Bookshelf

Basic Science

Ketonurie se nejčastěji objevuje, když zrychlená hydrolýza triglyceridů tukové tkáně a zvýšená propustnost jaterních mastných kyselin přes vnitřní mitochondriální membránu (způsobená poklesem cirkulujícího inzulínu a zvýšeným množstvím glukagonu) způsobí zvýšený rozklad glykogenu, glukoneogenezi, lipolýzu, oxidaci mastných kyselin a ketogenezi. U normálních jedinců jsou plazmatické hladiny ketolátek samovolně omezeny, protože při koncentracích 2 až 4 mM a vyšších je stimulováno uvolňování inzulínu, čímž se zabraňuje ketoacidóze omezením lipolýzy inzulínem a dostupností volných mastných kyselin pro jaterní oxidaci. U diabetika závislého na inzulínu se koncentrace volných mastných kyselin dále nekontrolovaně zvyšují, až dojde ke ketoacidóze. Kromě hladovění, dlouhodobého hladovění a nekontrolovaného diabetu lze ketonurii pozorovat i při jiných fyziologických stavech. Akutní alkoholismus a těžké a dlouhodobé cvičení mohou vést ke ketonurii. Ketolátky mohou být také zjištěny v moči během třetího trimestru těhotenství, porodu, bezprostředně po porodu a příležitostně během kojení. Ketogeneze může být zvýšena také u novorozenců, což může vést k významné ketonurii. Všechny tyto klinické stavy jsou charakterizovány dočasným snížením dostupnosti glukózy, zvýšenou utilizací glukózy a zvýšenou hladinou kontraregulačních nebo se stresem spojených hormonů, jako je kortizol a adrenalin.

Aby se snížily ztráty těchto důležitých metabolických paliv močí, která zajišťují významnou část kalorických potřeb během hladovění, jsou ledviny schopny reabsorbovat část zvýšené filtrované zátěže ketokyselin. Byla zjištěna lineární korelace mezi vylučováním acetoacetátu močí a plazmatickou koncentrací po překročení renálního prahu. Většina zpráv popisuje podobný lineární vztah pro vylučování hydroxybutyrátu se zvyšující se filtrovanou zátěží. Při zvýšených plazmatických hladinách ketolátek je průměrná frakční exkrece 0,15 až 0,19 pro acetoacetát a hydroxybutyrát. Zdá se tedy, že ketolátky jsou při nízkých plazmatických koncentracích zcela reabsorbovány ledvinnými tubuly, ale se zvyšující se plazmatickou hladinou a zvyšující se filtrovanou zátěží ketolátek se objevuje významná ketonurie. Čistá rychlost reabsorpce zůstává přímo úměrná filtrovanému množství ketolátek, takže navzdory velkému zvýšení plazmatických koncentrací se vylučování přibližně 20 % filtrovaného množství nemění. Většina nejnovějších důkazů by podpořila závěr, že neexistuje tubulární maximum pro ketolátky nebo že toto maximum přesahuje vysokou filtrovanou zátěž pozorovanou během studií o hladovění. Vzhledem k tomu, že rychlost vylučování se relativně nemění, musí se proto zvýšit rychlost reabsorpce. Mechanismy, které tuto rychlost reabsorpce zvyšují, nejsou známy, ale bylo prokázáno, že rychlost reabsorpce není změněna snížením extravaskulárního objemu a sodíkové rovnováhy, které provázejí hladovění a dekompenzovaný diabetes.

Studie na potkanech prokázaly počáteční pokles frakční reabsorpce koncentrace hydroxybutyrátu, ale při zvýšení koncentrace hydroxybutyrátu na vyšší hodnoty k dalšímu poklesu nedošlo. Tyto údaje mohou naznačovat jak saturovatelné, tak nesaturovatelné renální transportní systémy pro hydroxybutyrát. Maximální rychlosti transportu saturovatelné složky je dosaženo při arteriální koncentraci přibližně 1,7 mM. Ačkoli renální utilizace hydroxybutyrátu stoupá se zvyšující se arteriální hladinou této ketokyseliny, nemá to vliv na čistou rychlost reabsorpce. Míra reabsorpce hydroxybutyrátu vždy převyšuje utilizaci. Stejně jako u lidí je rychlost vylučování acetoacetátu u potkanů přímo úměrná rychlosti jeho filtrace. Nebyla pozorována žádná maximální rychlost, což naznačuje, že v ledvinách je rovněž přítomen nenutriční mechanismus reabsorpce acetoacetátu. Reabsorpce acetoacetátu se snižuje se zvyšující se hladinou hydroxybutyrátu, což ukazuje na společný, kompetitivní tubulární transportní mechanismus. Acetoacetát nebyl ledvinami uvolňován do krve se zvyšující se utilizací hydroxybutyrátu, ale současně docházelo k čisté utilizaci acetoacetátu ledvinami. Ta měla tendenci se zvyšovat se stoupající koncentrací arteriálního acetoacetátu. Bylo prokázáno, že při nižších úrovních reabsorpce acetoacetátu byla vyšší míra utilizace udržována buněčným vychytáváním z peritubulární krve. Konečně je známo, že membránové vezikuly izolované z kartáčového okraje ledvin potkana obsahují přenašečový systém závislý na sodíkovém gradientu, který transportuje ketolátky do osmoticky reaktivního prostoru. Přenašeč vykazuje vzájemnou inhibici mezi acetoacetátem a hydroxybutyrátem, zrychlenou výměnnou difúzi, saturační a kompetitivní inhibici a nedostatek citlivosti na ouabain.

Renální utilizace obou ketokyselin představuje přibližně 50 % obratu infundovaných ketolátek. Oxidační metabolismus tedy představuje hlavní část naměřené renální clearance ketolátek z krve. Při dlouhodobém hladovění bylo vypočteno, že renální reabsorpce ketolátek ušetří přibližně 225 K cal/den, které by se jinak ztratily močí. Až 60 % je spotřebováno ledvinami a zbytek je uvolněn k využití centrálním nervovým systémem během glukózové deprivace. Schopnost ledvin reabsorbovat ketolátky také zachovává sodík, draslík a amonné ionty, protože při ztrátě těchto aniontů je nutná elektroneutralita moči k ekvimolárnímu vylučování kationtů. Během několika prvních dnů hladovění nebo v průběhu diabetické ketoacidózy se s vylučováním ketolátek ztrácí sodík a draslík. Pokud hladovění pokračuje, obligátním kationtem doprovázejícím ketolátky se stává amonný ion. Reabsorpce ketolátek tedy šetří nejen kalorie, ale také amonný dusík, čímž se ušetří nejméně 7 g dusíku denně.