Bookshelf
Interpatientní farmakokinetická variabilita
Při popisu farmakokinetiky léčiva je důležité vzít v úvahu rozsah interpatientní variability, často reprezentovaný jako variační koeficient (poměr směrodatné odchylky k průměru). Onkologičtí pacienti mohou mít významnou poruchu funkce jater nebo ledvin a další abnormality, které vedou ke změnám farmakokinetických parametrů (tabulka 46-3). Identifikace genetických rozdílů v metabolismu léčiv může být obzvláště přínosná pro pochopení farmakokinetické variability.124 Bylo prokázáno, že taková farmakogenetická variabilita je důležitá pro vysvětlení variability pozorované po podání 6-merkaptopurinu,125,126 5-FU, amonafidu,127-129 a irinotekanu.130-133
Tabulka 46-3
Potenciální zdroje farmakokinetické variability mezi pacienty u onkologických pacientů.
Studie farmakokinetické variability mezi pacienty mají potenciálně velký význam pro optimalizaci antineoplastické léčby. Variabilita gastrointestinální absorpce se při používání perorálně podávaných antineoplastických látek obecně nebere v úvahu, přestože léky jako cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan a etoposid se běžně podávají perorálně u různých malignit.2 Procento absorbovaného léčiva se označuje jako jeho biologická dostupnost, tj. poměr plazmatické AUC po perorálním podání a plazmatické AUC po intravenózním podání stejné dávky. Biologická dostupnost může být ovlivněna metabolismem léčiva v gastrointestinálním traktu nebo játrech a také absorpcí. Například (6S) izomer leukovorinu má omezenou biologickou dostupnost především v důsledku jeho rychlé přeměny na 5-methyltetrahydrofolát před dosažením systémového oběhu.134 Naproti tomu biologická dostupnost (6R) leukovorinu je omezena především absorpcí. Biologická dostupnost je často velmi variabilní a nepředvídatelná,25,135-138 a může být zvýrazněna současným podáváním jiných chemoterapeutik, zejména těch, která vyvolávají toxicitu pro gastrointestinální sliznici.120
Variabilita v distribuci léčiv může být způsobena změnami tělesné velikosti nebo poměrem tuku k celkové hmotnosti.139 V druhém případě může dojít ke změněné distribuci lipofilních léčiv, mezi něž patří většina protinádorových léčivých přípravků z přírodních produktů a jejich analogů. Nejlépe popsaným příkladem abnormální distribuce léčiv je opožděná clearance methotrexátu v důsledku akumulace a pomalého uvolňování léčiva z ascitu nebo pleurálního výpotku.140 Terminální eliminační poločasy doxorubicinu, cyklofosfamidu a ifosfamidu jsou u obézních pacientů prodlouženy.141,142 V případě doxorubicinu a cyklofosfamidu je to zřejmě způsobeno snížením clearance, zatímco v případě ifosfamidu to souvisí se zvýšeným distribučním objemem léčiva.141
Mnoho pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním má abnormality jaterních funkčních testů nebo známé masivní změny v játrech, často ve spojení s výraznou malnutricí. Vzhledem k tomu, že mnoho antineoplastických látek je metabolizováno nebo vylučováno játry, stává se rozpoznání změněné eliminace játry důležitým pro optimalizaci dávkování chemoterapie. Změnu jaterní eliminace nebo metabolismu léčiv bohužel nelze snadno předvídat. Je zřejmé, že pacienti s těžkou hyperbilirubinémií v důsledku náhrady parenchymu nebo obstrukce budou mít pravděpodobně změněnou eliminaci.143 Často se však nepřihlíží k tomu, že mnoho pacientů s normální hladinou bilirubinu v séru může mít nízkou clearance léčiva, což vede k vysoké AUC a odpovídající toxicitě. Pokles sérového albuminu (u pacientů s normálními koncentracemi bilirubinu v séru) byl spojen se snížením jaterní eliminace antipyrinu, běžně používaného markerového léčiva, a vinblastinu a trimetrexátu.144-147 Pacienti se sérovým albuminem nižším než 2,5 g/dl tak mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity a jsou potenciálními kandidáty na snížení dávky látek vyžadujících jaterní metabolismus nebo vylučování. V současné době existuje jen málo pevných pokynů použitelných pro přesné dávkování antineoplastik při zjevném jaterním onemocnění.148-150
Naproti tomu změny renálních funkcí obecně korelují s renální clearance léčiv, protože renální clearance léčiv má tendenci korelovat s clearance kreatininu. To bylo dobře zjištěno u karboplatiny, u níž existuje pevný vztah mezi funkcí ledvin a clearance karboplatiny. Tento vztah lze prospektivně využít k úpravě dávky karboplatiny a zamezení nadměrné toxicity.151-153 Nedávná studie navíc naznačila, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je nutné snížit dávku topotekanu.154
Abnormality vazby na bílkoviny jsou běžné, ale zřídka mají vliv na klinický výsledek. Mnoho protinádorových léčiv, jako jsou alkaloidy Vinca a etoposid, je silně vázáno na bílkoviny.143,155,156 Změny ve vazbě na bílkoviny mohou ovlivnit clearance léčiva.157 Nejdůležitější je, že abnormální vazba na bílkoviny musí být zohledněna při interpretaci naměřených celkových plazmatických koncentrací léčiva, protože snížení vazby na bílkoviny povede k relativnímu zvýšení farmakologicky aktivního volného léčiva.143,158