka, Lékařská fakulta, Nnamdi Azikiwe University, Awka, Nigérie

*Adresa pro korespondenci: Samuel, Department of Human Physiology, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigérie, Tel: +2348036041121; Email: [email protected]

Data: Odesláno: 05. července 2018; Schváleno:

Jak citovat tento článek: Odsouhlaseno: 16. července 2018; Publikováno: 17. července 2018

Jak citovat tento článek: Samuel SA, Francis AO, Anthony OO. Role ledvin v regulaci intra- a extrarenálního krevního tlaku. Ann Clin Hypertens. 2018; 2: 048-058. DOI: 10.29328/journal.ach.1001011

Copyright: © 2018 Samuel SA, et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which allows unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Keywords:

To, že ledviny hrají roli při hypertenzi, je poznatek, který pochází z doby před téměř 200 lety nějaký výzkumník postuloval, že abnormality v produkci moči ledvinami mění krev takovým způsobem, který má tendenci zvyšovat cévní odpor, což vede k vysokému krevnímu tlaku a zvýšené srdeční hmotnosti. O mnoho let později Harry Goldblatt také vyvolal maligní hypertenzi u psů ucpáním jedné z ledvinových tepen . Arthur Guyton a jeho kolegové v roce 1970 rovněž vyslovili hypotézu, podle níž ledviny regulují výši krevního tlaku prostřednictvím regulace objemu extracelulární tekutiny. Tvrdili, že rovnováhy je normálně dosaženo sladěním vylučování soli a vody močí s příjmem potravy, čímž se udržuje konstantní objem extracelulární tekutiny a krevní tlak . Vysvětlili, že když se z jakéhokoli důvodu zvýší krevní tlak, zvýší se také perfuzní tlak v ledvinách, čímž se zvýší vylučování sodíku a vody, což Guyton označil jako tlakovou natriurézu.

Na základě schopnosti ledvin vylučovat sodík by tento mechanismus měnící krevní tlak měl mít dostatečnou výhodu k omezení intravaskulárního objemu a následnému snížení krevního tlaku v reakci na řadu podnětů od zvýšené srdeční frekvence po zvýšení periferní cévní rezistence . Kromě toho byla k udržení chronického zvýšení intraarteriálního tlaku předvídatelně nutná permisivní modifikace tlakově-natriuretické reakce, při níž se rovnovážný bod pro vylučování soli a vody posouvá na vyšší úroveň arteriálního krevního tlaku . Také řada studií křížové transplantace ledvin podpořila klíčovou roli vnitřních funkcí ledvin v patogenezi hypertenze . K obejití rejekce byly použity geneticky kompatibilní kmeny dárců a příjemců, přičemž obě nativní ledviny byly odstraněny tak, aby plný rozsah vylučovací funkce zajišťovala transplantovaná ledvina .

Stejně tak studie na spontánně hypertenzních potkanech a milánských hypertenzních potkanech tyto poznatky rekapitulovaly. Zdá se, že stejný princip platí i u lidí, kde lze rezistentní hypertenzi po úspěšné transplantaci ledviny zmírnit . Souhrnně tyto studie poukazují na skutečnost, že defekt ve vylučování sodíku ledvinami podmiňuje náchylnost ke zvýšenému krevnímu tlaku.

Krevní tlak a hypertenze

Hypertenze je jedním z nejčastějších chronických onemocnění člověka, kterým trpí více než miliarda lidí na celém světě . Přestože zvýšený krevní tlak obvykle nevyvolává zjevné příznaky, důsledky chronické hypertenze, včetně srdeční hypertrofie, srdečního selhání, mrtvice a onemocnění ledvin, jsou zodpovědné za značnou morbiditu a mortalitu. Léčba, která účinně snižuje krevní tlak, může těmto komplikacím zabránit . V nedávné době se však podařilo snížit krevní tlak na cílové hodnoty u méně než 50 % pacientů léčených pro hypertenzi a u osob, které zároveň trpěly chronickým onemocněním ledvin (CKD), byla tato míra nižší než 40 % .

Důvody těchto špatných výsledků zahrnují problémy zdravotnických služeb týkající se procesů péče, dodržování předpisů a vzdělávání pacientů. U naprosté většiny pacientů s hypertenzí navíc není zřejmá přesná příčina hypertenze. Omezení v chápání patogeneze hypertenze u jednotlivých pacientů jsou překážkou pro uplatnění individualizovaných přístupů k prevenci a léčbě a pro určení nových, specifických léčebných postupů.

Ledviny a jejich vliv na krevní tlak

Ledviny hrají ústřední roli v regulaci arteriálního krevního tlaku. Velké množství experimentálních a fyziologických důkazů naznačuje, že kontrola extracelulárního objemu a perfuzního tlaku ledvinami se úzce podílí na udržování arteriální cirkulace a krevního tlaku. Renální arteriální perfuzní tlak přímo reguluje vylučování sodíku; proces známý jako tlaková natriuréza a ovlivňuje aktivitu různých vazoaktivních systémů, jako je systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAS) . Spolu s morfologií cév je viskozita krve jedním z klíčových faktorů ovlivňujících rezistenci, a tedy i krevní tlak. Klíčovým modulátorem viskozity krve je systém renin-angiotenzin (RAS) neboli systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), hormonální systém, který reguluje krevní tlak a vodní rovnováhu.

Krevní tlak v těle závisí na:

– Síle, kterou srdce vypuzuje krev ze srdečních komor – a ta závisí na tom, jak moc se srdeční sval napíná vtékající krví do komor.

– Míře zúžení tepen a arteriol – zvyšuje odpor při průtoku krve a vyžaduje tak vyšší krevní tlak.

– Objem krve obíhající kolem těla; pokud je objem vysoký, komory se více plní a srdeční sval se více napíná.

Ledviny ovlivňují krevní tlak tím, že:

-způsobují zúžení tepen a žil

-zvyšují objem obíhající krve

Specializované buňky zvané macula densa se nacházejí v části distálního tubulu, který se nachází v blízkosti a ve stěně aferentní arterioly. Tyto buňky vnímají Na ve filtrátu, zatímco arteriální buňky (juxtaglomerulární buňky) vnímají krevní tlak. Při poklesu krevního tlaku klesá i množství filtrovaného Na. Arteriální buňky vnímají pokles krevního tlaku a pokles koncentrace Na je jim zprostředkován buňkami macula densa. Juxtaglomerulární buňky pak uvolňují enzym zvaný renin.

Renin přeměňuje angiotenzinogen (peptid nebo derivát aminokyseliny) na angiotenzin-1. Angiotenzin-1 je následně přeměněn na angiotenzin-2 pomocí angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), který se nachází v plicích. Angiotenzin-2 způsobuje stahování cév – zvýšené stahování cév zvyšuje krevní tlak. Když je objem krve nízký, arteriální buňky v ledvinách vylučují renin přímo do oběhu. Plazmatický renin pak provádí přeměnu angiotenzinogenu uvolněného játry na angiotenzin-1. Angiotenzin-1 je následně přeměněn na angiotenzin-2 enzymem angiotenzin konvertujícím enzymem, který se nachází v plicích. Angiotenzin-2m silný vazoaktivní peptid způsobuje zúžení cév, což vede ke zvýšení krevního tlaku. Angiotenzin-2 také stimuluje sekreci hormonu aldosteronu z kůry nadledvin .

Aldosteron způsobuje, že tubuly ledvin zvyšují zpětné vstřebávání sodíku a vody do krve. Tím se zvyšuje objem tekutin v těle, což také zvyšuje krevní tlak. Pokud je systém renin-angiotenzin-aldosteron příliš aktivní, krevní tlak bude příliš vysoký. Mnoho léků přerušuje různé kroky tohoto systému a snižuje tak krevní tlak. Tyto léky jsou jedním z hlavních způsobů kontroly vysokého krevního tlaku (hypertenze), srdečního selhání, selhání ledvin a škodlivých účinků cukrovky. Předpokládá se, že angiotenzin-1 může mít určitou menší aktivitu, ale angiotenzin-2 je hlavním bioaktivním produktem. Angiotenzin-2 má na organismus řadu účinků: v celém těle je silným vazokonstriktorem arteriol .

Jak ledviny zvyšují cirkulující objem krve

Angiotenzin-2 také stimuluje nadledviny k vylučování hormonu zvaného aldosteron. Aldosteron stimuluje větší reabsorpci Na v distálním tubulu a spolu s Na se reabsorbuje i voda. Zvýšená reabsorpce Na a vody z distálního tubulu snižuje výdej moči a zvyšuje cirkulující objem krve. Zvýšený objem krve pomáhá napínat srdeční sval a způsobuje, že při každém úderu vytváří větší tlak, a tím zvyšuje krevní tlak. Objem cirkulující krve je přímo úměrný protažení srdečního svalu.

Působení ledvin při regulaci krevního tlaku je důležité zejména při traumatických poraněních, kdy je nutné udržovat krevní tlak a šetřit ztráty tekutin. Tělo ukládá vápník do kostí, ale také udržuje stálou hladinu vápníku v krvi. Pokud hladina vápníku v krvi klesne, pak příštítná tělíska v krku uvolňují hormon zvaný parathormon. Parathormon zvyšuje reabsorpci vápníku z distálního tubulu nefronu, aby se obnovila hladina vápníku v krvi. Parathormon kromě stimulace uvolňování vápníku z kostí způsobuje také vstřebávání vápníku ze střeva.

Tělo potřebuje také vitamin D, který stimuluje vstřebávání vápníku z ledvin a střeva. Vitamin D se nachází v mléčných výrobcích. Prekurzor vitaminu D (cholekalciferol) se vytváří v kůži a zpracovává se v játrech. Poslední fáze přeměny neaktivní formy cholekalciferolu na aktivní vitamin D probíhá v proximálním tubulu nefronu. Po aktivaci vitamin D stimuluje vstřebávání vápníku z proximálního tubulu a ze střeva, čímž zvyšuje hladinu vápníku v krvi.

Ledvinové kameny jsou abnormality obvykle způsobené problémy ve schopnosti ledvin zpracovávat vápník. Kromě toho je úloha ledvin při udržování vápníku v krvi důležitá při onemocnění kostí osteoporózou, které postihuje mnoho starších lidí, zejména žen.

Ledviny tedy v těle plní funkci:

-Kontrolovat složení krve a vylučovat odpadní látky filtrací/reabsorpcí/vylučováním

-Vlivnit krevní tlak vylučováním reninu

-Pomáhat regulovat vápník v těle aktivací vitaminu D

Pokud ledviny z nějakého důvodu nefungují, stávají se jedinou alternativou metody renální dialýzy (metody umělé filtrace), které pomáhají pacientovi přežít díky čištění krve. To je nutné zejména při selhání obou ledvin.

Mechanismy kontroly krevního tlaku ledvinami

1. Intrarenální působení systému renin-angiotenzin při kontrole krevního tlaku

Systém renin-angiotenzin (RAS) je silným modulátorem krevního tlaku a dysregulace RAS vede k hypertenzi. Farmakologická blokáda RAS pomocí inhibitorů reninu, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorů angiotenzinových receptorů účinně snižuje krevní tlak u značné části pacientů s hypertenzí , což odráží důležitou roli aktivace RAS jako příčiny lidské hypertenze. Zatímco u hlodavců delece genů RAS krevní tlak snižuje, nadměrná exprese způsobuje hypertenzi .

Když buňky distálních tubulů (macula densa) vnímají Na ve filtrátu a arteriální buňky (juxtaglomerulární buňky) vnímají krevní tlak. Studie ukázaly, že chronická infuze nízkých dávek angiotenzinu II přímo do ledvin způsobuje hypertenzi s poruchou natriurézy v důsledku posunu vztahu tlak-natriuréza . Předpokládá se také existence lokální a nezávislé kontroly aktivity RAS v ledvinách ovlivňující vylučování sodíku a regulaci krevního tlaku. Podle této hypotézy jsou zvýšené cirkulující hladiny angiotenzinu II spojeny s akumulací angiotenzinových peptidů v ledvinách, zvýšenou expresí angiotenzinogenu, primárního substrátu RAS, v epitelu proximálních tubulů a zvýšeným vylučováním angiotenzinogenu a angiotenzinových peptidů močí . V této zpětnovazební cestě angiotenzin II působící přes angiotenzinové receptory typu 1 (AT1) v ledvinách vyvolává lokální aktivaci RAS uvnitř ledvin a zvyšuje tvorbu angiotenzinu II v lumen ledvinných tubulů, což vede k autokrinní a parakrinní stimulaci epiteliálních transportérů .

Nedávné studie na podporu této myšlenky ověřily kritický požadavek ACE v ledvinách, aby se plně projevila stimulace exprese sodíkového transportéru, renální reabsorpce sodíku a hypertenze při aktivaci RAS (obr. 1,2).

2. Nové mechanismy řízení a místa působení aldosteronu u hypertenze

Receptory AT1 v zona glomerulosa nadledvin stimulují uvolňování aldosteronu, čímž se aldosteron stává následným efektorem RAS. Aktivace mineralokortikoidního receptoru (MR) v segmentech nefronu citlivých na aldosteron stimuluje sestavení a translokaci podjednotek ENaC. Mutace v podjednotkách ENaC, které narušují jejich degradaci, vedou ke zvýšené membránové hustotě a pravděpodobnosti otevření kanálů, což má za následek Liddleův syndrom, charakterizovaný těžkou, časně nastupující hypertenzí připomínající hyperaldosteronismus, ale s nízkými hladinami aldosteronu . Podobně aktivační mutace v genu kódujícím MR také způsobují hypertenzi, která se zhoršuje změnami steroidních hormonů během těhotenství . Tyto syndromy mohou poukazovat na schopnost dysregulace signální dráhy MR/ENaC v ledvinách podporovat hypertenzi.

Aldosteron kromě stimulace reabsorpce sodíku podporuje sekreci draslíku do moči. Shibata a spol. ve svých studiích prokázali, že regulovaná fosforylace MR moduluje reakce na aldosteron v ledvinách. Ukázali, že fosforylace S843 na MR brání vazbě ligandu. Tato forma MR je přítomna pouze v interkalárních buňkách sběrného kanálku ledvin, kde je její fosforylace různě regulována objemovou deplecí a hyperkalémií. Například při objemové depleci je MR v interkalárních buňkách defosforylován, což vede k potenciaci reabsorpce chloridů a sodíku, což umožňuje odlišnou odpověď na objemovou depleci . Ačkoli je MR klasicky aktivován aldosteronem, nedávné studie naznačují, že malá GTPáza Rac1 může podporovat hypertenzi cestou závislou na MR, a to i v prostředí potlačené hladiny aldosteronu (obr. 3).

3.WNKs: Nové dráhy regulující transport solutů ledvinami

Spolehlivé důkazy naznačující převažující roli ledvin v regulaci krevního tlaku definovaly genetický základ prakticky všech známých mendelovských poruch spojených s abnormálním fenotypem krevního tlaku u lidí . Ve všech případech tyto mutace ovlivňují reabsorpci sodíku a tekutin podél nefronu . Jednou z těchto poruch je pseudohypoaldosteronismus typu II (PHAII), mendelovský syndrom charakterizovaný neobvyklou kombinací hypertenze a hyperkalémie, u něhož bylo zjištěno, že je způsoben mutacemi v genech kódujících kinázu WNK1 (bez lyzinu ) a WNK4 . Tento objev odstartoval intenzivní studium těchto jedinečných kináz, které identifikovalo roli WNK1 a WNK4 v regulaci toku sodíku a draslíku v distálním nefronu. Tyto účinky jsou primárně zprostředkovány kontrolou relativních hladin a aktivit thiazid-senzitivního sodíkového (Na) chloridového kotransportéru (NCC) a/nebo renálního vnějšího medulárního draslíkového (K) kanálu (ROMK) . NCC představuje hlavní cestu reabsorpce sodíku v distálním nefronu a je cílem thiazidových diuretik, která jsou účinnými a široce používanými antihypertenzivy . Thiazidy jsou základem léčby PHAII, což odpovídá zjištěním, že nadměrná aktivita NCC je klíčovým rysem této poruchy . Je třeba poznamenat, že zatímco působení WNK4 na potlačení aktivity ROMK bylo v těchto studiích konzistentní, byly pozorovány různé účinky WNK4 na aktivitu NCC, což možná souvisí s relativní hladinou WNK4 v experimentálních systémech. V tomto ohledu mutace způsobující akumulaci endogenního WNK4 zvyšují aktivitu NCC pravděpodobně prostřednictvím fosforylace proteinkinázy bohaté na prolin-alanin (SPAK) související se STE20/SPS-1, zatímco záměrná nadměrná exprese WNK4 zřejmě cílí NCC na lysozomální degradaci (obrázek 4).

Kinázy rodiny WNK řídí aktivitu kotransportéru chloridu sodného (NCC) a vnějšího draslíkového kanálu ledvin (ROMK) v buňkách distálních stočených kanálků (DCT) v ledvinách. WNK1 fosforyluje a stimuluje proteinkinázy SPS1-related proline/alanin-rich kinase (SPAK) a oxidative stress-responsive kinase 1 (OSR1), které následně podporují transport sodíku závislý na NCC. WNK1 může také inhibovat ROMK. WNK4 inhibuje ROMK, ale uvádí se, že má jak stimulační, tak inhibiční účinky na NCC v závislosti na použitém experimentálním systému. Hladiny WNK4 jsou regulovány aktivitou ubikvitinové ligázy cullin 3-KLHL3, o níž se rovněž předpokládá, že moduluje WNK1.

4. Jak je regulován tok sodíku a draslíku v distálním nefronu

Zvýšená aktivita NCC prostřednictvím modulace WNK se zdá být poslední společnou cestou pro rozvoj hypertenze v řadě scénářů. Například β-adrenergní stimulace zvyšuje krevní tlak potlačením WNK4 a naopak zvýšením aktivity NCC . Kromě toho inhibitory kalcineurinu běžně používané k léčbě autoimunitních onemocnění a prevenci odmítnutí transplantátu často způsobují hypertenzi. Nedávné studie Ellisona a kol. naznačují, že mechanismus hypertenze spojený s užíváním inhibitorů kalcineurinu zahrnuje stimulaci NCC prostřednictvím upregulace WNK3 .

Přestože pokračující vymezování funkcí WNK přineslo významné poznatky o fyziologii ledvin, pouze malá část pacientů s PHAII má mutace v genech WNK. Pomocí sekvenování exomu odhalila Liftonova skupina u pacientů s PHAII mutace v genech kelch-like 3 (KLHL3) a cullin 3 (CUL3) . Navíc mutace v těchto dvou genech byly příčinou onemocnění u přibližně 80 % jedinců postižených PHAII . KLHL3 je jedním z rodiny více než 50 široce komplexních, tramvajových, bric-a-brac komplex obsahujících (BTB obsahujících) kelchových proteinů, které se vyznačují šesti lopatkovými, β-propellerovými doménami pro vazbu specifických cílových proteinů. CUL3 poskytuje lešení pro komplex, který zahrnuje proteiny s doménou BTB, jako je KLHL3, a protein s doménou RING, který slouží jako E3 ubikvitin ligáza a zaměřuje specifické proteinové substráty pro ubikvitinaci (obr. 5).

5. Homeostáza soli

Senzitivita na sůl, definovaná jako přehnaná změna krevního tlaku v reakci na extrémní hodnoty příjmu soli ve stravě, je poměrně častá a je spojena se zvýšeným rizikem vzniku hypertenze. Klasické Guytonovy modely naznačují, že základem citlivosti na sůl je porucha vylučování sodíku ledvinami, přičemž zhoršená eliminace sodíku při příjmu potravy s vysokým obsahem soli vede přímo k rozšíření objemu extracelulární tekutiny, což podporuje zvýšení krevního tlaku . Tento model předpokládá, že obě hlavní složky extracelulárního objemu v intravaskulárním a intersticiálním prostoru jsou v rovnováze. Akumulace sodíku jako taková by byla doprovázena úměrnou retencí vody k udržení izoosmolality, a tím by se úměrně zvětšil intravaskulární objem.

Studie Titzeho a kol. však nedávno naznačily, že nakládání se sodíkem je složitější než tento klasický dvoukompartmentový model; intersticium kůže může fungovat jako zásobárna sodíku a tlumit dopad akumulace sodíku na intravaskulární objem a krevní tlak . Během krmení vysokým obsahem soli se sodík hromadí v subdermálním intersticiu v hypertonických koncentracích v komplexech s proteoglykany . Makrofágy infiltrující intersticiální prostor vnímají hypertonicitu způsobenou touto akumulací sodíku v přebytku vody a spouštějí expresi TonEBP, transkripčního faktoru regulujícího expresi osmoochranných genů. Jedním z genů indukovaných za TonEBP je vaskulární endoteliální růstový faktor C (VEGF-C) , silný induktor lymfatické angiogeneze.

V reakci na krmení vysokým obsahem soli zjistila Titzeho skupina silnou hyperplazii lymfatických cév v kožním intersticiu. Deplece makrofágů, buněčně specifická delece TonEBP z makrofágů nebo specifická blokáda VEGF-C zabránily hyperplazii lymfatických cév a zvýšily úroveň hypertenze závislé na sodíku, což ukazuje, že tato cesta má klíčovou roli v extrarenální kontrole objemu sodíku a tekutin. U pacientů s refrakterní hypertenzí byla pozorována zvýšená plazmatická hladina VEGF-C, což naznačuje, že tento systém může být u tohoto lidského onemocnění narušen. Předklinické modely však předpokládají, že snížená hladina VEGF-C by hypertenzi podporovala . Nicméně chronická hypertenze u lidí je komplexní porucha; je možné, že pozorované zvýšení hladin VEGF-C může odrážet rezistenci tkání vůči VEGF-C nebo dokonce kompenzační reakci.

Poškození ledvin hypertenzí a progrese chronického onemocnění ledvin

Ledviny zůstávají hlavním místem poškození cílových orgánů hypertenzí, které je po diabetické nefropatii druhou hlavní příčinou konečného stadia onemocnění ledvin (ESRD). Navíc bylo prokázáno, že přítomnost chronického onemocnění ledvin (CKD), včetně onemocnění způsobeného hypertenzí, je silným nezávislým rizikovým faktorem pro nepříznivé kardiovaskulární následky. Nicméně hlavní aspekty klinického hypertenzního onemocnění ledvin zůstávají nedostatečně pochopeny, jako jsou výrazné rozdíly v individuální náchylnosti k hypertenznímu poškození ledvin a zjevně různá reno-protektivní účinnost antihypertenzních tříd .

Studie odhalily, že časově proměnlivý SBP byl spojen s incidencí CKD, přičemž nad SBP 120 mmHg se riziko incidencí CKD trvale zvyšovalo. Časově vážený SBP byl spojen s rychlejším poklesem funkce ledvin. Diabetes byl nejsilnějším prediktorem incidenční CKD a rychlejší pokles funkce ledvin a horší kontrola glykémie byly spojeny s vyšším rizikem, což podporuje roli TK a dalších tradičních rizikových faktorů, jako je diabetes, při zahájení a progresi poklesu funkce ledvin u hypertoniků s normální funkcí ledvin na počátku .

Zpracování sodíku ledvinami je hlavní determinantou úrovně intra- a extra-renálního krevního tlaku a je pod komplexní fyziologickou kontrolou hormonů, zánětlivých mediátorů a sympatického nervového systému. Je samozřejmé, že základním mechanismem účinnosti diuretik a dietního omezení sodíku u hypertenze je příznivé ovlivnění sodíkové rovnováhy a homeostázy. Ostatní antihypertenziva, jako jsou inhibitory RAS, vazodilatátory a β-blokátory, působí podobným mechanismem tím, že usnadňují tlakovou natriurézu. Nedávné studie také naznačily, že signální dráhy WNK, rozpustné mediátory zánětu a dráhy regulující mimobrenální dispozici sodíku by mohly být také užitečnými cíli pro zvýšení eliminace sodíku a snížení krevního tlaku u hypertenze.

Renin-angiotenzinový systém (RAS) je mocným modulátorem krevního tlaku a dysregulace RAS způsobuje hypertenzi. Farmakologická blokáda RAS pomocí inhibitorů reninu, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorů angiotenzinových receptorů účinně snižuje krevní tlak u značné části pacientů s hypertenzí , což odráží důležitou roli aktivace RAS jako příčiny lidské hypertenze. Podobně na modelech hlodavců delece genů RAS snižuje krevní tlak, zatímco jejich nadměrná exprese způsobuje hypertenzi .

Existuje zásadní vazba mezi ledvinami a kontrolou krevního tlaku. Narušená schopnost ledvin vylučovat sodík v reakci na zvýšený krevní tlak je hlavní příčinou hypertenze bez ohledu na vyvolávající příčinu. V tomto ohledu mají nové dráhy kontrolující klíčové transportéry sodíku v epitelu ledvin rozhodující vliv na patogenezi hypertenze, což podporuje model, v němž je narušené vylučování sodíku ledvinami poslední společnou cestou, kterou cévní, nervové a zánětlivé reakce zvyšují krevní tlak. Tento mechanismus odhaluje vztah mezi příjmem sodíku a změnami objemu tělesných tekutin.

Doporučení

Rozšířené pochopení úlohy ledvin jako příčiny i cíle hypertenze s cílem rozšířit znalosti o klíčových aspektech patofyziologie může pomoci vést k identifikaci nových strategií regulace intra- i extrarenálního krevního tlaku, které pomohou v prevenci a léčbě hypertenze.