Informace pro spotřebitele

Klinické studie

Přídavné použití s estrogenem u postmenopauzálních žen s intaktní dělohou (pro hormonální substituční terapii ).

Byly provedeny tři studie sponzorované společností, které zkoumaly účinnost přípravku Prometrium během hormonální substituční terapie.
1. Studie Lorrain 1994 byla otevřená, jednocentrová, randomizovaná, paralelní skupinová, prospektivní studie, která hodnotila a porovnávala účinnost, bezpečnost a snášenlivost Prometria a medroxyprogesteron acetátu (MPA) u menopauzálních žen užívajících transdermální estradiol po dobu nejméně 13 cyklů.
Tato klinická studie byla otevřená, jednocentrová, randomizovaná, paralelní skupinová, prospektivní studie. Postmenopauzální ženy byly randomizovány k léčbě přípravkem Prometrium 200 mg/den (dvě 100 mg perorální tablety užívané před spaním) nebo MPA (Provera) 10 mg/den (jedna 10 mg tableta užívaná před spaním). Prometrium nebo MPA byly užívány od 14. do 25. dne. Všechny ženy dostávaly náplasti s obsahem 17-β-estradiolu 0,05 mg/den, které se aplikovaly dvakrát týdně od 1. dne do 25. dne.
Hodnocenými ukazateli účinnosti byl průběh krvácení. Celkem 40 žen bylo randomizováno k užívání přípravku Prometrium (n = 20) nebo MPA (n = 20). Výskyt amenoreických cyklů byl vyšší u žen léčených přípravkem Prometrium (42/215 cyklů, 19,5 %) oproti MPA (6/178, 3,4 %). Výskyt průlomového krvácení byl podobný u žen léčených Prometriem (7/222, 3,2 %) oproti MPA (8/181, 4,4 %).
Menstruace se objevila dříve, byla méně vydatná a kratšího trvání u žen léčených Prometriem oproti MPA (viz tabulka 2).
Závěrem lze říci, že užívání přípravku Prometrium (progesteron) pro postmenopauzální HRT vedlo k žádoucímu průběhu krvácení více než MPA.
2. Studie Moyer 1987 byla 5letá, otevřená, nekontrolovaná, jednocentrová, observační studie, která hodnotila stav endometria u pacientek, které pravidelně užívaly kombinaci přípravku Oestrogel (E2) a Prometrium (P) po dobu nejméně 5 let. Primárním výsledkem této studie byla histologie endometria v reakci na léčbu HRT.
Jednalo se o 5letou, otevřenou, nekontrolovanou, jednocentrovou, observační studii. Ženám byla podávána kombinace perkutánního estrogenu (Oestrogel) v dávce 1,5 mg/den nebo 3 mg/den v 1. až 21. den cyklu a perorálních tobolek Prometrium v dávce 200 mg/den nebo 300 mg/den v 8. až 21. den cyklu po dobu nejméně 5 let. Zpočátku byl ženám podáván Oestrogel 1,5 mg/den a Prometrium 200 mg/den. Dávka přípravku Oestrogel byla zvýšena na 3,0 mg/den, pokud během prvních 6 měsíců léčby nedošlo k optimálnímu zlepšení klinických příznaků menopauzy. Dávka Prometria byla zvýšena na 300 mg/den, pokud během prvních 6 měsíců léčby nedošlo k cyklickému krvácení z vysazení a ženy upřednostňovaly cyklické krvácení z vysazení.

Závěrem lze říci, že Oestrogel a Prometrium vedly k příznivým průběhům krvácení, přičemž vyšší dávky Oestrogelu a Prometria vedly k vyššímu výskytu cyklického krvácení.
3. Studie Christiansen 1985 byla jednocentrová, dvojitě zaslepená (1. rok) a poté jednoduše zaslepená (2. rok), randomizovaná, paralelní skupinová studie, která porovnávala a hodnotila účinnost a bezpečnost perkutánního estradiolu oproti placebu a kalciu jako profylaxe symptomů u žen v časné postmenopauze.
U krému s estradiolem (Oestrogel 60 mg estradiolu na 100 g gelu) se lokálně aplikovalo 5 gramů od 1. do 24. dne cyklu ženy. Gel s estradiolem, tablety Ca2+ a odpovídající placebo byly dodávány dvojitě zaslepené.
V 2. roce studie byl do léčebného režimu pro skupiny I a II přidán progesteron (Prometrium 100 mg perorální tobolky). Ženy byly poučeny, aby užívaly dvě tobolky Prometrium 100 mg před spaním od 13. do 24. dne cyklu. Progesteron byl vydáván v otevřeném režimu.
Zařazené ženy byly zdravé ženy ve věku 45 až 54 let, které prodělaly spontánní menopauzu v předchozích 6 měsících až 3 letech.
Primárním hodnoceným výsledkem bylo hodnocení symptomů menopauzy pomocí Kuppermanova indexu.
Kuppermanův index byl založen na 11 symptomech menopauzy: návaly horka, paréza, nespavost, nervozita, melancholie, závratě, únava, artralgie/myalgie, bolesti hlavy, palpitace a formování. Při výpočtu tohoto indexu jsou některé z příznaků váženy: návaly horka (x4), parestézie (x2), nespavost (x2) a nervozita (x2). Maximální skóre bylo 51 a závažnost příznaků byla hodnocena na stupnici od 0 (žádné) do 3 (závažné).
Obecně byl medián procentuálního poklesu Kuppermanova skóre oproti výchozímu stavu největší u skupin I a II (viz tabulka 3). Po 3 měsících léčby byly mezi skupinami statisticky významné rozdíly v mediánu procentuálního poklesu od výchozího stavu. U obou skupin I a II došlo k významně většímu zlepšení skóre ve srovnání se skupinami III a IV (P = 0,0033). Významně větší zlepšení bylo zaznamenáno také po 18 měsících u skupin I a II ve srovnání se skupinami III a IV (P = 0,0377). V 6, 9, 12, 15, 21 a 24 měsících však nebyly mezi skupinami zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly. Zdá se, že přidání progesteronu k léčebnému režimu ve skupinách I a II ve 12 měsících nemělo žádný významný vliv na menopauzální symptomy.
Závěrem lze říci, že perkutánní estrogel je účinný a bezpečný v profylaxi menopauzálních symptomů. Přidání vápníku nebo progesteronu nemá na tyto symptomy žádný znatelný vliv.
Zjištění z analýzy účinnosti poskytla silný důkaz pro použití perorálního progesteronu v kombinaci s estrogenem pro HRT u postmenopauzálních žen s intaktní dělohou. Tato zjištění vycházela především z klíčových studií sponzorovaných společností, které prokázaly příznivý průběh krvácení při užívání přípravku Prometrium, a z Cochranova přehledu a metaanalýzy údajů z placebem kontrolovaných RCT1, které byly považovány za vysoce kvalitní. Výsledky metaanalýzy 6 placebem kontrolovaných RCT ukázaly významné snížení frekvence a závažnosti návalů horka u perimenopauzálních nebo postmenopauzálních žen, které dostávaly perorální estrogen v kombinaci s progestageny ve srovnání s placebem po dobu nejméně 3 měsíců. Nejnovější pokyny Britské společnosti pro menopauzu2 doporučují, aby transdermální přípravky byly používány u žen s vysokým rizikem, které vyžadují HRT, a aby mikronizovaný progesteron nebo dydrogesteron byly vhodnou volbou, pokud je vyžadován progestagen. Celkově je cílem nahradit hormony tak, aby se co nejvíce blížily fyziologickým hladinám.

Soubor důkazů z národních doporučení z Austrálie3, Kanady4 a USA5 a mezinárodních doporučení6 naznačuje, že HRT je nejúčinnější léčbou pro kontrolu menstruačních cyklů a pro zmírnění vazomotorických příznaků, včetně návalů horka a nočního pocení, u žen po menopauze s intaktní dělohou.

Menstruační nepravidelnosti způsobené poruchami ovulace nebo anovulací.

Studie Simon 1988 byla jednocentrová, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Prometrium 200 a 300 mg s placebem při iniciaci krvácení z vysazení u nemenopauzálních pacientek se sekundární amenoreou.
Cílem této klinické studie bylo porovnat účinnost přípravku Prometrium s placebem při iniciaci krvácení z vysazení u žen se sekundární amenoreou.
Primárním cílem bylo zahájení krvácení z vysazení. Krvácení z vysazení bylo definováno jako jakékoliv krvácení nebo krví zbarvený výtok z pochvy během intervalu vysazení. Interval vysazení byl definován jako doba od zahájení léčby do 1 týdne po podání poslední dávky včetně. Počet dní do výskytu krvácení byl stanoven výpočtem počtu dní mezi první dávkou léku a začátkem krvácení z vysazení. Maximální počet dní, který bylo možné považovat za pozitivní odpověď, byl 16 dní.
Procento žen, u kterých došlo ke krvácení z vysazení, bylo ve 3 skupinách 53 % (10/19) ve skupině Prometrium 200 mg, 90 % (18/20) ve skupině Prometrium 300 mg a 24 % (5/21) ve skupině s placebem (viz tabulka 4). Rozdíly mezi skupinou Prometrium 300 mg a skupinou Prometrium 200 mg a skupinou Prometrium 300 mg a placebem byly statisticky významné. Rozdíl mezi skupinou Prometrium 200 mg a placebem nebyl statisticky významný. Když však byla analýza rozšířena na všechny ženy, které měly krvácení do 30 dnů od zahájení léčby, byl zjištěn významný rozdíl mezi skupinou Prometrium 200 mg a placebem.
Závěrem lze říci, že Prometrium 200 mg i 300 mg bylo účinné při zahájení krvácení z vysazení u žen se sekundární amenoreou.
V rámci systematického vyhledávání byla vyhledána jedna literární studie (systematický přehled Cochrane). Závěry tohoto systematického přehledu literatury, publikovaného v roce 2012, naznačily, že v současné době neexistují žádné vysoce kvalitní důkazy pro tuto indikaci a že je zapotřebí dalšího výzkumu ke stanovení role progesteronu při léčbě nepravidelné menstruace. Nejsou k dispozici žádné RCT, které by poskytly přesvědčivé důkazy o příznivém účinku progesteronu při léčbě menstruačních nepravidelností, především v důsledku poruch ovulace a anovulace. Neoficiální informace a omezené klinické údaje však naznačují, že progesteron má při léčbě menstruačních nepravidelností příznivý účinek. Progestageny, včetně přípravku Prometrium, jsou široce používány, samostatně nebo v kombinaci s estrogeny, a v mnoha zemích jsou pro tuto indikaci povoleny. Režim, dávka a typ používaného progestagenu se značně liší, přičemž nepanuje shoda ohledně optimálního léčebného postupu. Nedostatky v údajích nevylučují léčbu v případech, kdy by podle úsudku lékaře mohl progesteron samotný nebo v kombinaci s estrogenem pomoci při kontrole symptomů.