Kombinační terapie s myo-inozitolem a D-chiro-inozitolem zlepšuje endokrinní parametry a inzulinovou rezistenci u mladých žen s nadváhou s PCOS

Abstrakt

Úvod. Hodnotili jsme účinky terapie kombinující myo-inositol (MI) a D-chiro-inositol (DCI) u mladých žen s nadváhou postižených syndromem polycystických vaječníků (PCOS), charakterizovaným oligo- nebo anovulací a hyperandrogenismem, který koreluje s inzulinovou rezistencí. Metody. Zařadili jsme 46 pacientek postižených PCOS a náhodně jsme je rozdělili do dvou skupin, A a B, léčených v tomto pořadí asociací MI plus DCI, ve 40 : 1, nebo placebem (kyselinou listovou) po dobu šesti měsíců. Analyzovali jsme tedy FSH, LH, 17-beta-estradiol, globulin vázající pohlavní hormony, androstendion, volný testosteron, dehydroepiandrosteron sulfát, HOMA index a glukózu a inzulin nalačno. Výsledky. Statisticky významné snížení LH, volného testosteronu, inzulinu nalačno a indexu HOMA jsme zaznamenali pouze ve skupině léčené kombinovanou terapií MI plus DCI; u stejných pacientů jsme pozorovali statisticky významné zvýšení hladiny 17-beta-estradiolu. Závěry. Kombinovaná terapie MI plus DCI je účinná při zlepšování endokrinních a metabolických parametrů u mladých obézních žen postižených PCOS.

1. Ukázalo se, že kombinovaná terapie MI plus DCI je účinná při zlepšování endokrinních a metabolických parametrů. Úvod

Syndrom polycystických vaječníků (PCOS) je heterogenní syndrom zahrnující stále větší počet žen v reprodukčním věku, který je diagnostikován na základě tří různých faktorů: oligo- nebo anovulace, klinický/biochemický hyperandrogenismus a polycystické vaječníky s přítomností na ultrazvuku ≥ 12 folikulů v každém vaječníku o průměru mm a/nebo zvýšený objem vaječníků (>10 ml) . PCOS postihoval pacientky, které měly nepravidelnou menstruaci, následovanou v mnoha případech neplodností a poruchami nálady, jako jsou úzkost a deprese . Ačkoli patogeneze PCOS zůstává stále nejasná, inzulínová rezistence (IR) a následná hyperinzulinémie jsou považovány za primární spouštěče, a to jak u obézních, tak u štíhlých žen s tímto syndromem . Hyperinzulinemie vyvolaná IR se skutečně vyskytuje zhruba u 80 % obézních žen s PCOS, stejně jako u 30-40 % štíhlých žen s PCOS , což naznačuje, že IR je nezávislá, ale také zhoršená obezitou; ta je považována za posilující faktor, který pozitivně koreluje s multifaktoriálním syndromem . Byla vyslovena hypotéza, že u pacientek s PCOS může změněná inzulínová signalizace generovat IR , která následně způsobuje abnormální ovariální steroidogenezi , takže bylo navrženo několik inzulín senzibilizujících látek jako možná bezpečná a účinná dlouhodobá léčba PCOS . Mezi těmito léky se metformin ukázal být nejpoužívanějším a nejstudovanějším lékem, i když je tato molekula převážně spojována s gastrointestinálními potížemi spočívajícími v nadýmání, nevolnosti a průjmu . Zajímavé a slibné výsledky byly získány se zaměřením na dva stereoizomery inositolu, jako jsou myo-inositol (MI) a D-chiro-inositol (DCI), které působí jako inzulinové mediátory . Jako druzí poslové inzulínu se obě tyto molekuly podílejí na zvyšování citlivosti různých tkání na inzulín a zlepšují tak metabolické a ovulační funkce . Zejména při nízkém dávkování DCI obnovuje normální citlivost na inzulín v typických cílových tkáních, snižuje cirkulující inzulín a androgeny a vyvolává zvýšení frekvence ovulace. Naopak MI uplatňuje své příznivé účinky především na úrovni vaječníků, kde je vysoce koncentrován, jednak zvyšuje inzulinový vzorec a také přímo působí na řadu ovariálních funkcí, včetně steroidogeneze . Někteří autoři postulovali, že u žen postižených PCOS s IR je ve vaječníku přítomna dysbalance v poměru MI/DCI, což vede k nadprodukci DCI a naopak k nedostatku MI, což by vysvětlovalo nadměrnou biosyntézu androgenů. Jiní autoři , naopak, navrhli, že zvýšená hladina androgenů u pacientek s PCOS může souviset se sníženým poměrem MI/DCI. V nedávné studii Facchinetti et al. zjistili, že fyziologický poměr MI/DCI je 40 : 1 a na základě tohoto zjištění a také specifického chování obou stereoizomerů jsme zkoumali účinky terapie, která kombinuje MI plus DCI v poměru 40 : 1, oproti placebu, s cílem zlepšit některé klinické výsledky u mladých žen s nadváhou trpících PCOS.

2. Metody

2.1. Zlepšení klinických výsledků. Pacientky a design studie

Do této randomizované kontrolované studie bylo zařazeno 46 obézních žen, které trpěly PCOS podle rotterdamských kritérií . Všechny ženy byly zařazeny na oddělení klinické a experimentální medicíny Univerzity v Pise. Ze studie byly vyloučeny pacientky s diabetem, kuřačky a uživatelky alkoholu. Poté, co všechny pacientky podepsaly písemný informovaný souhlas se zapojením do studie, byly náhodně rozděleny do dvou skupin, A a B. Na počátku studie se pacientky ve skupinách A a B významně nelišily. Ve skupině A dostalo 21 žen kombinovanou léčbu MI plus DCI v poměru 40 : 1 (fyziologický poměr obou izomerů v organismu) v měkké gelové tobolce obsahující 550 mg MI, 13,8 mg DCI a 200 μg kyseliny listové (INOFOLIC® COMBI, LO.LI.PHARMA) dvakrát denně. Skupina B s 25 ženami dostávala stejné množství kyseliny listové (200 μg) jako placebo dvakrát denně. Léčba probíhala po dobu šesti měsíců. Na začátku studie se všechny pacientky nacházely ve folikulární fázi menstruačního cyklu.

2.2. Měření ve studii

Všem pacientkám byly hodnoceny hladiny FSH, LH, 17-beta-estradiolu (E), globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), androstendionu, volného testosteronu a dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEAS) na začátku a po šesti měsících léčby asociací MI plus DCI nebo placebem. Sérové hladiny FSH a LH byly zjišťovány imunoenzymatickým testem (Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Hladiny estradiolu byly měřeny kompetitivní imunoanalýzou (Access Immunoassay System, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Hladiny SHBG byly stanoveny imunoanalýzou (Access Immunoassay System, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Hladiny androstenedionu v séru byly měřeny konvenčním imunoenzymatickým testem (Access Immunoassay System, androstenedione, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Hladiny volného testosteronu v séru byly měřeny pomocí imunoenzymatického testu (Access Immunoassay System, free testosterone, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). DHEAS byl měřen konvenční imunoanalýzou (Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Inzulínová rezistence byla kromě stanovení glukózy a inzulínu nalačno měřena pomocí Homeostasis Model Assessment (HOMA) se stejnou časovou osou a modalitami. Vzorky krve odebrané na začátku a po šestiměsíční léčbě za podobných podmínek byly separovány centrifugací při 2000 ×g po dobu 15 minut při 4 °C a získané sérum bylo uloženo při -20 °C do jedné hodiny od odběru. Před analýzou byly všechny vzorky séra rozmraženy a zcela promíchány.

2.3. Statistická analýza

Uváděné údaje udávají průměrné hodnoty ± směrodatná odchylka (SD). Párový -test byl použit ke zjištění rozdílů mezi proměnnými na počátku a po šesti měsících léčby MI plus DCI, resp. placebem. Rozdíly byly považovány za statisticky významné při hodnotě <0,05.

3. Výsledky a diskuse

Cílem této studie bylo zjistit, zda léčba kombinující MI a DCI v poměru 40 : 1 mohla zlepšit endokrinní profil a inzulinovou rezistenci obézních žen s diagnózou PCOS. Za účelem řešení této otázky bylo 46 mladých obézních pacientek postižených tímto syndromem, jejichž charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 1, náhodně zařazeno do dvou skupin a následně léčeno MI plus DCI v poměru 40 : 1 s placebem nebo placebem po dobu šesti měsíců. Na začátku a po šestiměsíční léčbě byla stanovena inzulinová rezistence hodnocená jako HOMA index, inzulin a glukóza nalačno a také hormonální parametry. Jak ukazuje tabulka 2, pozorovali jsme, že vzhledem k výchozím hodnotám pouze kombinovaná terapie MI plus DCI významně obnovila rovnováhu endokrinních a metabolických profilů těchto pacientek, zlepšila jejich inzulinovou rezistenci a ovulační funkci, jak úspěšně zaznamenal ultrazvuk. Hladiny LH a volného testosteronu se po kombinované léčbě snížily, což vedlo ke snížení hyperandrogenismu, a dokonce i HOMA index a inzulin nalačno, markery inzulinové rezistence, se významně snížily. Na druhou stranu se významně zvýšily hodnoty E a SHBG, což ukazuje na obnovení ovulační schopnosti. Ve skupině B, léčené placebem, nebyly zaznamenány žádné relevantní změny těchto pohlavních hormonů, a co se týče BMI, FSH, androstendionu, DHEAS a glukózy nalačno, nebyly po léčbě ve skupinách A i B pozorovány žádné významné změny. Důležité je, že během kombinované léčby MI plus DCI nebyl zaznamenán žádný relevantní vedlejší účinek. Celkově tyto výsledky prokázaly klinický význam kombinované terapie MI plus DCI pro úpravu metabolických a reprodukčních aspektů PCOS a jsou do značné míry v souladu s otázkami diskutovanými na dvou mezinárodních konsenzuálních konferencích o MI, DCI a jejich souvislosti s PCOS . PCOS je syndrom, jehož patogeneze zůstává stále do značné míry nejasná, přestože je prokázána účast několika etiologických faktorů. Přesvědčivé důkazy hovořily o klíčové roli inzulínové rezistence a/nebo kompenzační hyperinzulinemie v tomto syndromu ; ty totiž úzce přispívají jak přímo (zvýšením ovariální produkce androgenů), tak nepřímo (modulací jaterní syntézy SHBG) k rozvoji hyperandrogenismu, který je jedním z hlavních rysů pacientek postižených PCOS , zejména v případě žen s nadváhou . Nicméně literární poznatky shodně prokázaly, že nedostatek v dostupnosti a/nebo využití MI a/nebo DCI ve tkáních žen s diagnózou PCOS by se pravděpodobně mohl podílet na vzniku IR typické pro tento syndrom . Bylo prokázáno, že oba stereoizomery inositolu, MI a DCI, které působí jako inzulín-senzitizéry, pozitivně ovlivňují klinický průběh pacientek s PCOS a zlepšují jejich endokrinní a metabolický profil jak samostatně, tak v kombinaci . Samotný DCI může při nízkém dávkování obnovit normální citlivost na inzulín v typických cílových tkáních a vyvolat zvýšení frekvence ovulace, což lze přičíst celkovému zlepšení citlivosti na inzulín a snížení cirkulujícího inzulínu a androgenů. Naopak MI uplatňuje své příznivé účinky především na úrovni vaječníků, a to jednak zvýšením inzulínového vzorce a také přímým působením na řadu ovariálních funkcí, včetně steroidogeneze . Schopnost obou stereoizomerů inositolu regulovat metabolismus glukózy rozdílným způsobem (DCI podporuje syntézu glykogenu, zatímco MI může podporovat příjem glukózy buňkami) se odráží v jejich rozdílné koncentraci ve tkáních: zatímco DCI je vysoce koncentrován ve tkáních, které ukládají glykogen (játra, svaly a tuk), MI je hojnější v těch tkáních, které potřebují velké množství glukózy, jako je mozek, srdce nebo vaječníky . Na základě těchto poznatků se jako nejvhodnější klinický přístup k integraci pozitivních účinků obou stereoizomerů inositolu jeví kombinovaná léčba MI a DCI v jejich fyziologickém plazmatickém poměru (MI/DCI 40 : 1).

4. Conclusions

The data reported are encouraging and they offer therapeutic options to the first-line treatments in PCOS women with moderate or severe hyperandrogenism and/or menstrual abnormalities, which are represented by metformin as well as by oral contraceptives. Tyto látky účinně potlačují uvolňování LH a následnou produkci androgenů z vaječníků; také zvyšují syntézu proteinů vázajících pohlavní hormony a snižují hladinu cirkulujících volných androgenů . Pokud je cílem pacientky obnovit ovulaci, aby mohla otěhotnět, antikoncepce bohužel není vhodnou klinickou strategií. Navíc dlouhodobé užívání antikoncepce může po šesti měsících léčby zvýšit hladinu homocysteinu , stejně jako riziko žilního tromboembolismu . Pokud jde o metformin, bylo po dlouhodobé léčbě prokázáno několik vedlejších gastrointestinálních účinků (průjem, nevolnost, zvracení a nadýmání břicha) a metabolických komplikací . Ze všech těchto důvodů, i když je k potvrzení těchto nápadných výsledků po léčbě zapotřebí více studií na větším počtu pacientů a s větší statistickou významností, by mělo být bezpečné kombinované užívání stereoizomerů inositolu do značné míry vhodné a mohlo by představovat platný klinický přístup v léčbě PCOS.

Abbreviations

Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests regarding the publication of this paper.