Estradiol

Estradiol je zodpovědný za regulaci estrálního a menstruačního ženského reprodukčního cyklu a za vývoj a udržování ženských sekundárních pohlavních znaků.3,4 Estradiol hraje klíčovou roli ve zrání pohlavních buněk a v mnoha dalších, pro pohlaví nespecifických procesech, včetně růstu, metabolismu kostí, zrání nervového systému a reaktivity endotelu. Estrogeny mají zásadní význam pro normální vývoj a udržování prsů a dělohy.5 Nadměrné hladiny estrogenů však mohou podporovat proliferaci buněk a mohou zvyšovat riziko vzniku rakoviny prsu a dělohy i děložní endometriózy.5

Tři hlavní přirozeně se vyskytující estrogeny u žen jsou estron (E1), estradiol (E2) a estriol (E3). E2 je převládajícím estrogenem v reprodukčním období, a to jak z hlediska absolutních sérových hladin, tak z hlediska estrogenní aktivity.3 Během menopauzy dochází k dramatickému poklesu produkce E2, takže převládajícím cirkulujícím estrogenem zůstává estron. Estriol je hlavním těhotenským estrogenem, ale u netěhotných žen a mužů nehraje významnou roli.3 Koncentrace E2 u mužů je mnohem nižší než u žen v reprodukčním věku. Všechny estrogeny jsou syntetizovány z androgenních prekurzorů enzymem aromatázou.3,5 Aromatáza přeměňuje androgenní substráty androstendion, testosteron a 16-hydroxytestosteron na odpovídající estrogeny: estron, estradiol a estriol.5 E2 je produkován především ve vaječnících a varlatech aromatizací testosteronu.3 Menší množství E2 je produkováno v nadledvinách a některých periferních místech, především v tukové tkáni. Většina cirkulujícího estronu pochází z periferní aromatizace androstendionu (především v nadledvinách). E2 a E1 se mohou vzájemně přeměňovat a oba se inaktivují hydroxylací a konjugací. E2 vykazuje dvakrát až pětkrát vyšší biologickou účinnost než E1.3

Důležitost vyšetření E2 a potřeba spolehlivého a přesného měření estradiolu v celém analytickém rozsahu jsou zdůrazněny v několika nedávných publikacích.6-8 Společnost LabCorp nabízí citlivý estradiol pomocí LC/MS (140244). Měření E2 v séru plní nedílnou úlohu při hodnocení reprodukčních funkcí u žen a při posuzování neplodnosti, oligomenorey a menopauzálního stavu. E2 se běžně měří při sledování indukce ovulace a také během přípravy na in vitro fertilizaci. Vzhledem k relativně vysokým sérovým koncentracím E2 u těchto pacientek splňují klinické požadavky snadno dostupné automatické imunoanalytické metody se skromnou citlivostí.

Dospělé ženy. U premenopauzálních žen hladiny E2 spolu s hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH) vymezují fázi menstruačního cyklu.3 Hladiny E2 jsou nejnižší během časné folikulární fáze a postupně stoupají. Dva až tři dny před ovulací se hladina estradiolu začíná zvyšovat mnohem rychleji až k vrcholu těsně před ovulací. Toto dramatické zvýšení cirkulujících hladin E2 vyvolává prudký nárůst LH a FSH. Hladiny E2 během ovulační fáze mírně klesají a poté se opět postupně zvyšují až do poloviny luteální fáze a nakonec klesají zpět na hladiny v časné folikulární fázi.

Hodnocení hladin E2 je užitečné pro hodnocení hypogonadismu a oligomenorey u žen. Snížená ovariální produkce estrogenů se klasifikuje jako hypergonadotropní nebo hypogonadotropní podle toho, zda je onemocnění gonadálního nebo hypofyzárního/hypotalamického původu.9-11 Měření gonadotropinů (LH a FSH) má zásadní význam pro rozlišení těchto dvou stavů s nízkou hladinou estradiolu. Hlavní příčiny primárního gonadálního selhání (hypergonadotropní) jsou genetické (Turnerův syndrom, familiární předčasné ovariální selhání), autoimunitní (autoimunitní ovariální selhání, autoimunitní syndrom polyglandulárního endokrinního selhání II. typu) a toxické (související s chemoterapií nebo radioterapií při maligním onemocnění).

Nízký E2 s nízkým nebo nepřiměřeně „normálním“ LH a/nebo FSH u mladých dospělých žen odpovídá hypogonadotropnímu hypogonadismu.11-13 Ten může být způsoben selháním hypotalamu nebo hypofýzy v důsledku stavů zahrnujících mnohočetný nedostatek hypofyzárních hormonů a Kallmannův syndrom. Diagnostické vyšetření zahrnuje měření E2 spolu s hypofyzárními gonadotropiny a prolaktinem a případně i zobrazovací vyšetření. Tento endokrinní projev může být způsoben hladověním, nadměrným cvičením, silným fyzickým nebo emocionálním stresem a zneužíváním drog/alkoholu. Zatímco první studie naznačovaly, že hladiny E2 lze použít k předpovědi ovariální rezervy u žen v reprodukčním věku podstupujících postupy asistované reprodukce, novější studie shledaly tento marker méně užitečným.14 Měření estradiolu je užitečné pro posouzení stavu indukce ovulace u žen s hypogonadotropním hypogonadismem15 a pro predikci a prevenci ovariálního hyperstimulačního syndromu u pacientek podstupujících asistovanou reprodukci.16

Normální nebo vysoký E2 s nepravidelnou nebo chybějící menstruací svědčí o možném syndromu polycystických ovarií, nádorech produkujících androgeny nebo nádorech produkujících estrogeny. V těchto případech může v diferenciální diagnostice pomoci měření celkového a biologicky dostupného androstendionu, dehydroepiandrosteronu (sulfátu) a globulinu vázajícího pohlavní hormony.

Hlavním místem biosyntézy estrogenů u netěhotné premenopauzální ženy jsou ovariální granulózní buňky, avšak u postmenopauzálních žen se hlavním zdrojem cirkulujícího estradiolu stává tuková tkáň.3 Po menopauze se androstendion, vylučovaný nadledvinami, přeměňuje v tukové tkáni na estron.3 Přeměna plazmatického androstendionu na estron se zvyšuje s nadměrnou tělesnou hmotností u žen před i po menopauze.3 Estron je pak nakonec přeměněn na estradiol enzymy 17-β-hydroxysteroid dehydrogenázy přítomnými v periferních tkáních.3

Měření hladiny E2 spolu s FSH a/nebo anti-mülleriánským hormonem (AMH) může být užitečné pro předpověď načasování přechodu do menopauzy.17,18 Velká populační studie (Randolph) zjistila, že průměrná hladina E2 začala klesat přibližně dva roky před poslední menstruací (FMP) a vykazovala maximální rychlost změn při FMP. Přibližně dva roky po FMP se průměrná hladina E2 ustálila na menopauzální úrovni.17 K přesnému měření hladiny E2 u žen po menopauze je zapotřebí citlivý test estradiolu. Současná doporučení pro postmenopauzální ženskou hormonální substituci spočívají v podávání terapie v nejmenších prospěšných dávkách po co nejkratší dobu. Cílem estrogenové substituce u žen v reprodukčním věku by mělo být co nejvěrnější napodobení přirozených hladin estrogenů, zatímco hladiny u žen v menopauze by se měly udržovat poblíž dolní hranice referenčního rozmezí pro ženy před menopauzou. Postmenopauzální ženy s nižšími hladinami E2 jsou vystaveny zvýšenému riziku osteoporotických zlomenin, zatímco vyšší hladiny estradiolu jsou spojeny se zvýšeným rizikem malignit a kardiovaskulárních onemocnění.19,20 Přesné měření E2 u žen užívajících hormonální substituci může hrát roli při optimalizaci léčby.

Analoga hormonu gonadotropinového receptoru (GNRH) se terapeuticky používají ke snížení ovariální produkce estradiolu u poruch závislých na pohlavních hormonech, včetně endometriózy a děložních myomů.21 Inhibitory aromatázy se také terapeuticky používají ke snížení hladin cirkulujících estrogenů (E2 a E1) u hyperestrogenních stavů (tj. endometriózy u žen a gynekomastie u mužů) a u estrogen-senzitivních malignit.22-26 Úplné nebo téměř úplné potlačení produkce estradiolu vyvolané touto léčbou vede k nízkým sérovým hladinám, které lze přesně měřit pouze citlivými metodami.27 Viz Estradiol, citlivý (LC/MS) .

Dospělý muž. Použití citlivého LC/MS testu pro měření E2 v séru u mužů se upřednostňuje před přímou imunoanalýzou z důvodu vyšší citlivosti a menší interference jinými steroidy.28 Viz test LabCorp Estradiol, Sensitive (LC/MS) . U mužů je estradiol v krvi přítomen v nízkých koncentracích, ale ve spermatu je jeho koncentrace mimořádně vysoká.3 Estradiol hraje důležitou roli v epididymální funkci a zrání spermií a je nezbytný pro normální spermatogenezi a pohyblivost spermií.3

Gynekomastie označuje syndrom abnormální feminizace s otokem prsní tkáně u chlapců nebo mužů, který je způsoben nerovnováhou hormonů estrogenu a testosteronu.29 Gynekomastie je běžná v období puberty u chlapců a může se objevit i u starších mužů v důsledku zvýšené hladiny estrogenů související s obezitou (zvýšená aktivita aromatázy), sníženou jaterní clearance, příjmem estrogenů a nádory produkujícími estrogeny. Asymptomatická gynekomastie je u starších mužů běžná, ale jedinci, u kterých se gynekomastie objeví nedávno (spojená s bolestí a citlivostí), mohou vyžadovat klinické vyšetření.29 Gynekomastie a další známky feminizace mužů mohou být způsobeny absolutním zvýšením E2 a/nebo E1. Varlata mohou přímo vylučovat příliš mnoho estradiolu v důsledku nádoru Leydigových nebo Sertoliho buněk. Mohou také vylučovat estradiol nepřímo prostřednictvím stimulačního účinku lidského choriového gonadotropinu vylučujícího nádoru gonadálního nebo extragonadálního původu ze zárodečných buněk.29 Alternativně se u mužů s normální hladinou estrogenů může vyvinout gynekomastie, pokud je hladina testosteronu nízká v důsledku primárního/sekundárního selhání varlat, což vede k abnormálně zvýšenému poměru estrogenů a androgenů. Feminizace může nastat také u mužů léčených antiandrogenní terapií nebo léky s antiandrogenními účinky (např. spironolakton, digitalis). Naopak u jedinců se zvýšenou hladinou androgenů se často projeví gynekomastie způsobená produkcí estrogenů katalyzovanou aromatázou.

Estrogeny (a androgeny) hrají důležitou roli v normální fyziologii skeletu u obou pohlaví.3 Muži se sníženou hladinou estrogenů (v důsledku vrozeného deficitu aromatázy) nebo necitlivostí na estrogeny (v důsledku deficitu estrogenových receptorů) mají charakteristický fenotyp s ohledem na vývoj kostí.3,25 Tito muži vykazují výrazně zvýšenou celkovou výšku v důsledku nedostatečného uzavření epifýzy vlivem estrogenů.25 Význam estradiolu pro zdraví kostí podporuje i skutečnost, že hladina estradiolu lépe koreluje s hustotou kostního minerálu než hladina testosteronu u stárnoucích mužů.25 Endokrinní společnost nedávno uvedla, že nízká hladina estradiolu je spojena se zvýšeným rizikem zlomenin a zrychleným úbytkem kostní hmoty u starších mužů.30

Děti a dospívající. K přesnému měření koncentrací E2 zjištěných u chlapců a prepubertálních dívek je zapotřebí citlivá metoda. Viz test společnosti LabCorp Estradiol, citlivý (LC/MS) . Hladiny u chlapců a těžších dívek jsou obecně nižší než u dívek s normální hmotností.31,32 Adrenální steroidy mají tendenci se zvyšovat před gonadálními steroidy na začátku pubertálního přechodu.31 U dívek se koncentrace E2 zvyšují těsně před vývojem prsu.31

U předčasné puberty (PP) bývají hodnoty estradiolu a gonadotropinů, LH a FSH, vyšší než v prepubertálním období.33 Měření E2 u dětí s podezřením na PP se provádí pro podporu diagnózy a určení původu stavu nebo onemocnění. Zdrojem zvýšeného estradiolu mohou být exogenní estrogeny nebo ovariální cysta, která produkovala přechodné estrogeny. Samotné zvýšení E1 nebo E2 naznačuje pseudoprekurentní pubertu, případně způsobenou nádorem produkujícím steroidy.

Není normální, aby dospívající byla amenoreická déle než tři měsíce, a to ani v prvních gynekologických letech34 , a trvání menstruačního cyklu trvale mimo 21 až 45 dní u dospívajících je neobvyklé.35 Vzhledem k tomu, že nedostatek estrogenů je rizikovým faktorem pro pozdější rozvoj osteoporózy a kardiovaskulárních onemocnění, doporučuje se u dospívajících dívek a žen s potenciálně narušenou hypotalamo-hypofyzárně-gonadální funkcí vyšetření zahrnující citlivé měření E2.11,34 Trvale nízké estrogeny a zvýšené gonadotropiny u dětí s opožděnou pubertou naznačují primární ovariální selhání, zatímco nízké gonadotropiny naznačují hypogonadotropní hypogonadismus. V tomto druhém případě je třeba u dobře živených dětí vyloučit Kallmannův syndrom (nebo příbuzné poruchy) nebo nádory hypotalamu/hypofýzy.36 Hladiny E2 i E1 jsou u dětí s deficitem aromatázy velmi nízké nebo nedetekovatelné.35 Postižené dívky mají hypergonadotropní hypogonadismus, nevyvíjejí sekundární pohlavní znaky a vykazují progresivní virilizaci.35 Postižení chlapci vykazují normální mužskou sexuální diferenciaci a pubertální zrání. Chlapci s deficitem aromatázy jsou však typicky extrémně vysocí s eunuchoidními proporcemi a pokračujícím lineárním růstem až do dospělosti, silně opožděným epifyzárním uzávěrem a osteoporózou v důsledku nedostatku estrogenů. Vysoce citlivé měření E2 může mít význam při posuzování terapeutické účinnosti estrogenové substituce u hypogonadálních dívek.32