Ekvivalentní dávkování irbesartanu, valsartanu a losartanu zjištěné na základě změny receptury ve zdravotnickém centru pro veterány

Klíčové body

Abstrakt

Do roku 2005 byl irbesartan jediným ARB dostupným v národním receptáři zdravotnického systému pro veterány (VA). V roce 2005 byl irbesartan z receptáře vyřazen a byl nahrazen valsartanem a losartanem. Pro pacienty, kteří měli pokračovat v léčbě ARB přechodem na losartan nebo valsartan, byly v rámci sítě integrovaného systému pro veterány 7 vytvořeny pokyny pro dávkování, které měly tuto změnu usnadnit. Tyto pokyny navrhovaly, aby pacienti užívající irbesartan 150 mg jednou denně byli léčeni valsartanem 80 mg nebo losartanem 50 mg jednou denně a aby pacienti užívající irbesartan 300 mg jednou denně byli léčeni valsartanem 160 mg nebo losartanem 100 mg jednou denně. Abychom zjistili, zda pokyny pro dávkování vedou ke stejné antihypertenzní účinnosti, provedli jsme retrospektivní přehled karet a prozkoumali případy 86 pacientů ve VA Medical Center William Jennings Bryan Dorn v Columbii v Jižní Karolíně, kteří přešli z irbesartanu na losartan nebo valsartan; 11 z těchto pacientů užívalo irbesartan 75 mg jednou denně a na základě extrapolace pokynů byli převedeni na valsartan 40 mg nebo losartan 25 mg jednou denně. Poslední 4 po sobě jdoucí měření krevního tlaku (TK) před změnou léčby byla porovnána s prvními 4 po sobě jdoucími měřeními TK po změně léčby. Kromě toho byly porovnány 3 poslední hodnoty sérového kreatininu a sérového draslíku před změnou s prvními 3 hodnotami po změně. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl mezi měřeními tlaku provedenými před a po změně (F =,11; P=,95). U hodnot sérového draslíku (P=,42) ani sérového kreatininu (P=,71) nebyly pozorovány žádné významné změny. Ačkoli zobecnitelnost těchto výsledků může být omezená, protože studie byla omezena na malou, převážně mužskou populaci veteránů, domníváme se, že výsledky prokazují terapeutickou ekvivalenci specifických dávek irbesartanu, losartanu a valsartanu. (Formulary. 2008;43:14-20.)

InhibitoryACE byly studovány u různých skupin pacientů, včetně pacientů se srdečním selháním, CKD, diabetem, chronickou stabilní anginou pectoris, infarktem myokardu a cévní mozkovou příhodou.5-10 Inhibitory ACE vyvolávají své farmakologické účinky blokováním přeměny angiotenzinu I na angiotenzin II, který je silným vazokonstriktorem a stimulátorem sekrece aldosteronu.11 Inhibitory ACE navíc blokují degradaci bradykininu, který je vazodilatátorem; bradykinin je také jednou z molekul odpovědných za nežádoucí účinek suchého kašle, který se vyskytuje u ≤ 20 % pacientů léčených inhibitorem ACE.11

Stejně jako inhibitory ACE i ARB inhibují angiotenzin II, ale svůj účinek uplatňují přímou inhibicí receptorů angiotenzinu II typu 1.11 V důsledku toho ARB vyvolávají vazodilataci a inhibici aldosteronu, ale neovlivňují odbourávání bradykininu, a proto není pravděpodobné, že by byly spojeny s kašlem.11 Stejně jako inhibitory ACE byly i ARB studovány u několika skupin pacientů s hypertenzí a specifickými přesvědčivými indikacemi včetně KV, infarktu myokardu a diabetické nefropatie.12-17

Potenciální nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout jak u inhibitorů ACE, tak u ARB, zahrnují hyperkalémii, ledvinovou nedostatečnost, angioedém a ortostatickou hypotenzi.11 Když pacienti zahájí léčbu inhibitorem ACE nebo ARB, je třeba sledovat jejich krevní tlak, sérový draslík, dusík močoviny v krvi a sérový kreatinin.11 Angioedém se u ARB obecně vyskytuje méně často než u inhibitorů ACE, ale zkřížená reakce je možná.11 Proto by ARB měly být u pacientů s angioedémem v anamnéze používány s opatrností.11 Celkově se zdá, že ARB jsou nejlépe tolerovanými přípravky mezi dostupnými antihypertenzivy.18

Kromě JNC 7 popisují vhodné terapeutické použití inhibitorů ACE a ARB i další národní guidelines.5-7 Guidelines American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) doporučují inhibitory ACE nebo ARB (u pacientů netolerujících inhibitory ACE) u všech pacientů po infarktu myokardu s příznaky KV a u pacientů s nízkou ejekční frakcí.5 Inhibitory ACE doporučuje AHA/ACC pro všechny pacienty se systolickou dysfunkcí levé komory srdeční a ARB jsou považovány za „rozumnou alternativu“ u pacientů, kteří inhibitory ACE netolerují.5 National Kidney Foundation (NKF) doporučuje, aby pacienti s diabetickou nebo nediabetickou CKD a s hypertenzí nebo bez ní byli léčeni inhibitorem ACE nebo ARB.6 NKF netvrdí, že by obě skupiny léků byly nadřazené, protože žádná současná studie tyto dvě skupiny léků u pacientů s onemocněním ledvin neporovnává.6 Podobné doporučení vydává i Americká diabetologická asociace (ADA), která uvádí, že inhibitory ACE a ARB by měly být u diabetických pacientů používány k léčbě jakéhokoli stupně albuminurie, která je možným předchůdcem CKD.7

ARB a systém zdravotní péče pro veterány. Ve fiskálním roce 2006 bylo 7,9 milionu veteránů zařazeno do systému zdravotní péče Ministerstva pro záležitosti veteránů Spojených států amerických (VA), který poskytuje komplexní zdravotní péči a úhradu léků na předpis.19 Aby všichni oprávnění příjemci mohli dostávat potřebnou medikamentózní léčbu, má systém zdravotní péče VA zaveden systém lékových receptur (VA national formulaary ), který zajišťuje vhodné a efektivní používání léků. V současné době jsou ve VANF uvedeny ARB jako léky druhé volby po inhibitorech ACE pro léčbu příjemců VA s hypertenzí, KV a proteinurií.20 ARB jsou vyhrazeny pro ty pacienty, kteří mají nežádoucí reakci na léčbu inhibitory ACE. V případě proteinurie mohou být ARB přidány k léčbě inhibitory ACE, pokud proteinurie přetrvává i přes maximální léčbu inhibitory ACE.20

Do roku 2005 byl irbesartan jediným ARB dostupným na VANF. V roce 2005 byl irbesartan z VANF vyřazen a nahrazen valsartanem a losartanem z důvodu změn ve smlouvách, díky kterým se valsartan a losartan staly nákladově nejefektivnějšími ARB dostupnými pro použití ve zdravotnickém systému VA. U pacientů užívajících v té době irbesartan byla nařízena změna léčby. Potenciální možnosti této terapeutické změny zahrnovaly valsartan, losartan, léčbu inhibitory ACE (pokud pacient v minulosti neužíval inhibitory ACE) nebo antihypertenzivum z jiné skupiny než inhibitory ACE nebo ARB (pokud pacient neměl přesvědčivou indikaci pro léčbu inhibitory ACE nebo ARB). Pro pacienty, kteří měli pokračovat v léčbě ARB přechodem na losartan nebo valsartan, vytvořila Síť integrovaného systému pro veterány 7 (VISN 7) pokyny pro dávkování, které mají tuto změnu usnadnit. Tyto pokyny navrhovaly, aby pacienti užívající irbesartan 150 mg jednou denně byli převedeni na valsartan 80 mg nebo losartan 50 mg jednou denně a aby pacienti užívající irbesartan 300 mg jednou denně byli převedeni na valsartan 160 mg nebo losartan 100 mg jednou denně. Pacienti se srdečním selháním byli převedeni na valsartan a pacienti s diabetem na losartan. Pokud nebyla přítomna žádná komorbidita, byla volba přípravku ponechána na uvážení předepisujícího lékaře.

Ačkoli k terapeutickým záměnám mezi ARB může docházet v systémech zdravotní péče po celých Spojených státech z důvodu formulačních omezení nebo dostupnosti léků, bylo publikováno jen málo informací popisujících protokoly, kterými se tyto záměny řídí, nebo vliv těchto záměn na měření krevního tlaku, sérové hladiny kreatininu nebo sérové hladiny draslíku. Proto jsme ve VA Medical Center Williama Jenningse Bryana Dorna (Dorn), které se nachází v Columbii v Jižní Karolíně, podnikli studii, jejímž cílem bylo retrospektivně přezkoumat případy pacientů, kteří byli převedeni z irbesartanu na losartan nebo valsartan z důvodu dříve popsaných změn v receptáři. Tato studie přezkoumala případy pacientů z Dornu a jeho odlehlých komunitních ambulancí (CBOC), kteří provedli tento přechod na ARB, aby zjistila, zda nové dávkování ARB zajišťuje kontrolu tlaku rovnocennou s dříve používaným režimem irbesartanu. Sekundárně byly hodnoceny sérové hladiny kreatininu a draslíku, aby se zjistilo, zda změna dávkování vedla k podobným profilům nežádoucích účinků. Hypotézou této studie bylo, že valsartan 80 mg nebo losartan 50 mg jednou denně zajišťují podobnou kontrolu tlaku jako irbesartan 150 mg jednou denně a že valsartan 160 mg a losartan 100 mg jednou denně zajišťují podobnou kontrolu tlaku jako irbesartan 300 mg jednou denně. Kromě toho se očekávalo, že tyto změny nezpůsobí významné změny sérového draslíku nebo sérového kreatininu.

METODY

Ze záznamů o výdeji léků ve společnosti Dorn byl získán seznam pacientů léčených irbesartanem od června 2005 do července 2005 a každý pacient byl vyhodnocen pro zařazení do tohoto retrospektivního přehledu. Aby byli pacienti zahrnuti, museli být převedeni z irbesartanu 150 mg jednou denně na valsartan 80 mg nebo losartan 50 mg jednou denně nebo z irbesartanu 300 mg jednou denně na valsartan 160 mg nebo losartan 100 mg jednou denně podle pokynů sítě VISN 7. Na základě extrapolace těchto pokynů byli zahrnuti také pacienti, kteří užívali irbesartan 75 mg jednou denně a byli převedeni na valsartan 40 mg nebo losartan 25 mg jednou denně. Pacienti museli užívat každý lék (irbesartan před změnou a valsartan nebo losartan po změně) po dobu ≥ 2 týdnů k léčbě hypertenze a/nebo z jiné závažné indikace pro léčbu ARB, jako je diabetes, CKD nebo KV. Pacienti, kteří přešli z irbesartanu na inhibitor ACE (např. lisinopril, fosinopril nebo ramipril) nebo na jiný lék než valsartan nebo losartan, byli ze studie vyloučeni. Ze studie byli rovněž vyloučeni ti, kteří užívali irbesartan/hydrochlorothiazid, protože změna dávkování hydrochlorothiazidu má potenciál ovlivnit hladiny draslíku v séru.

Po identifikaci studijní populace byly porovnány 4 poslední hodnoty tlaku zaznamenané před změnou dávkování s prvními 4 hodnotami tlaku zaznamenanými po změně dávkování. Poslední 3 hodnoty sérového draslíku a sérového kreatininu zaznamenané před změnou léčby byly porovnány s prvními 3 hodnotami zaznamenanými po změně léčby. Pacienti s pouze 1 pozorováním před nebo po změně byli vyloučeni. Průměrné skóre dostupných pozorování bylo nahrazeno chybějícími pozorováními v období před změnou u pacientů, kteří měli k dispozici pouze 2 nebo 3 měření tlaku před změnou, a u pacientů s pouze 2 měřeními sérového kreatininu nebo sérového draslíku před změnou. Pokud po změně chyběla měření tlaku, sérového kreatininu nebo sérového draslíku, bylo k doplnění souboru údajů přeneseno poslední pozorování.

Pro tuto studii jsme použili dvojnásobně vícerozměrnou ANOVA s opakovaným měřením a smíšeným modelem pro porovnání SBP a DBP před a po změně a ANOVA s opakovaným měřením a smíšeným modelem pro porovnání hodnot sérového kreatininu a sérového draslíku před a po změně. F test byl použit k porovnání rozptylů SBP a DBP. Hodnota F je poměr 1 rozptylu k druhému; proto hodnoty velmi odlišné od 1 svědčí o statistické významnosti.

Demografické údaje, jako je věk, rasa, pohlaví a komorbidity, byly rovněž zaznamenány. Přítomnost komorbidních stavů byla určena na základě toho, zda byly konkrétní stavy zdokumentovány ve zdravotnické dokumentaci pacientů.

Předpokládalo se, že tato změna ARB měla potenciál ovlivnit >600 pacientů ve společnosti Dorn a jejích přidružených CBOC. Rovněž se očekávalo, že změna medikace nezpůsobí významný rozdíl v kontrole krevního tlaku, sérových hladinách draslíku nebo sérových hladinách kreatininu.

VÝSLEDKY

.

ZÁVĚR

DISKUSE

Naše zjištění byla omezena tím, že se jednalo o retrospektivní přehled karet. Také zobecnitelnost těchto výsledků může být omezená, protože studie byla omezena na malou, převážně mužskou populaci veteránů. Neměli jsme možnost standardizovat dávkování dalších antihypertenziv, která mohla, ale nemusela způsobit další změny v měření tlaku nebo v hladinách kreatininu či draslíku v séru. Navzdory těmto obavám se domníváme, že použití dvojnásobně vícerozměrné ANOVY s opakovaným měřením a smíšeným modelem pro krevní tlak a ANOVY s opakovaným měřením a smíšeným modelem pro sérový kreatinin a sérové hladiny draslíku poskytlo dostatečnou sílu ke zjištění, zda mezi léčenými skupinami existuje i malý rozdíl. Tato studie je slibná v tom, že prokazuje terapeutickou rovnocennost specifických dávek 3 léků v rámci třídy ARB. To umožňuje lékařům vybrat ARB na základě údajů z klinických studií a nákladové efektivity.

Dr Sease je klinickým docentem na katedře klinické farmacie a věd o výsledcích, South Carolina College of Pharmacy, University of South Carolina, Columbia. Dr. Williams byl v letech 2006-2007 rezidentem lékárenské praxe v primární péči ve William Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, Columbia, Jižní Karolína. Nyní působí jako farmaceut v Námořní nemocnici Beaufort, Beaufort, Jižní Karolína.

Poděkování: Autoři děkují Jacku P. Ginsbergovi, PhD, z Williams Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center za pomoc při přípravě tohoto článku.

Informace o zveřejnění: V souvislosti s produkty diskutovanými v tomto článku: Dr. Seaseová zveřejnila, že působila v kanceláři řečníků společnosti Novartis. Dr. Williams neuvádí žádné finanční informace.

3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Věkově specifický význam obvyklého krevního tlaku pro vaskulární úmrtnost: V 61 prospektivních studiích byla provedena metaanalýza individuálních údajů pro jeden milion dospělých osob . Lancet. 2002;360: 1903-1913.

4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Sedmá zpráva Společného národního výboru pro prevenci, zjišťování, hodnocení a léčbu vysokého krevního tlaku. Hypertenze. 2003;42:1206-1252.

5. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH a další; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Chest Physicians; International Society for Heart and Lung Transplantation; Společnost pro srdeční rytmus. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in adult (Aktualizované pokyny ACC/AHA pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání u dospělých): A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Vypracováno ve spolupráci s American College of Chest Physicians a International Society for Heart and Lung Transplantation: Schválila Společnost pro srdeční rytmus. Circulation. 2005;112: e154-e235.

6. Iniciativa pro kvalitu výsledků onemocnění ledvin (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, K/DOQI). Pokyny pro klinickou praxi K/DOQI týkající se hypertenze a antihypertenziv u chronického onemocnění ledvin. Am J Kidney Dis. 2004;43 (5 suppl 1):S1-S290.

7. American Diabetes Association (Americká diabetologická asociace). Standardy lékařské péče u diabetu-2007. Diabetes Care. 2007; 30:S4-S41.

8. Fox KM; European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease Investigators. Účinnost perindoprilu při snižování kardiovaskulárních příhod u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční: Studie EUROPA: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie. Lancet. 2003; 362:782-788.

9. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators . N Engl J Med. 2000;342:145-153.

10. PROGRESS Collaborative Group. Randomizovaná studie režimu snižování krevního tlaku založeného na perindoprilu u 6 105 osob s předchozí mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou . Lancet. 2001;358:1033-1041.

12. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. Randomizovaná studie blokátoru angiotenzinových receptorů valsartanu u chronického srdečního selhání. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.

13. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al; CHARM Investigators and Committees. Účinky kandesartanu na mortalitu a morbiditu u pacientů s chronickým srdečním selháním: CHARM-Overall. Lancet. 2003;362:759-766.

14. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al; Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, kaptopril nebo obojí u infarktu myokardu komplikovaného srdečním selháním, dysfunkcí levé komory nebo obojím . N Engl J Med. 2003;349: 1893-1906.

15. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al; RENAAL Study Investigators. Účinky losartanu na renální a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií. N Engl J Med. 2001;345:861-869.

16. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. Vliv irbesartanu na rozvoj diabetické nefropatie u pacientů s diabetem 2. typu. N Engl J Med. 2001;345: 870-878.

17. Viberti G, Wheeldon NM; Microalbuminuria Reduction with Valsartan (MARVAL) Study Investigators. Redukce mikroalbuminurie valsartanem u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: A blood pressure-independent effect. Circulation. 2002;106: 672-678.

18. Conlin PR, Gerth WC, Fox J, Roehm JB, Boccuzzi SJ. Vzorce čtyřletého přetrvávání u pacientů zahajujících léčbu antagonistou receptoru pro angiotenzin II losartanem ve srovnání s jinými třídami antihypertenziv. Clin Ther. 2001;23:1999-2010.

20. VHA Pharmacy Benefits Management-Strategic Healthcare Group a Medical Advisory Panel. Kritéria pro použití antagonistů receptoru angiotenzinu II u veteránů. Webové stránky Ministerstva pro záležitosti veteránů Spojených států amerických. http://www.pbm.va.gov/criteria/AIIRA.pdf. Zveřejněno v srpnu 2001. Aktualizováno v březnu 2005. Dostupné 18. prosince 2007.