Exelon

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Přestože přesný mechanismus účinku rivastigminu není znám, předpokládá se, že svůj terapeutický účinek vyvolává zlepšením cholinergní funkce. Toho je dosaženo zvýšením koncentrace acetylcholinu prostřednictvím reverzibilníinhibice jeho hydrolýzy cholinesterázou. Proto se účinek rivastigminu může snižovat s postupujícím procesem onemocnění a s menším počtem cholinergních neuronů, které zůstávají funkčně neporušené. Neexistují žádné důkazy o tom, že by rivastigmin měnilprůběh základního procesu demence.

Farmakodynamika

Po podání dávky 6 mg rivastigminu je anticholinesterázová aktivita přítomna v mozkomíšním moku (CSF) po dobu přibližně 10 hodin,s maximální inhibicí přibližně 60 % 5 hodin po podání.

Studie in vitro a in vivo ukazují, že inhibice cholinesterázy rivastigminem není ovlivněna současným podáním memantinu, antagonisty N-methyl-D-aspartátových receptorů.

Farmakokinetika

Rivastigmin vykazuje lineární farmakokinetiku až do dávky 3 mg dvakrát denně, ale při vyšších dávkách je nelineární. Zdvojnásobení dávkyz 3 mg na 6 mg dvakrát denně vede k trojnásobnému zvýšení plochy pod křivkou (AUC). Eliminační poločas jepřibližně 1,5 hodiny, přičemž většina se vylučuje ve formě metabolitů močí.

Absorpce

Rivastigmin se rychle a úplně vstřebává. Vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně za 1 hodinu Absolutní biologická dostupnost po podání dávky 3 mg je přibližně 36 %. Podání přípravku EXELON s jídlem zpožďuje absorpci (Tmax)o 90 minut, snižuje Cmax přibližně o 30 % a zvyšuje AUC přibližně o 30 %.

Distribuce

Rivastigmin se v terapeutickém rozmezí slabě váže na plazmatické bílkoviny (přibližně 40 %). Snadno procházíkrvní a mozkovou bariérou a vrcholových koncentrací v CSF dosahuje za 1,4 až 2,6 hodiny. Jeho zdánlivý distribuční objem (VD) se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.

Metabolismus

Rivastigmin je rychle a rozsáhle metabolizován, především prostřednictvím cholinesterázou zprostředkované hydrolýzy na dekarbamylovaný metabolit. Na základě důkazů ze studií in vitro a na zvířatech se hlavní izozymy cytochromu P450 podílejí na metabolismu rivastigminu minimálně. V souladu s těmito pozorováními je zjištění, že u lidí nebyly pozorovány žádné lékové interakce související s cytochromem P450.

Eliminace

Hlavní cestou eliminace jsou ledviny. Po podání 14C-rivastigminu 6 zdravýmdobrovolníkům byla celková výtěžnost radioaktivity za 120 hodin 97 % v moči a 0,4 % ve stolici. V moči nebyla zjištěna žádná mateřská látka. Sulfátový konjugát dekarbamylovaného metabolitu je hlavní složkou vylučovanou močí a představuje 40 % dávky. Průměrná perorální clearance rivastigminu je 1,8 ± 0,6 l/min po 6 mg dvakrát denně.

Věk

Po podání jedné perorální dávky 2,5 mg starším dobrovolníkům (60 let a více, n = 24) a mladším dobrovolníkům (n = 24),byla průměrná perorální clearance rivastigminu o 30 % nižší u starších osob (7 l/min) než u mladších osob (10 l/min).

Pohlaví a rasa

Populační farmakokinetická analýza perorálního rivastigminu ukázala, že ani pohlaví (n = 277 mužů a 348 žen)ani rasa (n = 575 bělochů, 34 černochů, 4 Asiaté a 12 ostatních) neovlivnily clearance léčiva.

Tělesná hmotnost

U pacientů s Alzheimerovou demencí byl pozorován vztah mezi expozicí léku v ustáleném stavu (rivastigminu a metabolitu NAP226-90) a tělesnou hmotností. Expozice rivastigminu je vyšší u osob s nízkou tělesnou hmotností. Ve srovnání s pacientem s tělesnou hmotností 65 kg by byly koncentrace rivastigminu v ustáleném stavu u pacienta s tělesnou hmotností 35 kg přibližně dvojnásobné, zatímco u pacienta s tělesnou hmotností 100 kg by byly koncentrace přibližně poloviční.

Postižení ledvin

Po podání jedné dávky 3 mg je průměrná perorální clearance rivastigminu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8, GFR = 10 až 50 ml/min) o 64 % nižší než u zdravých osob (n = 10, GFR větší nebo rovna 60 ml/min); CL/F = 1,7 l/min, resp. 4,8 l/min. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8, GFR méně než 10 ml/min) je průměrná perorální clearance rivastigminu o 43 % vyšší než u zdravých osob (n = 10, GFR větší nebo rovna 60 ml/min); CL/F = 6,9 l/min, resp. 4,8 l/min. Z nevysvětlitelných důvodů měli pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin vyšší clearance rivastigminu než pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Po podání jedné dávky 3 mg byla průměrná perorální clearance rivastigminu u pacientů s poruchou funkce jater (n = 10, prokázaná biopsií) o 60 % nižší než u zdravých subjektů (n = 10). Po opakovaném perorálním podání 6 mg dvakrát denně byla průměrná clearance rivastigminu u pacientů s mírným (n = 7, Child-Pughovo skóre 5 až 6) a středně těžkým (n = 3, Child-Pughovo skóre 7 až 9)jaterním postižením (biopticky prokázaná jaterní cirhóza) o 65 % nižší než u zdravých osob (n = 10).

Kouření

Po perorálním podávání rivastigminu (až 12 mg denně) s užíváním nikotinu populační farmakokinetická analýzaprokázala zvýšení perorální clearance rivastigminu o 23 % (n = 75 kuřáků a 549 nekuřáků).

Studie lékových interakcí

Vliv rivastigminu na metabolismus jiných léčiv

Rivastigmin je primárně metabolizován hydrolýzou esterázami. K minimálnímu metabolismu dochází prostřednictvím hlavních izoenzymů cytochromu P450. Na základě studií in vitro se neočekávají žádné farmakokinetické lékové interakce s léčivy metabolizovanými následujícími izoenzymovými systémy:

Ve studiích na zdravých dobrovolnících nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi rivastigminem užívaným perorálně a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Zvýšení protrombinového času vyvolané warfarinem není podáváním rivastigminu ovlivněno.

Vliv jiných léčiv na metabolismus rivastigminu

Neočekává se, že by léčiva, která indukují nebo inhibují metabolismus CYP450, měnila metabolismus rivastigminu.

Populační farmakokinetická analýza s databází 625 pacientů ukázala, že farmakokinetika rivastigminu užívaného perorálně nebyla ovlivněna běžně předepisovanými léky, jako jsou antacida (n = 77), antihypertenziva (n = 72), beta-blokátory (n = 42), blokátory kalciových kanálů (n = 75), antidiabetika (n = 21), NSAID (n = 79), estrogeny (n = 70), salicylátová analgetika (n = 177), antianglinika (n = 35) a antihistaminika (n = 15).

Klinické studie

Mírná až středně těžká Alzheimerova choroba

Účinnost přípravku EXELON jako léčby Alzheimerovy choroby prokazují výsledky 2 randomizovaných,dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií (studie 1 a studie 2) u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Průměrný věk pacientů účastnících se studiíEXELON byl 73 let s rozmezím 41 až 95 let. Přibližně 59 % pacientů tvořily ženy a 41 % muži, rasové rozložení bylo následující: běloši 87 %, černoši 4 % a ostatní rasy 9 %.

V každé studii byla účinnost přípravku EXELON hodnocena pomocí dvojí strategie hodnocení výsledků.

Schopnost přípravku EXELON zlepšit kognitivní výkonnost byla hodnocena pomocí kognitivní subškály škály ADAS-cog (Alzheimer’sDisease Assessment Scale), což je vícepoložkový nástroj, který byl rozsáhle validován v longitudinálních kohortách pacientů s Alzheimerovou chorobou. Škála ADAS-cog zkoumá vybrané aspekty kognitivního výkonu včetně prvků paměti, orientace, pozornosti, uvažování, jazyka a praxe. Rozsah skóre ADAS-cog je od 0 do 70 bodů, přičemž vyšší skóre znamená větší kognitivní poruchu. Starší normální dospělí mohou dosáhnout skóre 0 nebo 1, ale není neobvyklé, že dospělí bez demence dosahují skóre o něco vyššího.

Pacienti, kteří byli vybráni jako účastníci jednotlivých studií, měli průměrné skóre v testu ADAS-cog přibližně 23 jednotek v rozmezí od 1 do 61 bodů. Zkušenosti získané v longitudinálních studiích ambulantních pacientů s mírnou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby naznačují, že v testu ADAS-cog získávají 6 až 12 jednotek ročně. U pacientů s velmi mírným nebo velmi pokročilým onemocněním však dochází k menším změnám, protože ADAS-cog není jednotně citlivý na změny v průběhu onemocnění. Roční míra poklesu u pacientů s placebem, kteří se účastnili studií s přípravkem EXELON, bylapřibližně 3 až 8 jednotek za rok.

Schopnost přípravku EXELON vyvolat celkový klinický účinek byla hodnocena pomocí metody CIBIC (Clinician’s Interview-Based Impressionof Change), která vyžaduje použití informací od pečovatele, CIBIC-Plus. CIBIC-Plus není jednotný nástroj a není standardizovaným nástrojem jako ADAS-cog. V klinických studiích zkoumaných léčivých přípravků se používá řada formátů CIBIC, z nichž každý se liší hloubkou a strukturou. Výsledky CIBIC-Plus tak odrážejíklinické zkušenosti ze studie nebo studií, ve kterých byl použit, a nelze je přímo srovnávat s výsledky hodnocení CIBICPlus z jiných klinických studií. CIBIC-Plus použitý ve studiích EXELON byl strukturovaný nástroj založený na komplexním hodnocení na začátku a v následujících časových bodech 3 oblastí: poznávání, chování a fungování pacienta, včetně hodnocení aktivit denního života. Představuje hodnocení zkušeného lékaře s použitímověřených škál založených na jeho pozorování při rozhovorech vedených odděleně s pacientem a pečovatelem obeznámeným s chováním pacienta v hodnoceném intervalu. CIBIC-Plus se hodnotí jako sedmibodové kategoriální hodnocení v rozmezí od skóre 1, které znamená „výrazné zlepšení“, přes skóre 4, které znamená „žádnou změnu“, až po skóre 7, které znamená „výrazné zhoršení“. Hodnocení CIBIC-Plus nebylo systematicky porovnáváno přímo s hodnocením, které nevyužívá informace od pečovatelů nebo jiné globální metody.

U.S. 26týdenní studie přípravku EXELON u mírné až středně těžké Alzheimerovy choroby (Studie 1)

Ve studii trvající 26 týdnů bylo 699 pacientů randomizováno buď na dávku v rozmezí 1 mg až 4 mg nebo 6 mg až 12 mg přípravkuEXELON denně, nebo na placebo, vždy podávané v rozdělených dávkách. Studie trvající 26 týdnů byla rozdělena na 12týdenní fázi forsírované dávkování a 14týdenní udržovací fázi. Pacienti v aktivních léčebných ramenech studie byli udržováni v nejvyšší tolerované dávce v příslušném rozmezí.

Obrázek 1 znázorňuje časový průběh změny skóre ADAS-cog oproti výchozí hodnotě pro všechny 3 dávkové skupiny v průběhu 26týdenní studie. Po 26 týdnech léčby byly průměrné rozdíly ve změnách skóre ADAS-cog u pacientů léčených přípravkem EXELON ve srovnání s pacienty užívajícími placebo 1,9 a 4,9 jednotek u dávek 1 mg až 4 mg a 6 mg až 12 mg. Obě léčby byly statisticky významně lepší než placebo a léčba v rozmezí 6 mg až 12 mg denně byla významně lepší než léčba v rozmezí 1 mg až 4 mg denně.

Obrázek 1: Časový průběh změny oproti výchozímu stavu ve skóre ADAS-cog u pacientů, kteří dokončili 26 týdnů léčby ve studii 1

Obrázek 2 znázorňuje kumulativní procenta pacientů z každé ze 3 léčebných skupin, kteří dosáhli alespoň míry zlepšení skóre ADAS-cog uvedené na ose x. Pro ilustraci byly určeny tři míry změny skóre (snížení o 7 a 4 body oproti výchozímu stavu nebo žádná změna skóre) a procento pacientů v každé skupině, kteří dosáhli tohoto výsledku, je uvedeno ve vložené tabulce.

Křivky ukazují, že jak pacienti zařazení do skupiny s přípravkem EXELON, tak pacienti s placebem mají širokou škálu odpovědí, ale že skupiny s přípravkemEXELON vykazují s větší pravděpodobností větší zlepšení. Křivka pro účinnou léčbu by byla posunuta nalevo od křivky pro placebo, zatímco neúčinná nebo škodlivá léčba by byla překryta, respektive posunuta napravo od křivky pro placebo.

Obrázek 2: Kumulativní procento pacientů, kteří dokončili 26 týdnů dvojitě zaslepené léčby s uvedenými změnami oproti výchozímu skóre ADAS-cog. Procenta randomizovaných pacientů, kteří dokončili studii, byla následující: Placebo 84 %, 1 mg-4 mg 85 % a 6 mg-12 mg 65 %.

Obrázek 3 představuje histogram rozložení četností skóre CIBIC-Plus dosaženého pacienty zařazenými do každé ze 3léčebných skupin, kteří dokončili 26 týdnů léčby. Průměrné rozdíly mezi přípravkem EXELON a placebem u těchto skupinpacientů v průměrném hodnocení změny oproti výchozímu stavu byly 0,32 jednotky pro 1 mg až 4 mg a 0,35 jednotky pro 6 mg až 12 mg přípravkuEXELON. Průměrná hodnocení pro skupiny 6 mg až 12 mg denně a 1 mg až 4 mg denně bylastatisticky významně lepší než u placeba. Rozdíly mezi skupinami 6 mg až 12 mg denně a 1 mg až 4 mg denně byly statisticky významné.

Obrázek 3: Rozložení četnosti skóre CIBIC-Plus ve 26. týdnu ve studii 1

. Ilustrace

Globální 26týdenní studie u mírné až středně těžké Alzheimerovy choroby (studie 2)

V druhé studii trvající 26 týdnů, bylo 725 pacientů randomizováno buď na dávku v rozmezí 1 mg až 4 mg nebo 6 mg až 12 mg přípravku EXELON denně, nebo na placebo, vždy podávané v rozdělených dávkách. Studie trvající 26 týdnů byla rozdělena na 12týdenní titrační fázi s rozdělenými dávkami a 14týdenní udržovací fázi. Pacienti v aktivních ramenech studie byli udržováni na nejvyšší tolerované dávce v příslušném rozmezí.

Obrázek 4 znázorňuje časový průběh změny oproti výchozí hodnotě skóre ADAS-cog pro všechny 3 skupiny dávek v průběhu 26týdenní studie. Po 26 týdnech léčby byly průměrné rozdíly ve změnách skóre ADAS-cog u pacientů léčených přípravkem EXELON ve srovnání s pacienty užívajícími placebo 0,2 a 2,6 jednotek u dávek 1 mg až 4 mg a 6 mg až 12 mg. Skupina s dávkou 6 mg až 12 mg denně byla statisticky významně lepší než placebo, stejně jako skupina s dávkou 1 mg až 4 mg denně. Rozdíl mezi skupinou 1 mg až 4 mg denně a placebem nebyl statisticky významný.

Obrázek 4: Časový průběh změny skóre ADAS-cog oproti výchozímu stavu u pacientů, kteří dokončili 26 týdnů léčby

Obrázek 5 znázorňuje kumulativní procenta pacientů z každé ze 3 léčebných skupin, kteří dosáhli alespoň míry zlepšení skóre ADAS-cog znázorněné na ose x. Podobně jako v americké 26týdenní studii křivkydemonstrují, že pacienti, kterým byl přidělen přípravek EXELON i placebo, mají širokou škálu odpovědí, ale že skupina s přípravkem EXELON v dávce 6 mg až 12 mg denně vykazuje s větší pravděpodobností větší zlepšení.

Obr. 5: Kumulativní procento pacientů, kteří dokončili 26 týdnů dvojitě zaslepené léčby se specifikovanými změnami oproti výchozímu skóre ADAS-cog. Procenta randomizovaných pacientů, kteří dokončili studii, byla následující: Placebo 87 %, 1 mg-4 mg 86 % a 6 mg-12 mg 67 %.

Na obrázku 6 je histogram rozložení četností skóre CIBIC-Plus dosaženého pacienty zařazenými do každé ze 3léčebných skupin, kteří dokončili 26 týdnů léčby. Průměrné rozdíly mezi přípravkem EXELON a placebem pro tyto skupinypacientů pro průměrné hodnocení změny oproti výchozímu stavu byly 0,14 jednotek pro 1 mg až 4 mg a 0,41 jednotek pro 6 mg až 12 mg přípravkuEXELON. Průměrné hodnocení pro skupinu 6 mg až 12 mg denně bylo statisticky významně lepší než uplaceba. Porovnání průměrných hodnocení pro skupinu 1 mg až 4 mg denně a skupinu s placebem nebylo statisticky významné.

Obrázek 6: Rozložení četnosti hodnocení CIBIC-Plus ve 26. týdnu ve studii 2

U.Studie s fixní dávkou v USA u mírné až středně těžké Alzheimerovy choroby (studie 3)

Ve studii trvající 26 týdnů bylo 702 pacientů randomizováno k dávkám 3 mg, 6 mg nebo 9 mg přípravku EXELON denně nebo toplacebo, přičemž každá z těchto dávek byla podávána v rozdělených dávkách. Design studie s fixní dávkou, který zahrnoval 12týdenní fázi titrace vynucené dávkya 14týdenní udržovací fázi, vedl ve skupině s dávkou 9 mg denně k vysoké míře vyřazení z důvodu špatné snášenlivosti. Po 26 týdnech léčby byly pozorovány významné rozdíly v průměrné změně ADAS-cog oproti výchozí hodnotě u skupin 9 mg denně a 6 mg denně ve srovnání s placebem. Při analýze průměrného hodnocení změny CIBIC-Plus nebyly pozorovány žádné významné rozdíly mezi žádnou ze skupin s dávkou přípravkuEXELON a placebem. Ačkoli mezi skupinami léčenými přípravkem EXELON nebyly pozorovány žádné významnérozdíly, byla pozorována tendence k numerické převaze při vyšších dávkách.

Mírná až středně těžká demence u Parkinsonovy choroby

Mezinárodní 24týdenní studie (Studie 4)

Účinnost přípravku EXELON jako léčby demence spojené s Parkinsonovou chorobou prokazujívýsledky 1 randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného klinického hodnocení u pacientů s mírnou až středně těžkou demencí s nástupem nejméně 2 roky po původní diagnóze idiopatické Parkinsonovy choroby. Diagnóza idiopatické Parkinsonovy nemoci byla stanovena na základě klinických kritérií United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank. Diagnóza demence vycházela z kritérií stanovených v rámci kategorie DSM-IV „Demence způsobená jiným celkovým zdravotním stavem“ (kód 294.1x), ale pacienti nemuseli mít v rámci demence výrazný vzorec kognitivních poruch. Alternativní příčiny demence byly vyloučeny na základě klinické anamnézy, fyzikálního a neurologického vyšetření, zobrazovacích vyšetření mozku a příslušných krevních testů. Pacienti zařazení do studie měli při vstupu do studie skóre MMSE vyšší nebo rovno 10 a nižší nebo rovno 24 bodů. Průměrný věk pacientů účastnících se této studie byl 72,7 let s rozmezím 50-91 let. Přibližně 35,1 % pacientů byly ženy a 64,9 % pacientů byli muži. Rasové rozložení bylo 99,6 % bělochů a jiné rasy 0,4 %.

Tato studie použila k hodnocení účinnosti přípravku EXELON dvojí strategii hodnocení výsledků.

Schopnost přípravku EXELON zlepšit kognitivní výkonnost byla hodnocena pomocí testu ADAS-cog.

Schopnost přípravku EXELON vyvolat celkový klinický účinek byla hodnocena pomocí testu Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC). ADCS-CGIC je standardizovanější formaCIBIC-Plus a je rovněž hodnocen jako sedmibodové kategoriální hodnocení v rozmezí od skóre 1, které znamená „výrazné zlepšení“, přes skóre 4, které znamená „žádnou změnu“, až po skóre 7, které znamená „výrazné zhoršení“.

V této studii bylo 541 pacientů randomizováno na dávku v rozmezí 3 mg až 12 mg přípravku EXELON denně nebo na placebo v poměru 2:1, podávané v rozdělených dávkách. Studie trvající 24 týdnů byla rozdělena na 16týdenní titrační fázi a 8týdenní udržovacífázi. Pacienti v aktivní části studie byli udržováni na nejvyšší tolerované dávce v rámci stanoveného rozmezí dávek.

Obrázek 7 znázorňuje časový průběh změny skóre ADAS-cog oproti výchozímu stavu u obou léčebných skupin v průběhu24týdenní studie. Po 24 týdnech léčby činil průměrný rozdíl ve změně skóre ADAS-cog u pacientů léčených přípravkem EXELON ve srovnání s pacienty na placebu 3,8 bodu. Tento rozdíl v léčbě byl statisticky významný ve prospěch přípravku EXELON ve srovnání s placebem.

Obrázek 7: Časový průběh změny skóre ADAS-cog oproti výchozímu stavu u pacientů, kteří dokončili 24 týdnů léčby ve studii 4

Obrázek 8 představuje histogram rozložení skóre pacientů v testu ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change) po 24 týdnech. Průměrný rozdíl ve skóre změn mezi skupinamiEXELON a placebo oproti výchozímu stavu byl 0,5 bodu. Tento rozdíl byl statisticky významný ve prospěch léčby přípravkemEXELON.

Obrázek 8: Rozložení skóre ADCS-CGIC u pacientů, kteří dokončili 24 týdnů léčby ve studii 4

Patients‘ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.