Eprex 4 000 IU/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: antianemikum, ATC kód: B03XA01.

Mechanismus účinku

Erythropoetin (EPO) je glykoproteinový hormon produkovaný především ledvinami v reakci na hypoxii a je klíčovým regulátorem tvorby červených krvinek (RBC). EPO se podílí na všech fázích vývoje erytroidů a hlavní účinek má na úrovni erytroidních prekurzorů. Poté, co se EPO naváže na svůj povrchový buněčný receptor, aktivuje signální transdukční dráhy, které narušují apoptózu a stimulují proliferaci erytroidních buněk. Rekombinantní lidský EPO (epoetin alfa), exprimovaný v ovariálních buňkách čínského křečka, má sekvenci 165 aminokyselin shodnou se sekvencí lidského močového EPO; na základě funkčních testů jsou tyto dvě látky nerozlišitelné. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000 až 40 000 daltonů.

Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Receptory erytropoetinu mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk.

Farmakodynamické účinky

Zdraví dobrovolníci

Po podání jednotlivých dávek (20 000 až 160 000 IU subkutánně) epoetinu alfa byla pozorována odpověď závislá na dávce u zkoumaných farmakodynamických markerů včetně: retikulocytů, RBC a hemoglobinu. U změn procenta retikulocytů byl pozorován definovaný časový profil koncentrace s vrcholem a návratem k výchozí hodnotě. Méně definovaný profil byl pozorován u RBC a hemoglobinu. Obecně se všechny farmakodynamické markery zvyšovaly lineárně s dávkou a dosahovaly maximální odezvy při nejvyšších dávkách.

Další farmakodynamické studie zkoumaly 40 000 IU jednou týdně oproti 150 IU/kg třikrát týdně. Navzdory rozdílům v profilech koncentrace a času byla farmakodynamická odpověď (měřená změnami procenta retikulocytů, hemoglobinu a celkového množství RBC) mezi těmito režimy podobná. Další studie porovnávaly režim 40 000 IU jednou týdně epoetinu alfa s dvoutýdenními dávkami v rozmezí 80 000 až 120 000 IU podkožně. Celkově se na základě výsledků těchto farmakodynamických studií u zdravých osob zdá, že dávkovací režim 40 000 IU jednou týdně je účinnější v produkci RBC než dvoutýdenní režimy, a to i přes pozorovanou podobnost v produkci retikulocytů u režimů jednou týdně a dvakrát týdně.

Chronické selhání ledvin

Bylo prokázáno, že epoetin alfa stimuluje erytropoézu u anemických pacientů s CRF, včetně dialyzovaných a předdialyzačních pacientů. Prvním důkazem odpovědi na epoetin alfa je zvýšení počtu retikulocytů během 10 dnů, následované zvýšením počtu červených krvinek, hemoglobinu a hematokritu, obvykle během 2 až 6 týdnů. Odpověď na hemoglobin se u jednotlivých pacientů liší a může být ovlivněna zásobami železa a přítomností souběžných zdravotních problémů.

Anémie vyvolaná chemoterapií

Bylo prokázáno, že epoetin alfa podávaný 3krát týdně nebo jednou týdně zvyšuje hladinu hemoglobinu a snižuje potřebu transfuzí po prvním měsíci léčby u anemických pacientů s rakovinou, kteří podstupují chemoterapii.

Ve studii porovnávající dávkovací režimy 150 IU/kg, 3krát týdně a 40 000 IU, jednou týdně u zdravých osob a u anemických osob s rakovinou byly časové profily změn procenta retikulocytů, hemoglobinu a celkového počtu červených krvinek podobné u obou dávkovacích režimů jak u zdravých, tak u anemických osob s rakovinou. AUC příslušných farmakodynamických parametrů byly podobné mezi dávkovacími režimy 150 IU/kg, 3krát týdně a 40 000 IU, jednou týdně u zdravých subjektů a také u anemických onkologických subjektů.

Dospělí chirurgičtí pacienti v programu autologní predonace

Bylo prokázáno, že epoetin alfa stimuluje tvorbu červených krvinek za účelem zvýšení autologního odběru krve a omezení poklesu hemoglobinu u dospělých pacientů plánovaných k velkému elektivnímu chirurgickému zákroku, u nichž se nepředpokládá předzásobení kompletní perioperační potřebou krve. Největší účinky jsou pozorovány u pacientů s nízkou hladinou hemoglobinu (≤ 13 g/dl).

Léčba dospělých pacientů plánovaných k velké elektivní ortopedické operaci

U pacientů plánovaných k velké elektivní ortopedické operaci s předléčeným hemoglobinem > 10 až ≤ 13 g/dl, bylo prokázáno, že epoetin alfa snižuje riziko přijetí alogenní transfuze a urychluje zotavení erytroidů (zvýšení hladiny hemoglobinu, hematokritu a počtu retikulocytů).

Klinická účinnost a bezpečnost

Chronické selhání ledvin

Epoetin alfa byl studován v klinických studiích u dospělých anemických pacientů s CRF, včetně hemodialyzovaných a předdialyzačních pacientů, k léčbě anémie a udržení hematokritu v cílovém rozmezí koncentrací 30 až 36 %.

V klinických studiích při počátečních dávkách 50 až 150 IU/kg třikrát týdně reagovalo přibližně 95 % všech pacientů klinicky významným zvýšením hematokritu. Po přibližně dvou měsících léčby byli prakticky všichni pacienti nezávislí na transfuzích. Po dosažení cílového hematokritu byla udržovací dávka individualizována pro každého pacienta.

Ve třech největších klinických studiích provedených u dospělých dialyzovaných pacientů byl medián udržovací dávky potřebné k udržení hematokritu mezi 30 až 36 % přibližně 75 IU/kg podávaných třikrát týdně.

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii kvality života u pacientů s CRF na hemodialýze bylo po šesti měsících léčby prokázáno klinicky a statisticky významné zlepšení u pacientů léčených epoetinem alfa ve srovnání se skupinou s placebem při měření únavy, fyzických příznaků, vztahů a deprese (Kidney Disease Questionnaire). Pacienti ze skupiny léčené epoetinem alfa byli také zařazeni do otevřené prodlužovací studie, která prokázala zlepšení kvality jejich života, jež se udrželo po dobu dalších 12 měsíců.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, kteří dosud nepodstupují dialýzu

V klinických studiích prováděných u pacientů s CRF, kteří nejsou dialyzováni, léčených epoetinem alfa, byla průměrná doba trvání léčby téměř pět měsíců. Tito pacienti reagovali na léčbu epoetinem alfa podobným způsobem, jaký byl pozorován u pacientů na dialýze. U pacientů s CRF, kteří nebyli dialyzováni, bylo zjištěno trvalé zvýšení hematokritu v závislosti na dávce, pokud byl epoetin alfa podáván intravenózně nebo subkutánně. Podobná míra vzestupu hematokritu byla zaznamenána při podávání epoetinu alfa oběma cestami. Navíc bylo prokázáno, že dávky epoetinu alfa 75 až 150 IU/kg týdně udržují hematokrit 36 až 38 % po dobu až šesti měsíců.

Ve dvou studiích s prodlouženými intervaly dávkování přípravku EPREX (3krát týdně, jednou týdně, jednou za 2 týdny a jednou za 4 týdny) si někteří pacienti s delšími intervaly dávkování neudrželi adekvátní hladinu hemoglobinu a dosáhli protokolárně definovaných kritérií pro vysazení hemoglobinu (0 % při dávkování jednou týdně, 3krát týdně.7 % ve skupině jednou za 2 týdny a 3,3 % ve skupině jednou za 4 týdny).

Randomizovaná prospektivní studie (CHOIR) hodnotila 1 432 anemických pacientů s chronickým selháním ledvin, kteří nepodstupovali dialýzu. Pacientům byla přidělena léčba epoetinem alfa zaměřená na udržovací hladinu hemoglobinu 13,5 g/dl (vyšší než doporučená úroveň koncentrace hemoglobinu) nebo 11,3 g/dl. K závažné kardiovaskulární příhodě (úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) došlo u 125 (18 %) ze 715 pacientů ve skupině s vyšší koncentrací hemoglobinu ve srovnání s 97 (14 %) ze 717 pacientů ve skupině s nižší koncentrací hemoglobinu (poměr rizik 1.3, 95% CI: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s chronickým selháním ledvin (na dialýze, bez dialýzy, u diabetických a nediabetických pacientů). Byla pozorována tendence ke zvýšení odhadů rizika úmrtí ze všech příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávisle na stavu diabetu nebo dialýzy (viz bod 4.2 a bod 4.4).

Léčba pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií

Epoetin alfa byl studován v klinických studiích u dospělých anemických pacientů s rakovinou s lymfoidními a solidními nádory a u pacientů na různých chemoterapeutických režimech, včetně režimů s obsahem platiny a bez obsahu platiny. V těchto studiích bylo prokázáno, že epoetin alfa podávaný 3krát týdně a jednou týdně zvyšuje hladinu hemoglobinu a snižuje potřebu transfuzí po prvním měsíci léčby u anemických pacientů s rakovinou. V některých studiích po dvojitě zaslepené fázi následovala otevřená fáze, během níž všichni pacienti dostávali epoetin alfa, a bylo pozorováno udržení účinku.

Dostupné důkazy naznačují, že pacienti s hematologickými malignitami a solidními nádory reagují na léčbu epoetinem alfa rovnocenně a že pacienti s nádorovou infiltrací kostní dřeně nebo bez ní reagují na léčbu epoetinem alfa rovnocenně. Srovnatelná intenzita chemoterapie ve skupinách léčených epoetinem alfa a placebem v chemoterapeutických studiích byla prokázána podobnou plochou pod časovou křivkou neutrofilů u pacientů léčených epoetinem alfa a placebem a také podobným podílem pacientů ve skupinách léčených epoetinem alfa a placebem, jejichž absolutní počet neutrofilů klesl pod 1 000 a 500 buněk/μl.

V prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii provedené u 375 anemických pacientů s různými nemyeloidními malignitami, kteří dostávali chemoterapii bez použití platiny, došlo k významnému snížení následků spojených s anémií (např. únava, snížení energie a snížení aktivity), měřených pomocí následujících nástrojů a stupnic: Funkční hodnocení onkologické terapie – anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia, FACT-An), obecná škála, škála únavy FACT-An a lineární analogová škála pro onkologická onemocnění (Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Dvě další menší, randomizované, placebem kontrolované studie neprokázaly významné zlepšení parametrů kvality života na škále EORTC-QLQ-C30, respektive CLAS.

Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích zahrnujících celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Do studií byli buď zařazeni pacienti, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie), nebo byly použity skupiny pacientů, u nichž nejsou ESA indikovány: anémie u pacientů s nádorovým onemocněním, kteří nepodstupují chemoterapii, a pacienti s nádorovým onemocněním hlavy a krku, kteří podstupují radioterapii. Požadovaná úroveň koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl; ve zbývajících třech studiích byla 12 až 14 g/dl. V otevřené studii nebyl zjištěn rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolní skupinou. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích se poměr rizika pro celkové přežití pohyboval mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie prokázaly konzistentní nevysvětlitelnou statisticky významnou nadměrnou úmrtnost u pacientů s anémií spojenou s různými běžnými nádorovými onemocněními, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové výsledky přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdíly ve výskytu trombózy a souvisejících komplikací mezi těmi, kterým byl podáván rekombinantní lidský erytropoetin, a těmi v kontrolní skupině.

Byla také provedena analýza údajů na úrovni pacientů u více než 13 900 pacientů s nádorovým onemocněním (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez léčby), kteří se účastnili 53 kontrolovaných klinických studií zahrnujících několik epoetinů. Metaanalýza údajů o celkovém přežití přinesla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% CI: 1,00, 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů) a u pacientů s rakovinou podstupujících chemoterapii byl poměr rizika celkového přežití 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také konzistentně ukazují na významně zvýšené relativní riziko tromboembolických příhod u onkologických pacientů dostávajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod 4.4).

Randomizovaná, otevřená, multicentrická studie byla provedena u 2 098 anemických žen s metastazujícím karcinomem prsu, které dostávaly chemoterapii první nebo druhé linie. Jednalo se o non inferioritní studii, jejímž cílem bylo vyloučit 15% zvýšení rizika progrese nádoru nebo úmrtí u epoetinu alfa plus standardní léčba (SOC) ve srovnání se samotnou SOC. V době uzávěrky klinických údajů byl medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) podle hodnocení zkoušejícího 7,4 měsíce v každém rameni (HR 1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), což znamená, že cíl studie nebyl splněn. Významně méně pacientů dostalo transfuzi RBC v rameni s epoetinem alfa plus SOC (5,8 % oproti 11,4 %); významně více pacientů však mělo trombotické cévní příhody v rameni s epoetinem alfa plus SOC (2,8 % oproti 1,4 %). Při závěrečné analýze bylo hlášeno 1653 úmrtí. Medián celkového přežití ve skupině epoetin alfa plus SOC byl 17,8 měsíce ve srovnání s 18,0 měsíce ve skupině se samotnou SOC (HR 1,07, 95% CI: 0,97, 1,18). Medián doby do progrese (TTP) na základě progresivního onemocnění (PD) stanoveného vyšetřovatelem byl 7,5 měsíce ve skupině epoetin alfa plus SOC a 7,5 měsíce ve skupině SOC (HR 1,099, 95% CI: 0,998, 1,210). Medián TTP na základě IRC stanovené PD byl 8,0 měsíce ve skupině epoetin alfa plus SOC a 8,3 měsíce ve skupině SOC (HR 1,033, 95% CI: 0,924, 1,156).

Program autologního dárcovství

Účinek epoetinu alfa na usnadnění autologního dárcovství krve u pacientů s nízkým hematokritem (≤ 39 % a bez základní anémie způsobené nedostatkem železa) plánovaných k velké ortopedické operaci byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii provedené u 204 pacientů a v jednoslepé placebem kontrolované studii u 55 pacientů.

V dvojitě zaslepené studii byli pacienti léčeni epoetinem alfa 600 IU/kg nebo placebem intravenózně jednou denně každé 3 až 4 dny po dobu 3 týdnů (celkem 6 dávek). Pacienti léčení epoetinem alfa byli v průměru schopni předepsat výrazně více jednotek krve (4,5 jednotky) než pacienti léčení placebem (3,0 jednotky).

V jednoslepé studii byli pacienti léčeni epoetinem alfa 300 IU/kg nebo 600 IU/kg nebo placebem intravenózně jednou denně každé 3 až 4 dny po dobu 3 týdnů (celkem 6 dávek). Pacienti léčení epoetinem alfa byli také schopni předepsat výrazně více jednotek krve (epoetin alfa 300 IU/kg = 4,4 jednotky; epoetin alfa 600 IU/kg = 4.7 jednotek) než pacienti léčení placebem (2,9 jednotky).

Léčba epoetinem alfa snížila riziko expozice alogenní krvi o 50 % ve srovnání s pacienty, kteří epoetin alfa nedostávali.

Velká elektivní ortopedická operace

Vliv epoetinu alfa (300 IU/kg nebo 100 IU/kg) na expozici alogenní krevní transfuzi byl hodnocen v placebem kontrolované, dvojitě zaslepené klinické studii u dospělých pacientů bez nedostatku železa plánovaných na velkou elektivní ortopedickou operaci kyčle nebo kolene. Epoetin alfa byl podáván subkutánně 10 dní před operací, v den operace a čtyři dny po operaci. Pacienti byli stratifikováni podle výchozího hemoglobinu (≤ 10 g/dl, > 10 až ≤ 13 g/dl a > 13 g/dl).

Epoetin alfa 300 IU/kg významně snížil riziko alogenní transfuze u pacientů s hemoglobinem před léčbou > 10 až ≤ 13 g/dl. Transfuzi vyžadovalo 16 % pacientů léčených epoetinem alfa 300 IU/kg, 23 % pacientů léčených epoetinem alfa 100 IU/kg a 45 % pacientů léčených placebem.

Otevřená studie s paralelními skupinami u dospělých osob bez nedostatku železa s předléčeným hemoglobinem ≥ 10 až ≤ 13 g/dl, které byly naplánovány na velkou ortopedickou operaci kyčelního nebo kolenního kloubu, srovnávala epoetin alfa 300 IU/kg subkutánně denně po dobu 10 dnů před operací, v den operace a čtyři dny po operaci s epoetinem alfa 600 IU/kg subkutánně jednou týdně po dobu 3 týdnů před operací a v den operace.

Od doby před léčbou do doby před operací bylo průměrné zvýšení hemoglobinu ve skupině 600 IU/kg týdně (1,44 g/dl) dvojnásobné než ve skupině 300 IU/kg denně (0,73 g/dl). Průměrné hladiny hemoglobinu byly u obou léčebných skupin podobné po celé pooperační období.

Erytropoetická odpověď pozorovaná u obou léčebných skupin vedla k podobnému počtu transfuzí (16 % u skupiny 600 IU/kg týdně a 20 % u skupiny 300 IU/kg denně).

Léčba dospělých pacientů s MDS s nízkým nebo středním-1 rizikem

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie hodnotila účinnost a bezpečnost epoetinu alfa u dospělých anemických subjektů s MDS s nízkým nebo středním-1 rizikem.

Subjekty byly při screeningu stratifikovány podle hladiny sérového erytropoetinu (sEPO) a předchozího transfuzního stavu. Klíčové základní charakteristiky pro stratum <200 mU/ml jsou uvedeny v následující tabulce.

Erythroid response was defined according to International Working Group (IWG) 2006 criteria as a haemoglobin increase ≥ 1.5 g/dl oproti výchozí hodnotě nebo snížení počtu transfundovaných jednotek RBC o absolutní počet nejméně 4 jednotek každých 8 týdnů ve srovnání s 8 týdny před výchozí hodnotou a trvání odpovědi nejméně 8 týdnů.

Erytroidní odpověď během prvních 24 týdnů studie prokázalo 27/85 (31,8 %) subjektů ve skupině s epoetinem alfa ve srovnání s 2/45 (4,4 %) subjekty ve skupině s placebem (p<0,001). Všechny reagující subjekty byly při screeningu ve stratu sEPO <200 mU/ml. V této stratě vykazovalo 20/40 (50 %) subjektů bez předchozích transfuzí erytroidní odpověď během prvních 24 týdnů ve srovnání se 7/31 (22,6 %) subjekty s předchozími transfuzemi (dva subjekty s předchozími transfuzemi dosáhly primárního koncového bodu na základě snížení počtu transfundovaných jednotek RBC o absolutní počet nejméně 4 jednotek každých 8 týdnů ve srovnání s 8 týdny před výchozí hodnotou).

Medián doby od výchozího stavu do první transfuze byl statisticky významně delší ve skupině s epoetinem alfa ve srovnání s placebem (49 vs. 37 dní; p=0,046). Po 4 týdnech léčby se doba do první transfuze dále prodloužila ve skupině s epoetinem alfa (142 vs. 50 dní, p=0,007). Procento subjektů, kterým byla podána transfuze, se ve skupině s epoetinem alfa snížilo z 51,8 % v 8 týdnech před zahájením léčby na 24,7 % mezi 16. a 24. týdnem, ve srovnání se skupinou s placebem, u které se počet transfuzí zvýšil ze 48,9 % na 54 %.1 % ve stejných časových obdobích.

Pediatrická populace

Chronické selhání ledvin

Epoetin alfa byl hodnocen v otevřené nerandomizované klinické studii s otevřeným rozsahem dávek, trvající 52 týdnů, u dětských pacientů s CRF podstupujících hemodialýzu. Průměrný věk pacientů zařazených do studie byl 11,6 roku (rozmezí 0,5 až 20,1 roku).

Epoetin alfa byl podáván v dávce 75 IU/kg/týden intravenózně ve 2 nebo 3 rozdělených dávkách po dialýze, titrovaných po 75 IU/kg/týden v intervalech 4 týdnů (až do maximální dávky 300 IU/kg/týden), aby bylo dosaženo zvýšení hemoglobinu o 1 g/dl/měsíc. Požadované rozmezí koncentrace hemoglobinu bylo 9,6 až 11,2 g/dl. Osmdesát jedna procent pacientů dosáhlo požadované úrovně koncentrace hemoglobinu. Medián doby dosažení cílové hodnoty byl 11 týdnů a medián dávky při dosažení cílové hodnoty byl 150 IU/kg/týden. Z pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty, tak 90 % učinilo při dávkovacím režimu 3x týdně.

Po 52 týdnech zůstalo ve studii 57 % pacientů, kteří dostávali medián dávky 200 IU/kg/týden.

Klinické údaje se subkutánním podáváním u dětí jsou omezené. V 5 malých, otevřených, nekontrolovaných studiích (počet pacientů se pohyboval od 9 do 22, celkem N=72) byl Epoetin alfa podáván subkutánně u dětí v počátečních dávkách 100 IU/kg/týden až 150 IU/kg/týden s možností zvýšení až na 300 IU/kg/týden. V těchto studiích šlo většinou o predialyzované pacienty (N=44), 27 pacientů bylo na peritoneální dialýze a 2 na hemodialýze ve věku od 4 měsíců do 17 let. Celkově mají tyto studie metodologická omezení, ale léčba byla spojena s pozitivními trendy směrem k vyšším hladinám hemoglobinu. Nebyly hlášeny žádné neočekávané nežádoucí účinky (viz bod 4.2).

Anémie vyvolaná chemoterapií

Epoetin alfa 600 IU/kg (podávaný jednou týdně intravenózně nebo subkutánně) byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 16týdenní studii a v randomizované, kontrolované, otevřené, 20týdenní studii u anemických dětských pacientů, kteří dostávali myelosupresivní chemoterapii pro léčbu různých dětských nemyeloidních malignit.

V 16týdenní studii (n=222) nebyl u pacientů léčených epoetinem alfa ve srovnání s placebem (primární cílový ukazatel účinnosti) zjištěn žádný statisticky významný účinek na pacientem nebo rodiči hlášené skóre v dotazníku Paediatric Quality of Life Inventory nebo Cancer Module. Kromě toho nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi podílem pacientů vyžadujících transfuzi pRBC mezi skupinou léčenou epoetinem alfa a placebem.

V 20týdenní studii (n=225) nebyl pozorován žádný významný rozdíl v primárním cílovém ukazateli účinnosti, tj. podílu pacientů, kteří vyžadovali transfuzi RBC po 28. dni (62 % pacientů léčených epoetinem alfa oproti 69 % pacientů léčených standardní terapií).