ESTRING 7,5 mikrogramů/24 hodin

Pro léčbu postmenopauzálních symptomů by měla být hormonální substituční terapie (HRT) zahájena pouze u symptomů, které nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech by mělo být alespoň jednou ročně provedeno pečlivé zhodnocení rizik a přínosů a v HRT by se mělo pokračovat pouze tak dlouho, dokud přínosy převažují nad riziky.

Důkazy týkající se rizik spojených s HRT při léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u žen starších.

Lékařské vyšetření/sledování

Před zahájením užívání hormonální substituční léčby (a následně v pravidelných intervalech) by měla být u každé ženy vyšetřena osobní a rodinná anamnéza. Fyzikální vyšetření by se mělo řídit touto informací a kontraindikacemi (viz bod 4.3) a upozorněními (viz bod 4.4) tohoto přípravku. Během hodnocení každé jednotlivé ženy by mělo být provedeno klinické vyšetření prsů a vyšetření pánve, pokud je to klinicky indikováno, nikoliv jako rutinní postup. Ženy by měly být povzbuzovány k účasti v národním programu screeningu karcinomu děložního hrdla (cervikální cytologie) a v národním programu screeningu karcinomu prsu (mamografie) podle věku. Měla by být také podporována informovanost o prsou a ženám by mělo být doporučeno, aby hlásily svému lékaři nebo zdravotní sestře jakékoli změny na prsou.

Některé ženy mohou být pro léčbu vaginálním porodním systémem ESTRING nevhodné, zejména ty, které mají krátkou úzkou pochvu v důsledku předchozí operace nebo následků vaginální atrofie, nebo ty, u nichž je stupeň děložně-vaginálního prolapsu natolik závažný, že brání udržení kroužku.

Kromě toho by měla být kompletně vyšetřena každá žena s příznaky/známkami abnormálního vaginálního výtoku, vaginálního diskomfortu nebo jakéhokoli vaginálního krvácení, aby se vyloučila ulcerace, infekce nebo nereagující atrofická vaginitida. Drobné příznaky podráždění jsou často přechodné.

Každá žena, která pociťuje přetrvávající nebo závažné potíže způsobené přítomností kroužku nebo nadměrným pohybem kroužku, by měla být z léčby vysazena. Pacientky s příznaky ulcerace nebo těžkého zánětu v důsledku nereagující atrofické vaginitidy by měly být rovněž z léčby vysazeny.

Vzácně byly hlášeny případy přilnutí kroužku k poševní stěně, což ztěžuje jeho odstranění. Některé případy si vyžádaly chirurgické odstranění vaginálních kroužků.

Pacientky s vaginální infekcí by měly být náležitě léčeny. V případě systémové léčby může léčba vaginálním porodním systémem ESTRING pokračovat bez přerušení. Odstranění vaginálního porodního systému ESTRING je však třeba zvážit při používání jiných vaginálních přípravků.

Byly zaznamenány případy vypadnutí kroužku i jeho pohybu, obvykle při defekaci. Pokud má tedy žena zácpu, měla by kroužek před defekací odstranit. Mohou nastat i jiné případy, kdy si některé ženy přejí kroužek odstranit, např. před pohlavním stykem.

Pacientky dlouhodobě léčené kortikosteroidy nebo pacientky se stavy způsobujícími špatnou integritu kůže, např, Cushingova choroba, mohou být pro léčbu nevhodné, protože mohou mít vaginální atrofii nereagující na léčbu estrogeny.

Farmakokinetický profil vaginálního nosního systému ESTRING ukazuje, že dochází k nízké systémové absorpci estradiolu (viz bod 5.).2), nicméně vzhledem k tomu, že se jedná o přípravek HRT, je třeba vzít v úvahu následující skutečnosti, zejména při dlouhodobém nebo opakovaném užívání tohoto přípravku.

Stavy, které vyžadují dohled

Pokud je přítomen některý z následujících stavů, vyskytl se již dříve a/nebo se zhoršil během těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, měla by být pacientka pod pečlivým dohledem. Je třeba vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby vaginálním porodním systémem ESTRING opakovat nebo zhoršit, zejména:

– Leiomyom (děložní myomy) nebo endometrióza

– Rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz níže)

– Rizikové faktory pro estrogen dependentní nádory, např, Dědičnost 1. stupně pro rakovinu prsu

– Hypertenze

– Poruchy jater (např, adenom jater)

– Diabetes mellitus s cévním postižením nebo bez něj

– Cholelitiáza

– Migréna nebo (silná) bolest hlavy

– Systémový lupus erythematodes

– Anamnéza endometriálního onemocnění

– Anamnéza endometriálního onemocnění

– Anamnéza endometriálního onemocnění, např. hyperplazie endometria (viz níže)

– Epilepsie

– Astma

– Otoskleróza

Farmakokinetický profil přípravku ESTRING ukazuje, že během léčby dochází k velmi nízké systémové absorpci estradiolu (viz bod 5.).2). Díky tomu je recidiva nebo zhoršení výše uvedených stavů méně pravděpodobné než při systémové léčbě estrogeny.

Důvody pro okamžité ukončení léčby

Léčba by měla být přerušena v případě zjištění kontraindikace a v následujících situacích:

– Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

– Výrazné zvýšení krevního tlaku

– Nový výskyt migrény.typu bolesti hlavy

– Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

Ženy s intaktní dělohou s abnormálním krvácením neznámé etiologie nebo ženy s intaktní dělohou, které byly dříve léčeny neblokovanými estrogeny, by měly být před zahájením léčby přípravkem ESTRING vyšetřeny se zvláštní péčí, aby se vyloučila hyperstimulace/malignita endometria.

U žen s intaktní dělohou se při dlouhodobém podávání samotných estrogenů zvyšuje riziko hyperplazie a karcinomu endometria.

U estrogenových přípravků pro vaginální aplikaci, jejichž systémová expozice estrogenům zůstává v normálním postmenopauzálním rozmezí (vaginální porodnický systém ESTRING), se nedoporučuje přidávat progestagen.

Všeobecně platí, že estrogenová substituční léčba by neměla být předepisována na dobu delší než jeden rok, aniž by bylo provedeno další lékařské, včetně gynekologického vyšetření.

Endometriální bezpečnost dlouhodobého (více než jeden rok) nebo opakovaného používání lokálních vaginálně podávaných estrogenů je nejistá. Proto by v případě opakované léčby měla být alespoň jednou ročně provedena její revize se zvláštním zřetelem na případné příznaky hyperplazie nebo karcinomu endometria.

Ženě by mělo být doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře v případě, že se během léčby přípravkem ESTRING objeví krvácení nebo špinění. Pokud se krvácení nebo špinění objeví kdykoli během léčby, měl by být důvod vyšetřen, což může zahrnovat biopsii endometria k vyloučení malignity endometria.

Nepříznivá stimulace estrogeny může vést k premaligní nebo maligní transformaci v reziduálních ložiscích endometriózy. Proto se doporučuje opatrnost při používání tohoto přípravku u žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu endometriózy, zejména pokud je známo, že mají reziduální endometriózu.

Následující rizika byla spojena se systémovou HRT a platí v menší míře pro estrogenové přípravky pro vaginální aplikaci, jejichž systémová expozice estrogenu zůstává v normálním postmenopauzálním rozmezí. Měla by však být zvážena v případě dlouhodobého nebo opakovaného užívání tohoto přípravku.

Rakovina prsu

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy nenaznačují zvýšení rizika rakoviny prsu u žen bez anamnézy rakoviny prsu užívajících nízké dávky vaginálně aplikovaných estrogenů. Není známo, zda nízké dávky vaginálních estrogenů stimulují recidivu rakoviny prsu.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko u žen užívajících pouze estrogenovou systémovou HRT, které se projeví do 5 let užívání a po ukončení užívání se časem snižuje.

Žilní tromboembolie

Systémová HRT je spojena s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

Pacienti se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko VTE a HRT může toto riziko ještě zvýšit. HRT je proto u těchto pacientek kontraindikována (viz bod 4.3).

Mezi obecně uznávané rizikové faktory VTE patří, užívání estrogenů, vyšší věk, závažné operace, dlouhodobá imobilizace, obezita (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/postpartální období, systémový lupus erythematodes (SLE) a rakovina. O možné úloze křečových žil při VTE nepanuje shoda.

Stejně jako u všech pooperačních pacientů je třeba zvážit profylaktická opatření k prevenci VTE po operaci. Pokud má po elektivním chirurgickém zákroku následovat delší imobilizace, doporučuje se dočasné přerušení HRT o 4 až 6 týdnů dříve. Léčba by neměla být znovu zahájena, dokud není žena zcela mobilizována.

U žen bez osobní anamnézy VTE, ale s příbuzným prvního stupně s trombózou v anamnéze v mladém věku, lze po pečlivém poučení o jeho omezeních (screeningem se odhalí pouze část trombofilních defektů) nabídnout screening.

Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který se u rodinných příslušníků segreguje s trombózou, nebo pokud je defekt „závažný“ (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.

Ženy, které již užívají chronickou antikoagulační léčbu, vyžadují pečlivé zvážení rizika přínosu užívání HRT.

Pokud se po zahájení léčby objeví VTE, je třeba léčbu přerušit. Pacientky by měly být informovány, aby okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud si uvědomí potenciální tromboembolický příznak (např, bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi, dušnost).

Onemocnění koronárních tepen (CAD)

Pouze estrogeny

Randomizovaná kontrolovaná data nezjistila zvýšené riziko CAD u hysterektomovaných žen užívajících systémovou léčbu pouze estrogeny.

Ischemická cévní mozková příhoda

Systémová léčba pouze estrogeny je spojena s až 1,5násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou od menopauzy. Protože je však základní riziko cévní mozkové příhody silně závislé na věku, celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HRT se s věkem zvyšuje (viz bod 4.8).

Jiné stavy

Oestrogeny mohou způsobovat retenci tekutin, a proto by měly být pacientky se srdeční nebo renální dysfunkcí pečlivě sledovány.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému, zejména u pacientek s dědičným angioedémem.

Ženy s již existující hypertriglyceridémií by měly být během substituční nebo hormonální substituční léčby estrogeny pečlivě sledovány, protože při léčbě estrogeny v tomto stavu byly hlášeny vzácné případy velkého zvýšení plazmatických triglyceridů vedoucí k pankreatitidě.

Vztah mezi již existující hypertriglyceridémií a lokální vaginální terapií nízkými dávkami estrogenů není znám.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího se na štítnou žlázu (TBG), což vede ke zvýšení cirkulujícího celkového hormonu štítné žlázy (měřeno pomocí jodu vázaného na bílkoviny (PBI)), hladiny T4 (sloupcově nebo radioimunoanalýzou) nebo hladiny T3 (radioimunoanalýzou). Vychytávání T3 pryskyřicí je snížené, což odráží zvýšený TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 se nemění. V séru mohou být zvýšeny další vazebné proteiny, tj. globulin vázající kortikoidy (CBG), globulin vázající pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení cirkulujících kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů se nemění. Ostatní plazmatické proteiny mohou být zvýšené (angiotenzinogen/reninový substrát, alfa-1-antitrypsin, ceruloplazmin).

Nízká systémová absorpce estradiolu při vaginálním podání (viz bod 5.2) může mít za následek méně výrazné účinky na plazmatické vazebné proteiny než u perorálních hormonů.

Užívání HRT nezlepšuje kognitivní funkce. Existují určité důkazy o zvýšeném riziku pravděpodobné demence u žen, které začnou užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující pouze estrogeny po dosažení věku 65 let.

V ojedinělých případech byly po užívání hormonálních látek, jako jsou látky obsažené v přípravku ESTRING, pozorovány benigní a v ještě vzácnějších případech maligní nádory jater vedoucí v ojedinělých případech k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Pokud se objeví závažné potíže v horní části břicha, zvětšená játra nebo známky nitrobřišního krvácení, měl by být v diferenciální diagnóze zvažován nádor jater.

Ženám, které mohou být ohroženy těhotenstvím, by mělo být doporučeno, aby dodržovaly nehormonální antikoncepční metody.

Potřeba perorálních antidiabetik nebo inzulínu se může změnit v důsledku vlivu na glukózovou toleranci.