Doxycyklin: Do’s and Don’ts
Doxycyklin je vynikající doplňkovou terapií pro léčbu MGD.
Při léčbě infekcí očního povrchu se optometristé obvykle cítí dobře s použitím lokálních antibiotik. Pokud však jde o předepisování perorálních antibiotik, často váháme nebo projevujeme menší důvěru. Nejběžnějším systémovým antibiotikem, které OD pravděpodobně předepíše, je člen tetracyklinové skupiny. Pro správné předepisování těchto látek je tedy důležité seznámit se s touto konkrétní skupinou antibiotik.
Tetracykliny 101
Skupinu tetracyklinů tvoří bakteriostatická antibiotika, která vykazují aktivitu proti širokému spektru aerobních a anaerobních grampozitivních a gramnegativních bakterií. Tetracykliny se vážou na bakteriální ribozom a inhibují syntézu bakteriálních proteinů.
Je však důležité poznamenat, že nárůst antimikrobiální rezistence snížil baktericidní aktivitu těchto látek – a tetracyklinů zvláště. Nejčastěji používanými zástupci této skupiny jsou doxycyklin a minocyklin. I přes nárůst antimikrobiální rezistence se tetracykliny stále používají při léčbě skvrnitého tyfu Skalistých hor, tyfu, chlamydií, boreliózy a několika dalších „neobvyklých“ onemocnění.1
Doxycyklin a minocyklin jsou nejčastěji předepisovanými členy skupiny tetracyklinů a jsou nejčastěji používanými tetracykliny v oční péči. Obě tyto látky mají mnohem lepší absorpční profil než tetracyklin, který se vstřebává z 60 až 80 %. Na lačno se perorální dávky doxycyklinu a minocyklinu vstřebávají z 95 %, resp. 100 %. Se zvyšující se dávkou se zvyšuje i objem nevstřebaného léčiva.
Absorpce probíhá převážně v žaludku a horní části tenkého střeva a dochází k ní ve větší míře nalačno. Vstřebávání tetracyklinu může být zhoršeno současným požitím mléčných výrobků, antacid, gelů s hydroxidem hlinitým; solí vápníku, hořčíku a železa nebo zinku; subsalicylátu bizmutu (např. Pepto-Bismol) a potravinových doplňků železa a zinku. Doxycyklin a minocyklin jsou těmito látkami ovlivňovány méně než ostatní tetracykliny a je nepravděpodobné, že by podávání s mlékem nebo potravinami obsahujícími vápník významně zhoršilo absorpci. Bez ohledu na to je třeba se stále vyhýbat současnému podávání antacid nebo minerálních doplňků.
Typické aplikace doxycyklinu v oční péči
Několik stavů má indikaci k léčbě doxycyklinem, včetně oční/aknózní rosacey, dysfunkce meibomských žláz (MGD), rekurentních rohovkových erozí (RCE) a chronických rohovkových ran.2-6 Doxycyklin má zřejmé antimikrobiální vlastnosti; tetracyklinová skupina však vykazuje také silný protizánětlivý účinek, pokud se používá v subantimikrobiálních koncentracích. Bylo například prokázáno, že tyto léky inhibují produkci prozánětlivých mediátorů, čímž snižují produkci zánětlivých látek, jako jsou cytokiny a chemokiny, a zejména matrix-metaloproteinázy (MMP).6,7
Rozacea se obvykle léčí 50 mg až 100 mg doxycyklinu QD až BID.
– Rosacea je chronické zánětlivé onemocnění kůže obličeje. Postižení pacienti si obvykle stěžují na zarudnutí, zčervenání a citlivou pokožku. U pacientů s růžovkou jsou časté oční projevy s charakteristickými příznaky zarudnutí, podráždění nebo pálení očí. Podle mých zkušeností většina dermatologů předepisuje k léčbě růžovky 50 mg až 100 mg doxycyklinu nebo minocyklinu QD až BID. Účinný je také doxycyklin s řízeným uvolňováním 40 mg (Oracea, Galderma Laboratories) a tato specifická kombinace se ukázala být užitečnou alternativou k vyšším dávkám doxycyklinu.4,5
– Blefaritida a MGD jsou běžná oční onemocnění, která vedou k výraznému očnímu diskomfortu a narušení zraku. Standardní terapií těchto stavů je hygiena víček, která zahrnuje používání teplých obkladů a peelingů/masáží víček k čištění nečistot z víček a stimulaci sekrece meibomských žláz. Díky své prokázané protizánětlivé aktivitě je však doxycyklin vynikající doplňkovou terapií pro léčbu MGD.
Tradičně lékaři často předepisovali k léčbě MGD dávky doxycyklinu až 200 mg/den. Nedávné studie však ukázaly, že nižší dávky doxycyklinu jsou stejně účinné – bez možných vedlejších účinků a rizika mikrobiální rezistence. Jedna studijní skupina zaznamenala zlepšení příznaků suchého oka u pacientů s chronickou MGD, kteří byli refrakterní na konvenční léčbu, včetně teplé komprese, masáže víček a lokálního užívání antibiotik, po požití nízké dávky doxycyklin-hiklanu (20 mg BID).5 Rovněž uvedli, že tato dávka neměla antimikrobiální účinek a pacienti vykazovali lepší compliance, než se původně předpokládalo, což bylo sekundárně způsobeno nízkým výskytem nežádoucích účinků.2
– U pacientů s RCE se obvykle opakují epizody ranní bolesti povrchu oka, fotofobie a slzení. Porucha často následuje po mělkém poranění rohovky (např. oděrka rohovky sekundárně způsobená poškrábáním nehtem), ale může být i netraumatického původu (např. sekundární dystrofie epiteliální bazální membrány). Mezi běžné klinické příznaky RCE patří volně zvýšený epitel, epiteliální mikrocysty, defekty epitelu rohovky, stromální infiltráty a opacity.
Běžnými možnostmi léčby jsou oční lubrikanty, obvazové kontaktní čočky, lokální hyperosmotika, odstraňování epitelu, oční kapky se sérem, přední stromální punkce a fototerapeutická keratektomie. Je známo, že u pacientů s RCE dochází k zvýšené regulaci MMP v rohovce, a jako potenciální možnost léčby byl navržen doxycyklin – se svou známou schopností inhibovat MMP.
V jedné studii dostávali pacienti s RCE 50 mg perorálního doxycyklinu 50 mg BID a lokální fluorometholon 0,1 % TID po dobu nejméně čtyř týdnů. Po osmi týdnech léčby bylo 71 % subjektů bez příznaků. Dále 73 % pacientů popíralo jakékoli příznaky svědčící o recidivě po šesti, resp. 12 měsících.3
– Chronické hojení rohovkových ran vyžaduje rovnováhu mezi tkáňovými proteázami a jejich inhibitory. Protože doxycyklin významně snižuje zánět a zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů, může mít význam při hojení chronických ran. Například – těžké popáleniny často vedou k selhání povrchu oka, stejně jako k vaskularizaci rohovky, perforaci a zákalu. Konvenční léčebné protokoly, jako je protizánětlivá léčba (hormonální a imunitní inhibitory, autosérum, nesteroidní protizánětlivé léky), transplantace amniové membrány nebo záplata amniovou membránou, jsou často nedostatečné.
V současné době probíhá nábor pacientů do studie Low-Dose Doxycycline in the Treatment of Corneal Burn (Nízké dávky doxycyklinu v léčbě popálenin rohovky), jejímž cílem je zjistit, zda malé dávky perorálního doxycyklinu (50 mg BID po dobu dvou týdnů; 50 mg QD po dobu 10 týdnů) v kombinaci s lokálním doxycyklinem mohou urychlit hojení epitelu rohovky po popálení povrchu oka a účinně inhibovat zánětem zprostředkovanou angiogenezi rohovky.6
Spory o kontraceptivech
Po více než 40 let se vedla rozsáhlá diskuse kolem užívání antibiotik a selhání perorální antikoncepce. První zpráva naznačující takovou interakci byla publikována v roce 1971 na základě kazuistik žen, u kterých došlo k průlomovému krvácení při užívání perorální antikoncepce a antibiotika rifampicinu (které je klasifikováno jako antibiotikum indukující enzymy).8 Po roce 1971 bylo publikováno několik dalších zpráv naznačujících, že selhání perorální antikoncepce mohou způsobovat i jiná antibiotika (antibiotika neindukující enzymy, včetně doxycyklinu).8,9 Následně byla úřadem FDA vytvořena oficiální varování, která ženám doporučovala, aby při užívání jakékoli formy antibiotika v kombinaci s perorální antikoncepcí – zejména rifampicinu – používaly záložní metody antikoncepce.9 Nicméně je důležité poznamenat, že mnoho nedávných studií nenalezlo žádné důkazy, které by naznačovaly, že neenzym indukující antibiotika ve skutečnosti způsobují selhání perorální antikoncepce.9
Je důležité, aby poskytovatelé sledovali aktuální doporučení týkající se léků, aby mohli svým pacientkám poskytnout správné informace týkající se antibiotik a perorální antikoncepce. Jak již bylo řečeno, pokud se podíváte do Physicians Drug Reference v části „lékové interakce“, je tam uvedeno, že doxycyklin může způsobit, že perorální antikoncepce bude méně účinná.10
Co byste tedy měli dělat, když vám předloží pacientku, která potřebuje doxycyklin? Výzkum uvádí, že neexistuje významné riziko; nicméně v rámci předepsaných lékových interakcí je uvedeno, že perorální antikoncepce může být méně účinná. Nejsem si zcela jistý, zda znám odpověď na toto konkrétní dilema, ale pokud plánujete být konzervativní, pak se zdá být rozumné upozornit pacientky v plodném věku, aby přijaly jiná opatření.
Systémová antibiotika hrají důležitou roli při léčbě několika očních stavů. V optometrii je nejčastěji předepisovaným systémovým antibiotikem doxycyklin. Používá se při léčbě různých stavů, včetně blefaritidy, MGD a RCE.
Protože má doxycyklin řadu aplikací, je nezbytné, aby lékaři rozuměli jak použití, tak souvisejícím rizikům tohoto všestranného antibiotika. Vzhledem k současnému celostátnímu nedostatku dostupnosti doxycyklinu je důležité, abyste si před jeho předepsáním ověřili jeho místní dostupnost.
Doxycyklin je nedostatkový?
Pokud jste se v posledních několika měsících pokoušeli předepsat doxycyklin, možná jste si všimli, že není tak snadno dostupný jako dříve a že se dramaticky zvýšila jeho cena. Dále se již neobjevuje v mnoha lékových plánech za 4/10 dolarů.
Americká společnost zdravotnických farmaceutů vydala v listopadu 2013 bulletin o nedostatku léků, který se týkal i doxycyklinu.11 Několik výrobních společností to přičítá nedostatku surovin.
Pokud doxycyklin není k dispozici, může být nutné použít alternativní antibiotikum. Minocyklin má například srovnatelnou širokospektrou antimikrobiální aktivitu jako doxycyklin. Doxycyklin je však často upřednostňován před minocyklinem kvůli souvisejícím nežádoucím účinkům. Proto může být v závislosti na indikaci upřednostněna zcela jiná skupina léků před minocyklinem.
Podtrženo a sečteno – při výběru alternativy k doxycyklinu se řiďte svým nejlepším klinickým úsudkem. Pokud je k dispozici doxycyklin, nenahrazujte ho, pokud je pro danou indikaci jasným lékem volby.11
Další časté nežádoucí účinky perorálního užívání tetracyklinu
– Trvalé zabarvení zubů, pokud se používá v poslední polovině těhotenství, v kojeneckém nebo dětském věku (méně než osm let). Čím větší je dávka vzhledem k tělesné hmotnosti, tím intenzivnější je zabarvení skloviny.
– Může snížit rychlost růstu fibuly u předčasně narozených dětí.
– Může se vyskytnout fotosenzitivita – projevující se přehnanou reakcí na spálení od slunce – a měla by být přerušena při prvních známkách kožního erytému. Poučte pacienty, aby zvážili liberální používání opalovacího krému nebo opalovacího krému.
– Při střednědobém až dlouhodobém užívání se může objevit pálení a úzkost v nadbřišku, břišní diskomfort, nevolnost, zvracení a průjem. Snášenlivost lze zlepšit podáváním těchto léčivých přípravků s jídlem.
– U malých dětí může způsobit zvýšení nitrolebního tlaku (idiopatická nitrolební hypertenze) – a to i při podávání obvyklých terapeutických dávek. Při přerušení léčby se tlak okamžitě vrátí k normálu. Tato komplikace se vzácně vyskytuje u starších jedinců.
– Přemnožení mikroorganismů, které nejsou ovlivněny doxycyklinem, což může vést k některým typům infekcí (např. vaginálním).1
Dr. Lonsberry je profesorem na Pacific University v Portlandu ve státě Ore a je ředitelem kliniky Portland Vision Center.
1. Brunton LB, Lazo JS, Parker KL (eds.). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11. vyd. Oddíl VII. Chemoterapie mikrobiálních onemocnění, kapitola 55. Inhibitory syntézy proteinů a různé antibakteriální látky. New York: McGraw-Hill; 2005.
2. Yoo SE, Lee DC, Chang MH. Účinek léčby nízkými dávkami doxycyklinu u chronické dysfunkce meibomských žláz. Kor J Ophthalmol. 2005 Dec;19(4):258-63.
3. Wang L, Tsang H, Coroneo M. Léčba syndromu recidivující rohovkové eroze pomocí kombinace perorálního doxycyklinu a topického kortikosteroidu. Clin Exp Ophthalmol. 2008 Feb;36(1):8-12.
4. Berman B, Zell D. Subantimikrobiální dávka doxycyklinu: jedinečná léčba rosacey. Cutis. 2005 Apr;75(4):19-24.
5. van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003262.
6. Liang D, Huang J. Low-dose doxycycline in the treatment of corneal burn. Identifikátor: NCT01886560. Dostupné na: http://clinicaltrials.gov/show/NCT0188656010. Dostupné 15. ledna 2014.
7. Krakauer T, Buckley M. Doxycyklin je protizánětlivý a inhibuje cytokiny a chemokiny indukované stafylokokovým exotoxinem. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Nov;47(11):3630-3.
8. Anderson KC, Schwartz MD, Lieu SO. Antibiotika a účinnost OC. JAAPA. 2013 Jan;26(1):11.
9. Toh S, Mitchell AA, Anderka M, et al. National Birth Defects Prevention Study. Antibiotika a selhání perorální antikoncepce: A case-crossover study. Antikoncepce. 2011 May;83(5):418-25.
10. PDR.net. Souhrn údajů o léčivých přípravcích. Doxycyklin tablety. Dostupné na: www.pdr.net/drug-summary/doxycycline-tablets?druglabelid=2659. Přístup 18. prosince 2013.
11. Americká společnost zdravotnických systémových farmaceutů. Aktuální bulletin o nedostatku léčiv: Doxycycline Capsules and Tablets (Kapsle a tablety doxycyklinu). Dostupné na: www.ashp.org/DrugShortages/Current/Bulletin.aspx?id=977. Dostupné dne 2. prosince 2013.
12. Weinberg JM. Protizánětlivé účinky tetracyklinů. Cutis. 2005 Apr;75(4): 6-11.
.