Doxycyklin ve srovnání s benzathinovým penicilinem při léčbě časné syfilis

Abstrakt

Východiska. Doxycyklin je preferovaným doporučeným přípravkem druhé volby pro léčbu syfilis, ačkoli údaje o účinnosti z kontrolovaných studií chybí. Srovnávali jsme sérologické odpovědi pacientů s časnou syfilis léčených doxycyklinem s odpověďmi pacientů léčených benzathin penicilinem G (BPG).

Metody. Do studie byli zařazeni všichni pacienti s diagnózou časné syfilis navštěvující 2 veřejné kliniky pro sexuálně přenosné choroby v Baltimoru ve státě Maryland, kteří byli v období od října 1993 do června 2000 léčeni doxycyklinem (100 mg perorálně dvakrát denně po dobu 14 dnů). Jako kontrolní skupina byli vybráni pacienti léčení BPG (jednorázová dávka 2,4 milionu jednotek intramuskulárně). Kritéria pro zařazení zahrnovala klinikem zaznamenanou diagnózu primární, sekundární nebo časné latentní syfilis s výsledky reaktivních sérologických testů v době diagnózy a alespoň 1 titr následného sérologického testu. Sérologické selhání bylo definováno jako absence čtyřnásobného poklesu titru rychlého plazmatického reaginu 270-400 dní po léčbě nebo čtyřnásobné zvýšení titru 30-400 dní po léčbě.

Výsledky. Během sledovaného období bylo 1558 pacientů léčeno pro časnou syfilis a 87 z nich dostávalo doxycyklin. Z těch, kteří byli léčeni doxycyklinem, jich 34 splňovalo kritéria pro zařazení do studie. Sedmdesát tři pacientů z náhodně vybrané skupiny 200 věkově odpovídajících jedinců léčených BPG splnilo kritéria pro zařazení. Ve skupině léčené BPG byli 4 pacienti se sérologickým selháním (5,5 %; 95% interval spolehlivosti , 1,6-13,8 %) a 0 pacientů se sérologickým selháním ve skupině léčené doxycyklinem (0 %; 95% CI, 0-10,3 %; P = .2). Medián doby do úspěšné sérologické odpovědi u pacientů ve skupině s doxycyklinem byl 106 dní (95% CI, 75-149 dní) a ve skupině s BPG 137 dní (95% CI, 111-172 dní) (P = .6 ).

Závěr. Doxycyklin se jeví jako účinný prostředek pro léčbu časné syfilis.

V USA je benzathin penicilin G (BPG) doporučeným prostředkem první volby pro léčbu časné syfilis (v primárním, sekundárním a časném latentním stadiu) . Doxycyklin, ceftriaxon a azitromycin jsou doporučovány jako alternativní přípravky u netěhotných pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat léčbu BPG. U pacientů s těžkou alergií na penicilin nemusí být použití ceftriaxonu možné. V poslední době byl z některých oblastí s vysokou mírou užívání azitromycinu hlášen zvýšený počet případů syfilis rezistentních na azitromycin . Doxycyklin (100 mg perorálně dvakrát denně po dobu 14 dnů) je schvalován jako alternativní preferovaná léčba, a to i přes nedostatek údajů o účinnosti.

Na konci 50. let 20. století byly publikovány údaje o úspěšném použití tetracyklinových derivátů chlortetracyklinu (Aureomycin, Wyeth) a oxytetracyklinu (Terramycin, Pfizer) k léčbě syfilis . Tetracykliny byly účinnou alternativní třídou antitreponemových látek . V roce 1956 bylo oznámeno úspěšné použití tetracyklinu (2 g perorálně po dobu 12 dnů) u 4 pacientů s časnou syfilidou . Zavedení doxycyklinu, derivátu tetracyklinu s lepší perorální biologickou dostupností a menšími vedlejšími účinky, vedlo k rostoucímu zájmu o jeho použití pro léčbu syfilis. Nebyly však provedeny žádné kontrolované studie, které by hodnotily účinnost doxycyklinu. V nekontrolované observační studii z roku 1979 Onoda hodnotil terapeutické účinky doxycyklinu (100 mg perorálně dvakrát denně po dobu 28 dnů, opakovaně 2-4krát v průběhu roku) na sérologické odpovědi pacientů se syfilis. Míra odpovědi byla 100 % u pacientů s primární syfilidou (n = 5), 90 % u pacientů se sekundární a časnou latentní syfilidou (n = 10) a 68 % u pacientů s pozdní latentní syfilidou (n = 16). V další nekontrolované studii autorů Harshana a Jayakumara bylo 40 pacientů s časnou syfilidou léčeno doxycyklinem (100 mg perorálně denně po dobu 10-15 dnů). Všech 20 pacientů, kteří dokončili léčebnou kúru, reagovalo na léčbu a u žádného z nich nedošlo během 9měsíčního období sledování k relapsu. V žádné z těchto studií nebyly použity dávky doxycyklinu, které v současné době doporučuje Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC). Provedli jsme retrospektivní studii případů a kontrol s cílem porovnat míru sérologické odpovědi u pacientů s časnou syfilis léčených dávkami BPG a doxycyklinu doporučenými CDC.

Metody

Studijní prostředí. Provedli jsme retrospektivní studii založenou na záznamech. Účastníky byli dospělí ⩾18 let s časnou syfilidou (v primárním, sekundárním nebo časném latentním stadiu), kteří byli diagnostikováni na jedné ze dvou veřejných klinik pro sexuálně přenosné choroby v Baltimoru ve státě Maryland v období od října 1993 do června 2000. Tato studie byla schválena institucionálními revizními komisemi Lékařských ústavů Johna Hopkinse a Baltimorského městského zdravotního úřadu.

Sběr dat a definice. Primární, sekundární a časná latentní diagnóza syfilis byla stanovena vyškolenými lékaři na klinikách pro sexuálně přenosné choroby na základě platných kritérií CDC . Pacienti byli vyšetřeni netreponemovým testem Rapid Plasma Reagin; u pacientů, jejichž vzorky měly sérologickou reakci, byla následně syfilis potvrzena fluorescenčním testem Absorpce treponemových protilátek. Pacienti s primární syfilis, jejichž výsledky sérologického testu nebyly v době léčby reaktivní, byli vyloučeni, protože tato studie se zaměřila na sérologické reakce.

Informace o demografických charakteristikách, důvodu návštěvy kliniky, rizicích chování pacienta a sexuálního partnera, stadiu syfilis a léčbě byly shromažďovány pomocí standardizovaného formuláře pro klinické setkání. Kliničtí lékaři zadávali klinické údaje; formulář byl naskenován do klinické databáze a poté propojen s laboratorními výsledky získanými pro vzorky odebrané v ten den. Všechny diagnostické postupy, screening a zadávání údajů byly standardní klinickou praxí. Zaznamenávány byly také veškeré údaje z následných návštěv na některé z klinik pro sexuálně přenosné choroby. Abychom zachytili všechny dostupné výsledky následných sérologických testů, získali jsme výsledky sérologických testů z celostátního registru syfilis, který zahrnoval výsledky z veřejných i soukromých testovacích míst v celém státě Maryland.

Všichni pacienti navštěvující 2 baltimorské kliniky pro sexuálně přenosné choroby v letech 1993 až 2000, kteří byli diagnostikováni a léčeni pro časnou syfilis, byli způsobilí. Terapie se skládala z doxycyklinu (100 mg perorálně dvakrát denně po dobu 14 dnů) nebo BPG (jednorázová intramuskulární dávka 2,4 milionu jednotek). Pro zařazení do studie byly nutné alespoň 2 sérologické titry (počáteční titr v době léčby a alespoň 1 kontrolní titr 270-400 dní po datu léčby). Ke každému pacientovi léčenému doxycyklinem byli vybráni dva až tři pacienti léčení BPG na základě roku narození, aby byl zajištěn dostatečný vhodný vzorek pacientů léčených BPG.

Serologické selhání bylo definováno jako čtyřnásobný vzestup titrů rychlých plazmatických reaginů 30-400 dní po léčbě nebo absence čtyřnásobného poklesu titrů rychlých plazmatických reaginů 270-400 dní po léčbě bez průkazu reinfekce na základě záznamů specialistů na zákroky při onemocnění. Protože se nejednalo o prospektivní studii, použili jsme hranici 400 dní, abychom zachytili většinu pacientů, kteří se vrátili na 12měsíční kontrolní sérologické testy. Podobně, ačkoli nás zajímalo sérologické selhání, ke kterému došlo 1 rok po léčbě, byly přijatelné výsledky následných sérologických testů získané 270-400 dní po léčbě. U všech pacientů, kteří neodpověděli na léčbu, byly prověřeny záznamy specialistů na léčbu onemocnění a pacienti se selháním léčby, které bylo považováno za sekundární reinfekci, byli vyloučeni.

Srovnávali jsme také dobu do dosažení sérologické odpovědi mezi pacienty, kteří dostávali doxycyklin, a pacienty, kteří dostávali BPG. Doba do sérologické odpovědi byla definována jako nejčasnější datum po ukončení léčby, kdy byl zdokumentován čtyřnásobný pokles titrů rychlého plazmatického reaginu.

Analýza dat. Byly použity statistické modely závislosti času na události. Byly sestrojeny Kaplanovy-Meierovy křivky , k určení rovnosti funkcí přežití byl použit neparametrický log-rank test. Vzhledem k tomu, že velikost vzorku byla omezená a počet pacientů se selháním léčby byl malý, nebyly použity vícerozměrné modely. K porovnání nezávislých podílů byl použit χ2 test. K porovnání nezávislých hodnot mediánů byl použit K-výběrový test pro rovnost mediánů. Hodnoty P <,05 byly považovány za statisticky významné. Data byla analyzována pomocí programu Stata/SE for Windows, verze 8.2 (Stata).

Výsledky

Obrázek 1 shrnuje postup výběru vhodných pacientů. Celkem bylo doxycyklinem léčeno 87 pacientů. Tabulka 1 shrnuje demografické a klinické charakteristiky skupin léčených doxycyklinem a BPG. Mezi oběma skupinami nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v demografických ani klinických charakteristikách, ačkoli byl patrný statistický trend, že pacienti léčení doxycyklinem dostávali diagnózu časného latentního onemocnění a měli v minulosti syfilis. Zobrazeny jsou také charakteristiky osob vyloučených ze studie. Protože z analýzy bylo vyloučeno 187 séronegativních případů primární syfilis, vyloučené osoby měly vyšší pravděpodobnost primární syfilis.

Bylo celkem 6 pacientů, u kterých zřejmě došlo k selhání léčby. Všichni byli ve skupině léčené BPG. Záznamy z vyšetřování specialistů na zásahy při onemocnění mezi těmito 6 osobami ukázaly, že 2 selhání léčby byla pravděpodobně důsledkem reinfekce. Ve skupině BPG tak byli 4 pacienti se sérologickým selháním (5,5 %; 95% CI, 1,6 %-13,8 %) a 0 pacientů se sérologickým selháním ve skupině doxycyklinu (0 %, 95% CI, 0 %-10,3 %; P = .2). Ze 4 pacientů se sérologickým selháním došlo u 1 pacienta se sekundární syfilis ke čtyřnásobnému zvýšení titru (z 1:256 na 1:1024) 164 dní po terapii, u 1 pacienta s časnou latentní syfilis došlo ke čtyřnásobnému zvýšení titru (z 1:16 na 1:64) 267 dní po terapii a u 2 pacientů (1 se sekundární syfilis a druhý s časnou latentní syfilis) nedošlo ke čtyřnásobnému snížení titru 378, resp. 344 dní po terapii. U žádného z pacientů nebyl dokumentován 4násobný pokles titrů s následným zvýšením (tj. nejednalo se o „recidivisty“). Pouze 1 ze 4 pacientů, u nichž došlo k selhání léčby, měl v minulosti syfilis a u 2 byla známa infekce HIV.

Kaplan-Meierovy křivky byly vytvořeny porovnáním doby do selhání léčby mezi skupinami léčenými doxycyklinem a BPG. Mezi oběma křivkami nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl (log-rank test, P = ,2). Mezi pacienty, kteří měli sérologickou odpověď na léčbu (obrázek 2), byl medián doby do sérologické odpovědi ve skupinách léčených doxycyklinem 106 dní (95% CI, 75-149) a 137 dní (95% CI, 111-172) (log-rank test, P = .6 ).

Diskuse

„Důkazy, na nichž jsou založena doporučení pro léčbu syfilis, zůstávají pro tak komplikované onemocnění nedostatečné“, je často citovaný závěr, který Rolfs napsal ve svém vyčerpávajícím přehledu údajů z roku 1995, na nichž byla založena doporučení CDC pro léčbu syfilis. Od té doby se toho příliš nezměnilo. Jak americká, tak evropská doporučení pro léčbu syfilis uvádějí doxycyklin jako preferovaný alternativní lék pro léčbu časné syfilis, pokud je pacient alergický na penicilin nebo odmítá parenterální léčbu . Základem tohoto doporučení je do značné míry účinnost jiných tetracyklinů při léčbě syfilis a neexistence vhodnějších alternativ. Toto zdůvodnění je nepochybně podpořeno felicitními farmakokinetickými vlastnostmi doxycyklinu.

Naše studie naznačuje, že doxycyklin je rozumnou alternativou při léčbě pacientů s časnou syfilidou, kteří nemohou být bezpečně léčeni BPG. U žádného z pacientů v naší studii nebylo prokázáno selhání léčby 270-400 dní po léčbě doxycyklinem. Naše zjištění jsou v souladu s výsledky studie Harshan et al. , kteří nezjistili žádné selhání léčby u 20 pacientů s primární a sekundární syfilidou, kteří byli léčeni poloviční dávkou doxycyklinu použitou v této studii. Podobně ve studii Onody , pouze u 1 pacienta z 15 s časnou syfilidou byla 4 měsíce po léčbě doxycyklinem sérologicky prokázána nereakce na léčbu. Vzhledem k tomu, že tento pacient byl ztracen ze sledování, není jasné, zda by bylo možné dosáhnout sérologické odpovědi při delší době sledování. Celkově naše údaje spolu s těmito zprávami poskytují základ pro použití doxycyklinu jako alternativní terapeutické možnosti při léčbě časné syfilis.

Počet sérologických selhání u pacientů, kteří dostávali BPG, byl 5,5 %, což odpovídá 2-12% rozmezí selhání léčby uváděnému v jiných studiích hodnotících účinnost penicilinu . Široké rozpětí odhadů může souviset s rozdíly ve složení a dávkování penicilinu a s různými metodami použitými v jednotlivých studiích. Není překvapivé, že 4 pacienti, u nichž došlo k selhání léčby v naší studii, byli mimo primární stadium syfilis a u poloviny z nich byla známa infekce HIV. Většina studií naznačuje vyšší pravděpodobnost sérologického selhání u pacientů s pokročilejší syfilidou, infekcí HIV a syfilidou v anamnéze . Za zmínku stojí, že ve skupině léčené BPG bylo téměř dvakrát více pacientů infikovaných HIV než ve skupině léčené doxycyklinem. Ačkoli naše studie nebyla dostatečně rozsáhlá pro HIV infekci, aby byla statisticky významná, pokud měli pacienti s HIV infekcí zvýšené riziko sérologického selhání, mohlo to zvýšit míru selhání ve skupině dostávající BPG.

V této studii byla také hodnocena doba do čtyřnásobného poklesu titru. Ačkoli údaje nebyly shromažďovány prospektivně, obě skupiny měly podobnou dobu sledování a podobný počet kontrolních sérologických titrů. Zajímalo nás, zda u pacientů léčených doxycyklinem došlo ke zpoždění dokumentované sérologické odpovědi ve srovnání s pacienty léčenými BPG. Medián doby do dosažení adekvátní sérologické odpovědi byl v obou skupinách podobný. Vzhledem k retrospektivnímu charakteru analýz může být naměřená doba nadhodnocením skutečné doby potřebné k dosažení čtyřnásobného poklesu titrů. Nicméně ∼75% míra odpovědi po 6 měsících v naší studii je v souladu s dříve publikovanými údaji o sérologické odpovědi na léčbu u časné syfilis .

Tato studie má několik dalších omezení. Stejně jako v případě všech retrospektivních studií, zejména těch, ve kterých je konečná, způsobilá studijní populace zlomkem původní populace, je třeba si uvědomit jak výběrové, tak informační zkreslení. Do této studie bylo zahrnuto 107 pacientů, kteří měli doložené následné sérologické testy. Nemusí být reprezentativní pro celou populaci. Náš hlavní výsledek by však byl zkreslen pouze rozdílnou ztrátou v následném sledování na základě typu léčby. Vzhledem k tomu, že podíl ztracených v následném sledování ve skupinách léčených doxycyklinem i BPG byl podobný, zdá se nepravděpodobné, že by rozdílné ztráty zkreslily výsledky.

Přes celostátní databázi, která zachycuje všechny výsledky reaktivních sérologických testů na syfilis získané v soukromých i veřejných zařízeních ve státě Maryland, nemělo téměř 60 % léčených pacientů po léčbě žádný doklad o následném sérologickém vyšetření. Někteří pacienti se syfilidou mohli sérorevertovat, jiní se mohli odstěhovat mimo jurisdikci a někteří mohli při prvotní diagnóze používat pseudonymy a mohlo také dojít k neúplnému hlášení některých reaktivních sérologických výsledků státnímu zdravotnímu oddělení. To však stále naznačuje, že přinejmenším značný počet pacientů léčených na našich klinikách se nevrací k doložení terapeutické účinnosti, což vyžaduje dlouhodobé sledování pro posouzení komplikací. Naše studie navíc nehodnotila případy klinického selhání. Ze 4 pacientů, u nichž došlo k sérologickému selhání, 2 následovali na klinice a u žádného z nich nebylo prokázáno klinické selhání. Stejně jako v případě všech studií hodnotících léčebné odpovědi u pacientů se syfilis, ať už prospektivních nebo retrospektivních, nelze otázku selhání léčby versus reinfekce nikdy zcela objasnit. Přezkoumali jsme terénní záznamy všech pacientů se sérologickým selháním, abychom se pokusili minimalizovat zkreslení při identifikaci výsledků. Protože u žádného z pacientů ve skupině léčené doxycyklinem nedošlo k selhání léčby, je toto zkreslení méně znepokojivé. A konečně, relativně malý počet pacientů a absence jakéhokoli selhání léčby ve skupině s doxycyklinem činí jakýkoli pokus o použití vícerozměrných modelů nesmyslným.

Otázku, zda je doxycyklin lepší než BPG, může řešit pouze velká klinická studie. Vzhledem k relativně dobrým údajům o účinnosti u jednorázové dávky BPG by však taková nákladná studie byla zbytečná. Souhrnně lze říci, že ačkoli je tato studie malá, naznačuje, že doporučení doxycyklinu jako preferovaného alternativního přípravku při léčbě časné syfilis je opodstatněné.

Poděkování

Rádi bychom poděkovali pracovníkům Baltimorského městského zdravotního úřadu za koordinaci přístupu k abstrahování dat.

Finanční podpora. National Institutes of Health (5R01AI045724 pro A.M.R.).

Potenciální střety zájmů. All authors: no conflicts.