Bradavice a moluska – diagnostika a léčba
„Umění“ diagnostiky a léčby těchto stavů – zejména u malých pacientů – vyžaduje pečlivé zvážení poměru bolesti a zisku a poměru rizika a prospěchu, varují dětská dermatoložka Magdaléna Dohilová a PA Yvonne Clarková. Při léčbě mladých pacientů kvůli bradavicím nebo moluskám je třeba mít na paměti několik „praktických perel“. Za prvé, při rozhodování zvažte úzkost a věk dítěte a nelžete o bolesti, protože budete potřebovat důvěru pacienta pro další návštěvy. Pamatujte také na to, že léčíte rodinu stejně jako pacienty. Odpovězte na všechny jejich otázky; i když je to vaše pátá bradavice nebo moluska toho dne, je to jejich první návštěva. Uznejte frustraci rodinných příslušníků a zapojte je do výběru možných způsobů léčby a poté zajistěte jejich dodržování. Udělejte si mantru „vzdělávání, vzdělávání, vzdělávání“. Povede to na dlouhou trať.
Barvy
Šance, že váš příští pacient přijde s hlavní stížností na bradavice, je vysoká, vzhledem k tomu, že ordinačních návštěv kvůli běžným bradavicím je v průměru 7,6 milionu ročně. Přibližně 48 % těchto pacientů navštíví v dermatologických ordinacích, což z ní činí druhé nejčastější ošetřené dermatologické onemocnění kůže. Běžná bradavice (verruca vulgaris) je způsobena lidským papilomavirem (HPV), který způsobuje nezhoubný epiteliální růst kůže a/nebo sliznic. Existuje více než 100 kmenů HPV, přičemž některé kmeny vykazují onkogenní vlastnosti. 1 Stejně vysoká je i pravděpodobnost, že frustrovaný rodič bude požadovat, abyste mu bradavici prostě „uřízli“ a bylo po problému.
Patogeneze
„Kde k tomu moje dítě přišlo?“
„Nevím. To je často slýchaná otázka. Jak říkáme těm, kteří se ptají, k prvotnímu naočkování běžně dochází přímým kontaktem s lidským papilárním virem (HPV) z odřenin kůže, povrchů (bazény, sprchy a skříňky), kontaktem kůže na kůži nebo sdílením prostřednictvím fomitů. Jakmile dojde k samovakcinaci, napomáhá virus šířit. 1 Vzhledem k inkubační době, která se pohybuje od 1 do 8 měsíců před objevením první léze a po níž následuje období rychlého růstu po dobu dalších 3 až 6 měsíců, je obtížné určit, kde se dítě virem nakazilo. Ke spontánnímu vymizení tohoto běžného viru bradavic dochází přibližně za 2 roky u 70 % imunokompetentních pacientů; u imunosuprimovaných pacientů bude průběh delší, s vyšší pravděpodobností recidivy. Zpoždění remise lze přičíst několika faktorům. Zpočátku HPV virus neinfikuje keratinocyty, ale putuje do bazální buněčné vrstvy. Tam vstříkne svou virovou DNA do jádra v podobě epizomu. Jak se infikovaná jádra diferencují směrem nahoru do keratinové vrstvy, částice HPV se rychle replikují a sestavují. Po sestavení pokračují v šíření nového viru na okolní keratinocyty a pokračují v cyklu. Všimněte si, že HPV nezpůsobuje lýzu buněk, což vede k malé expozici antigenu a v důsledku toho k malé virémii. Keratinocyty ze své podstaty antigen účinně neprezentují. HPV navíc potlačuje signalizaci vyvolanou IFa. To vše vytváří ideální podmínky pro neustálé množení virů v rohových vrstvách naší kůže a jejich přetrvávání. 2
Diferenciální diagnostika
Brázda není vždy bradavice. Diferenciální diagnóza této běžné kožní obtíže může zahrnovat hrozivější entity, jako jsou: spinocelulární karcinom, melanom, verukózní karcinom, infekce, zánět, cizí těleso, jamková keratolýza, rohovina, pazourek, pseudoverukózní nodulus, plantární jizva, pyogenní granulom nebo exostóza. Biopsie může být nezbytná k vyloučení malignity, zejména za následujících okolností: pokud je diagnóza nejasná; pokud není odpověď na léčbu; pokud jsou léze velké a/nebo pigmentované; a/nebo u imunosuprimovaného jedince.
Léčba
Stejně jako se liší klinický průběh běžných bradavic u jednotlivých pacientů, liší se i možnosti léčby. Léčba by měla zohledňovat věk dítěte, počet lézí, umístění, dobu trvání, příznaky a/nebo předchozí léčbu. 1 Přání rodičů se nemusí vždy shodovat s tím, co je pro dítě vhodné. Je důležité, aby se dítě necítilo být tlačeno do rozhodnutí o léčbě s nevhodným poměrem rizika a přínosu. Destruktivní vs. imunomodulační metody Možnosti léčby lze rozdělit do dvou kategorií – destruktivní metody a imunomodulační metody. Mezi destruktivní metody patří lepicí páska, kyselina salicylová, kryoterapie, pulzní laser a 5-fluorouracil (5-FU) krém. Mezi imunomodulační metody patří perorální cimetidin, imiquimod 5% krém, injekční antigen Candida a dibutylester kyseliny skvarové (SADBE). Pro destruktivní metody chybí konzistentní údaje. 3 V randomizované kontrolované studii se 22 z 26 dětí vyčistilo během 2 měsíců léčby lepicí páskou (namáčení, pilování, aplikace každých 6 dní), zatímco při kryoterapii (10sekundové zmrazení každé 2 až 3 týdny) se vyčistilo pouze 15 z 25 dětí. 4 Jiné studie zjistily „mírný, ale nevýznamný účinek na odstranění bradavic. . ve srovnání s placebem“ u lepicí pásky 5 nebo „žádný statisticky významný rozdíl mezi lepicí páskou a kontrolní skupinou (moleskin)“. 6 Desetisekundové zmrazení bylo účinnější než klasické zmrazení, ale neslo s sebou větší riziko vzniku puchýřů a bolesti. 7 Systematický přehled z roku 2002 zjistil, že „dobré důkazy pro lokální léčbu obsahující kyselinu salicylovou mají terapeutický účinek… méně důkazů bylo nalezeno pro účinnost všech ostatních léčebných postupů, včetně kryoterapie“. 8 Vzhledem k nedostatku spolehlivých údajů byl nábor do protokolu EVERT zahájen v roce 2009. EVERT počítá se sledováním 268 dětí ve věku 12 let a starších při léčbě bradavic pomocí kryoterapie prováděné zdravotnickým pracovníkem každé 2 až 3 týdny po dobu celkem čtyř ošetření oproti 50 % kyseliny salicylové denně po dobu 8 týdnů. Tato studie stále probíhá, ale očekává se, že výsledky budou brzy k dispozici. 9 Pulzní barvicí laser Několik studií navrhlo použití pulzního barvicího laseru (PDL) pro resekabilní bradavice zaměřené na zvýšený počet krevních cév v lézi. Minulé studie zjistily 48,1% celkovou míru odstranění pomocí PDL u 56 pacientů s celkem 206 bradavicemi. Přípravek Ela-Max byl aplikován s okluzí 1 hodinu předem, léze byly poté pauzírovány a byla použita 585nm/5mm velikost skvrny. Nežádoucí účinky zahrnovaly bolest, nepohodlí, tvorbu krust, minimální jizvy a hypopigmentaci. 10 Novější studie prokázala, že „pulzní barvicí laser je účinnou, bezpečnou alternativní léčbou resekabilních bradavic u dětí“. V této studii bylo 61 dětí léčeno pulzním barvicím laserem o vlnové délce 585 nm a 75 % z nich se vyčistilo a zůstalo čistých po dobu 24 měsíců nebo déle. 11 PDL však není pro všechny; úhrada pojišťovnou může být složitá a léčebná sezení vyžadují u dětské populace pacientů složitější nastavení a přípravu před léčbou. Perorální cimetidin Bylo prokázáno, že perorální cimetidin, antagonista H2 receptorů, vykazuje imunodulační vlastnosti. Inhibuje supresorové T buňky, aktivuje Th1 buňky, zvyšuje proliferaci lymfocytů, snižuje IL-18mRNA a zvyšuje IL-2 a IFN-Y. 12 Klinické zkušenosti ukazují, že k účinnosti je zapotřebí mírně vyšších dávek cimetidinu s dávkami od 30 mg/kg/den do 40 mg/kg/den po dobu 1 až 3 měsíců. Vzhledem k tomu, že se jedná o známý inhibitor cytochromu P450, mohou u některých pacientů použití cimetidinu omezovat jiné současně podávané léky. V nedávných studiích reagovaly děti lépe než dospělí. 13 Tekutá forma je pro děti i dospělé nechutná, což vede k tomu, že nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální příznaky. Doporučuje se ochucení vydávající lékárnou. Candida Antigen Candida antigen je alergenní extrakt 1:1000 a je klasifikován jako „modifikátor mikrobiální biologické odpovědi“, který se vstřikuje přímo do jedné nebo několika bradavic. Jeho hlavními vlastnostmi jsou MP-F2 jako atraktant neutrofilů, což vede k indukci IL-8, TNF, IL-6, IL-1ß a IFN-Y.14 Hlavním omezením Candida antigenu je, že vyžaduje injekce, což malé děti nesou nelibě. Podle našich klinických zkušeností však může být tato léčebná modalita s určitým přemlouváním lépe tolerována než kryoterapie, protože k vyvolání odpovídající imunitní odpovědi může stačit zacílení na jedinou lézi. K vyvolání adekvátní odpovědi mohou být zapotřebí opakované návštěvy v ordinaci v měsíčních intervalech s průměrným počtem 3,78 injekcí. 14 Byl hlášen jeden případ bolestivé fialové číslice po injekci bradavice na dřeni číslice, 15 celkově je však léčba snášena velmi dobře. 16 V naší rušné pediatrické dermatologické praxi jsme nebyli svědky závažnějších nežádoucích účinků než lokálního erytému. Candida antigen by měl být u imunokompromitovaných pacientů používán s maximální opatrností, protože by teoreticky mohl vést k závažné infekci. V současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje u této populace pacientů. Imiquimod 5% krém Imiquimod 5% krém, lokální imunomodulátor se schválením FDA pro genitální bradavice, je často další možností léčby. Tato obvykle dobře snášená léčba funguje prostřednictvím up-regulace klíčových interleukinů „posilujících“ imunitní odpověď. 17 V dermatologii se hojně používá u aktinické keratózy a bazocelulárního a spinocelulárního karcinomu. Aplikace před spaním třikrát týdně je zvládnutelná. Častými nežádoucími účinky jsou pruritus, mírná bolest a lokalizovaný erytém. Není indikován na velké otevřené plochy, protože může vést k „chřipkovým“ příznakům, pokud se vstřebá ve značném množství. 18 Opatrnosti je třeba u pacientů, kteří jsou imunosuprimovaní a/nebo mají autoimunitní onemocnění, protože by teoreticky mohl zvýšit regulaci základního chorobného procesu. Dalším varováním je, že neproniká snadno přes silné keratotické vrstvy bradavice a měl by být v těchto případech kombinován s páskou s kyselinou salicylovou nebo lepicí páskou. Nedostatek pojistného krytí a cena 622,00 USD za krabičku mohou být nejvíce prohibitivními faktory. 19 5-Fluorouracil K dispozici je také 5-fluorouracil (5-FU) krém, antineoplastický antimetabolit, který inhibuje syntézu DNA a RNA bradavice. 20 Je opět široce používán u aktinické keratózy, ale podle publikovaných údajů je považován za bezpečný, účinný a dobře snášený při léčbě bradavic u dětí. 21 Je kontraindikován u těhotných žen a neměl by se používat u periungálních bradavic, protože může způsobit onycholýzu. Mezi časté nežádoucí účinky patří přechodný erytém, povrchové eroze a hyperpigmentace. 22 SADBE SADBE je další látka používaná v lokální imunoterapii. Ačkoli nebyly provedeny žádné dobře kontrolované studie, některé údaje ukazují zlepšení bradavic při týdenní léčbě po počáteční senzibilizaci. Senzibilizace spočívá v aplikaci přípravku SADBE ve 2% roztoku na předloktí, který se za 24 hodin smyje. Pokud pacient reaguje, vznikne v místě aplikace kontaktní dermatitida. Pokud se objeví kontaktní dermatitida, lze aplikovat silněji zředěné roztoky SADBE přímo na bradavice v pomalu se zvyšující koncentraci až do jejího odeznění. 23 Častými nežádoucími účinky jsou mírná bolest, erytém, pruritus, hyperpigmentace, deskvamace a fenomén odvolání v místě senzibilizace. Ačkoli je to vzácné, jako nežádoucí účinek se může vyskytnout generalizovaná kopřivka. 1 Pokud by byla zaznamenána, znemožnila by další léčbu touto modalitou. Terapie SADBE by měla být vyhrazena pro léčbu zevních resekabilních bradavic. 24
Obavy ohledně anogenitálních bradavic u dětí
Anogenitální bradavice u dětí vyvolávají u rodičů zvláštní obavy, protože jsou běžně vnímány jako výhradně sexuálně přenosné onemocnění a jako takové vzbuzují obavy z možného zneužití. Konkrétně ve velmi mladé věkové skupině se však anogenitální bradavice velmi často přenášejí nesexuálním, vertikálním přenosem v perinatálním období, autoinokulací a/nebo prostřednictvím fomitů nebo při vhodné péči o malé dítě. Obavu z možného zneužití je třeba objasnit a řešit u každého jednotlivého pacienta, přičemž je nezbytná podrobná anamnéza a klinické vyšetření. Údaje potvrzují, že riziko zneužití se zvyšuje s věkem dětí.1 Bohužel, jak uvedl Sinclair v roce 2005, „detekce HPV je nespolehlivým ukazatelem sexuálního zneužití“. 25 Vzhledem k tomu, že některé podtypy HPV mají také onkogenní vlastnosti – například typy 6 a 11 jsou premaligní s nízkým stupněm a typy 16 a 18 jsou premaligní s vysokým stupněm – obavy rodičů se dále zvyšují. Ačkoli se všechny tyto podtypy mohou vyskytnout, jsou u dětí velmi vzácné a rutinní typizace HPV se nedoporučuje. Možnosti léčby se liší a je třeba je individualizovat. Sahají od lokálního podofylotoxinu a/nebo kyseliny trichloroctové, imiquimodu 5% krému, cidofovirového krému až po nůžkovou excizi, elektrochirurgický zákrok a laserovou operaci. 26
Prevence
Dvě vakcíny proti HPV jsou zaměřeny na prevenci infekcí způsobených určitými typy HPV. Guardasil, kvadrivalentní látka, je vyráběna společností Merck a imunizuje proti typům 6,11,16 a 18. Cervarix, je bivalentní látka, kterou vyrábí společnost GlaxoSmithKline, imunizuje proti typům 16 a 18. „Klinické studie prokázaly, že obě vakcíny jsou vysoce účinné a potenciálně zachraňují životy, pokud jsou podávány ženám naivním nebo neexponovaným typům HPV vakcín.“ Armstrong rovněž zjistil, že „očkování je nákladově efektivnější, pokud se provede dříve než později“. 27 Současná doporučení CDC týkající se očkování proti HPV jsou „rutinní očkování žen ve věku 11 nebo 12 let třemi dávkami vakcíny proti HPV. Očkovací sérii lze zahájit od 9 let věku. Tři dávky kvadrivalentní HPV vakcíny lze podat mužům ve věku 9 až 26 let, aby se snížila pravděpodobnost získání genitálních bradavic. V ideálním případě by u obou skupin měla být vakcína aplikována před jejich potenciálním vystavením HPV prostřednictvím sexuálního kontaktu.“ 28
Virus molluscum contagiosum
Šance, že se u vašeho dalšího pacienta objeví molluscum, je vysoká, pokud je vašemu pacientovi 9 let nebo méně; 51 % využití zdravotní péče v této věkové skupině je zaznamenáno pro virus molluscum contagiosum (MCV). Většinu těchto návštěv zdravotní péče zaznamenali dermatologové. 29
Patogeneze
Ke kontaktu s MCV dochází prostřednictvím kontaktu kůže na kůži a/nebo fomity. U většiny pacientů se vyskytuje méně než 15 lézí na trupu a/nebo končetinách. Častá poznámka v anamnéze pacienta uvedená rodinou zní: „Začalo to jednou boulí a rozšířilo se to“. Pacienti s přidruženou atopickou dermatitidou mají tendenci k rozsáhlejšímu postižení a trvá jim o něco déle, než se viru zbaví, což je způsobeno imunologickými faktory a umocněno přidruženým pruritem, který podporuje samoočkování. 30 Podobně jako bradavice MCV spontánně odezní v průběhu let, ale klinická tendence k šíření lézí, přidružená ekzematizace a sociální stigmatizace často vedou rodiče k vyhledání léčby.
Léčba
Léčba je zaměřena na odhalení virového jádra a vyvolání imunitní odpovědi hostitele. Virus je chráněn lipidovou membránou a teprve po narušení této ochranné vrstvy je imunitní systém schopen reagovat. Léčebné metody kromě přístupu „počkej a uvidíš“ proto zahrnují destruktivní metody, cytotoxické látky, antivirové látky a imunomodulátory. Běžně používané destruktivní metody zahrnují kyretáž, kyselinu salicylovou, kryoterapii, lokální retinoid a laser s oxidem uhličitým. Často uváděnými imunomodulátory jsou imiquimod 5% krém a perorální cimetidin. Je důležité, aby rodiče pochopili, že zánětlivá reakce, která se klinicky projevuje erytémem a papulací v místě aplikace, je zamýšlená a normální jako součást léčby. Topický kantaridin V naší pediatrické dermatologické praxi nejčastěji používáme topický kantaridin. Cantharidin má dlouhou historii v lidovém léčitelství a pochází z brouka puchýřníka Cantharis vesicatoria. Jeho „vezikulace epidermis při aplikaci na lidskou kůži“ porušuje kolagenovou/lipidovou membránu, která chrání MCV. 1 V roce 1962 ztratil kantharidin schválení od FDA v souvislosti s nedostatkem předložených údajů o jeho účinnosti. Je však uveden na „seznamu hromadně používaných látek“ FDA, což umožňuje jeho lokální použití a použití pouze v odborných ordinacích. Je důležité si uvědomit, že kantaridin je v případě požití nebo vstřebání silný toxin. Upozornění – Ošetřené léze by měly být smyty za 2 až 4 hodiny nebo dříve, jakmile se objeví puchýřová reakce. Rodiče je třeba upozornit, že ošetření může vést k určitým pigmentovým změnám a mělkému zjizvení a že Cantharidin se nesmí požít. Okluze místa aplikace se však nedoporučuje ani kvůli obavám ze zvýšené absorpce. Z těchto důvodů se obvykle nedoporučuje aplikace na léze na obličeji, sliznicích nebo okludovaných místech. 31 Výsledky studie – Retrospektivní studie byla provedena u 537 dětí s MCV. Tři sta dětí bylo léčeno kantaridinem. Po průměrně 2,1 ošetření se 90 % z nich vyčistilo a 8 % zlepšilo. Nežádoucí účinky – Nežádoucími účinky byly puchýře v léčeném místě (92 % pacientů), dočasné pálení, lokalizovaná bolest a erytém a pruritus. Z léčených by si 95 % pacientů vyžádalo přípravek Cantharidin znovu. 32 K léčbě výhradně obličejových lézí se nejčastěji hodí lokální aplikace tretinoinu nebo použití imiquimodu 5% krému. Nověji se jako bezpečná možnost léčby navrhuje topická TCA. 33 Dobrou alternativou může být také perorální podání cimetidinu.
Závěr
Moluska a moluska jsou u dětí častým klinickým problémem. Znalost různých možností léčby bude klíčem k úspěšnému vedení rodiny v průběhu léčby. Uznání frustrace rodičů a vysvětlení základů patofyziologie a principů léčby může nasměrovat konzultaci k uspokojivému zážitku a pomoci vybudovat potřebnou důvěru pro budoucí následná sezení. Terapie je umění, ne jen věda, a žádná léčba není vhodná pro všechny. Vždy zvažte poměr bolesti a zisku a poměr rizika a přínosu. Často léčba vyžaduje kombinaci terapie v ordinaci a doma a může kombinovat různé modality. Poučte rodiče při první návštěvě o těchto otázkách a budete výkonným a úspěšným léčebným týmem. Dr. Dohil je docentem pediatrie a medicíny (dermatologie) na University of California, School of Medicine a Rady Children’s Hospital, San Diego, CA. Paní Clarková je PA-C v pediatrii a medicíně (dermatologie) v Rady Children’s Hospital v San Diegu, Kalifornie. Zpřístupnění informací: Autoři nejsou ve střetu zájmů v souvislosti s materiály uvedenými v tomto článku.