Multicentrické hodnocení spektra a aktivity linezolidu pomocí diskové difuzní metody a metody Etest: zpráva o studii antimikrobiální účinnosti Zyvoxu® v Latinské Americe (LA-ZAPS)

Multicentrické hodnocení spektra a aktivity linezolidu pomocí diskové difuzní metody a metody Etest: zpráva o studii antimikrobiální účinnosti Zyvoxu® v Latinské Americe (LA-ZAPS)

LA-ZAPS Study Group; Charles H. Ballow; Douglas J. Biedenbach; Flavia Rossi a Ronald N. Jones

The Buffalo Clinical Research Center, Buffalo, NY, USA
The Jones Group/JMI
Laboratories, North Liberty, IA, USA
Institute de Infectologia E. Ribas, Sao Paulo, Brazílie
a Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts, MA, USA

Adresa pro korespondenci

ABSTRACT

Linezolid byl prvním klinicky aplikovaným členem nové antimikrobiální třídy zvané „oxazolidinony“. Tyto látky mají silné spektrum účinnosti zaměřené proti grampozitivním organismům včetně kmenů se zdokumentovanou rezistencí vůči jiným třídám antimikrobiálních látek. Provedli jsme multicentrickou studii sledování (Zyvox Antimicrobial Potency Study; ZAPS) kvalifikovaných grampozitivních izolátů z 24 lékařských center v osmi zemích Latinské Ameriky. Aktivita a spektrum linezolidu byly porovnávány s řadou látek včetně glykopeptidů, chinupristinu/dalfopristinu, b-laktamů a fluorochinolonů při testování 2 640 kmenů standardizovanou diskovou difuzní metodou neboli Etestem (AB BIODISK, Solna, Švédsko). Spektrum linezolidu bylo kompletní proti stafylokokům (medián průměru zóny 29 – 32 mm), stejně jako spektrum vankomycinu a chinupristinu/dalfopristinu. Mezi enterokoky nebyla zjištěna žádná rezistence na linezolid a míra citlivosti byla 93,1 – 96,4 %. Pouze kmeny Enterococcus faecium citlivé na vankomycin zůstaly citlivé (92,8 %) na chinupristin/dalfopristin. U 22 izolátů VRE byly zaznamenány výrazné rozdíly ve vzorcích rezistence ke glykopeptidům (van A versus van B), což vyžaduje lokální testování citlivosti k usměrnění terapie. Streptococcus pneumoniae a další druhy byly velmi citlivé (100,0 %) k linezolidu, MIC90 při 0,75 mg/ml. Necitlivost na penicilin byla 27,7 % a rezistence na erytromycin byla na úrovni 17,4 %. Ostatní streptokoky byly rovněž zcela citlivé na linezolid (MIC90, 1 mg/ml). Tyto výsledky poskytují počáteční měřítko účinnosti a spektra linezolidu v latinskoamerických zdravotnických centrech. Při budoucích srovnáních by mělo být uznáno, že oxazolidinony mají v podstatě kompletní pokrytí spektra sledovaných stafylokoků, enterokoků a streptokokových izolátů v letech 2000-2001. To staví linezolid do pozice empirické volby s nejširším spektrem proti multirezistentním grampozitivním kokům, což je spektrum aktivity větší než u dostupných glykopeptidů a kombinace streptograminu.

Klíčová slova: Linezolid, oxazolidinony, antimikrobiální dohled, rezistentní grampozitivní koky, ZAPS.

Globální výskyt rezistence mezi izoláty grampozitivních druhů si vyžádal rychlý objev a vývoj alternativních látek k penicilínům, makrolidům a glykopeptidům . Příkladem novějších tříd byly streptograminy , everninomiciny a fluorochinolony s rozšířeným grampozitivním spektrem, jako je trovafloxacin. Každá z těchto citovaných tříd však nemá celkové spektrum větší než glykopeptidy, jako je vankomycin , a byl hlášen vznik rezistence při chemoterapii . Ve skutečnosti chinupristin/dalfopristin inhibuje z enterokoků pouze Enterococcus faecium , což ponechává některé endemické nebo epidemické problémy s E. faecalis rezistentním na vankomycin v Latinské Americe s omezenými terapeutickými možnostmi . Se zaváděním nových látek do praxe v Brazílii a dalších latinskoamerických zemích se základní informace o citlivosti stávají nezbytnými pro sledování následně vznikající rezistence k těmto novým třídám .

Linezolid se stal první široce používanou látkou ze skupiny oxazolidinonů, která se používá u problematických enterokoků rezistentních vůči vankomycinu (VRE), zlatého stafylokoka rezistentního vůči meticilinu (MRSA) nebo -koaguláza-negativních stafylokoků (MR-CoNS) a Streptococcus pneumoniae rezistentního vůči lékům (DRSP) . Dřívější látky této třídy, jako jsou DuP105 a DuP721, vykazovaly slibnou účinnost, ale toxicita zabránila pokročilým vývojovým zkouškám u lidí. Vědci ze společnosti Pharmacia & Upjohn popsali modifikace základní struktury oxazolidinonu, čímž vznikly bezpečné látky linezolid (PNU- nebo U-100766) a eperezolid (PNU- nebo U-100692), přičemž linezolid postoupil do klinického vývoje . Výsledky studií sledování před uvedením na trh a po uvedení na trh v Evropě a v Severní Americe doložily v podstatě úplnou inhibici linezolidem všech testovaných nativních izolátů stafylokoků, enterokoků, streptokoků a mnoha dalších grampozitivních rodů. Byly zaznamenány také vynikající postantibiotické účinky a dobře definovaný mechanismus účinku. Jedna série těchto multicentrických sledovacích šetření, Zyvox Antimicrobial Potency Study (ZAPS), měla složku, která sledovala srovnávací aktivitu a spektrum linezolidu ve 29 rekrutovaných latinskoamerických zdravotnických centrech nacházejících se v devíti zemích . Výsledky této kontrolované studie využívající standardizované metody referenční kvality představují největší, geograficky rozmanitou studii v regionu pro tento nový oxazolidinon.

Materiál a metody

Zúčastněné strany. Do této studie přispělo výsledky izolátů celkem 29 latinskoamerických náborářů z devíti zemí, včetně lékařských center v Argentině, Brazílii, Chile, Kolumbii, Kostarice, Guatemale, Mexiku, Peru a Venezuele. Každé pracoviště bylo požádáno o vyšetření 150 místních izolátů rozdělených mezi definovaný počet stafylokoků, enterokoků a streptokoků. Návrh protokolu přinesl velký počet druhů pro každou skupinu rodů a porovnání rezistentních fenotypů vedlo ke značnému počtu hodnotitelných kmenů. Regionální koordinátor (Sao Paulo, Brazílie) si vyžádal celkem 330 izolátů splňujících definovaná screeningová kritéria rezistence na základě hodnot průměru zóny linezolidu (£ 20 mm), vankomycinu (£ 14 mm), chinupristinu/dalfopristinu (£ 18 mm) a teikoplaninu (£ 10 mm). Referenční kritéria MIC pro streptokoky byla označena jako následovníci pro linezolid (> 4 mg/ml), trovafloxacin (> 1 mg/ml) a chinupristin/dalfopristin (> 1 mg/ml). Z izolátů splňujících tato kritéria obdržel regionální koordinátor pouze 202 životaschopných kmenů a 67 jich bylo potvrzeno. Potvrzeny byly pouze izoláty s rezistencí ke glykopeptidu nebo streptograminu, které byly následně předány mezinárodnímu mikrobiologickému koordinátorovi (Iowa, USA) k další charakterizaci.

Sběr bakteriálních izolátů. Spektrum aktivity linezolidu a srovnávacích grampozitivních a širokospektrých antimikrobiálních látek bylo hodnoceno proti celkem 2 640 kvalifikovaným bakteriálním izolátům. Tyto kmeny byly klinicky významné izoláty z nejrůznějších infekcí pacientů a podle pokynů protokolu měl být během období studie (1999-2000) zařazen pouze jeden kmen na pacienta. Testovány měly být tři skupiny rodů (celkem 150 kmenů na jedno místo), včetně S. aureus (50 kmenů), CoNS (35 kmenů), enterokoků (40 kmenů) a streptokoků (25 kmenů). Shromážděné údaje byly zaslány regionálnímu koordinátorovi a mezinárodním monitorům ve Spojených státech (Iowa a New York, USA), z nichž druhý jmenovaný zadal a zpracoval všechny soubory údajů. Pokud se jednalo o neobvyklý vzorec citlivosti, byla provedena identifikace na druhovou úroveň pomocí testu Vitek (bioMerieux, St. Louis, MO, USA) a/nebo biochemických testů.

Mezi testovanými organismy bylo do studie zahrnuto celkem 1 582 izolátů Staphylococcus spp. z nichž 586 a 262 kmenů bylo citlivých na oxacilin mezi S. aureus a CoNS. Zastoupeny byly také druhy rezistentní k oxacilinu, které zahrnovaly 378 kmenů S. aureus a 356 kmenů CoNS. V rozsáhlém souboru Enterococcus spp. (599 kmenů) dominoval E. faecalis (496 kmenů), následovaný E. faecium a nespecifikovanými testovanými enterokoky s pouze 22 potvrzenými kmeny rezistentními k vankomycinu. Zbývajících 437 izolátů tvořily streptokoky, které zahrnovaly S. pneumoniae (339 kmenů), streptokoky skupiny viridans a b-hemolytické streptokoky. Nepneumokokové kmeny byly pro účely analýz sloučeny, protože citlivost těchto dvou skupin se mezi testovanými sloučeninami významně nelišila. Zajištění kvality pomocí příslušné diskové difúze ATCC a kontroly kvality MIC (QC) zahrnovalo kmeny S. aureus ATCC 25923 a 29213 a E. faecalis ATCC 29212. Celkové testování těchto kmenů QC poskytlo 212 výsledků pro každou testovanou antimikrobiální látku v závislosti na metodě (Etest nebo disková difúze). Údaje z pracovišť (pěti) s četnými odchylnými výsledky kontroly kvality byly ze studie vyřazeny, nebo pokud byly zaznamenány trvale problematické výsledky pouze u jednoho léčiva, nebyly všechny údaje pro tuto látku zahrnuty do konečné analýzy. V závěrečných analýzách byly použity údaje z testů citlivosti od 24 účastníků z osmi zemí.

Metody testování citlivosti. Všichni účastníci použili při testování streptokokových druhů standardizovanou diskovou difuzní metodu pro nehnisavé grampozitivní patogeny nebo metodiku Etest (MIC) (AB BIODISK, Solna, Švédsko). Třináct antimikrobiálních látek bylo hodnoceno proti nestreptokokovým izolátům diskovou difuzní metodou na Mueller-Hintonových agarových plastech a zahrnovalo jak látky s grampozitivním spektrem, tak látky s širším spektrem. Tato testovaná léčiva zahrnovala: linezolid, sloučeniny MLSB, b-laktamy, glykopeptidy, trovafloxacin, chloramfenikol, doxycyklin a gentamicin (vysoká úroveň; pouze Enterococcus spp.). Celkem šest sloučenin (linezolid, chinupristin/dalfopristin, penicilin, erytromycin, ceftriaxon a trovafloxacin) bylo testováno proti streptokokovým izolátům na Mueller-Hintonově agaru doplněném 5 % ovčí krve. Všechny metody a interpretační kritéria byly v souladu s doporučeními NCCLS a/nebo výrobce. Interpretační kritéria diskové difúze pro linezolid byla : pro Staphylococcus spp., S. pneumoniae a streptokoky jiné než S. pneumoniae citlivý při ³ 21 mm; a pro Enterococcus spp. citlivý při ³ 23 mm a rezistentní při £ 20 mm. Při použití metody MIC (Etest) pro citlivost na linezolid byla pro streptokoky stanovena na £ 2 mg/ml .

Výsledky

Aktivita linezolidu proti stafylokokům. Tabulka 1 uvádí srovnávací aktivitu a spektrum linezolidu testovaného standardizovanou diskovou difuzní metodou proti 1 582 stafylokokům. Linezolid, chinupristin/dalfopristin a vankomycin vykazovaly úplnou aktivitu (100% citlivost) proti všem testovaným stafylokokům. Teikoplanin byl in vitro téměř stejně účinný, ale vzácné (0,7 – 6,7 %) kmeny vykazovaly zóny v rozsahu necitlivosti. Mediány průměrů zón pro čtyři nejúčinnější látky se lišily jen v malé míře, nejvíce patrná byla snížená účinnost chinupristinu/dalfopristinu proti kmenům S. aureus (25 nebo 26 mm) ve srovnání s izoláty CoNS (29-30 mm). Tato odchylka se přibližně rovnala snížení účinnosti o jeden log2 ředicího stupně u izolátů S. aureus.

Aktivita ostatních sedmi srovnávaných látek byla nižší u kmenů rezistentních k oxacilinu. Například citlivost S. aureus rezistentního k oxacilinu (ORSA) byla snížena o 99,5 % u cefazolinu, 94,2 % u ceftriaxonu, 78,6 % u klindamycinu, 69,1 % u erytromycinu, 43,2 % u chloramfenikolu, 19,5 % u doxycyklinu a 10,4 % u trovafloxacinu. Novější fluorochinolon, trovafloxacin, zůstal aktivní proti 89,1 % ORSA a 87,7 % OR-CoNS.

Aktivita linezolidu proti enterokokům citlivým na vankomycin. Aktivita linezolidu pomocí diskového difuzního testu proti 599 kmenům E. faecalis a E. faecium citlivých na vankomycin plus 27 dalším druhům enterokoků je shrnuta v tabulce 2. Pouze linezolid, vankomycin a teikoplanin prokázaly vysoké in vitro spektrum proti těmto kmenům (93,1 až 100,0 % citlivost bez rezistentních izolátů). Chinupristin/dalfopristin byl účinný proti 92,8 % E. faecium citlivých na vankomycin, ale pouze proti 13,4 % E. faecalis a 57,1 % ostatních enterokoků. Ampicilin zůstal možností léčby proti E. faecalis (96,5 % citlivých) a ostatním enterokokům (92,9 %), ale ne pro E. faecium (42,2 %). Cefalosporiny, makrolidy a klindamycin nebyly in vitro obecně účinné. Nejširší spektrum z ostatních testovaných látek bylo zjištěno u chloramfenikolu (64,0 % citlivých) a trovafloxacinu (73,4 %) proti E. faecalis a stejných dvou léčiv plus doxycyklinu proti E. faecium (59,0 – 78,3 %).

Aktivita linezolidu proti vankomycin-rezistentním enterokokům. Rezistence na vankomycin mezi enterokoky (VRE) izolovanými v tomto multicentrickém šetření byla poměrně vzácná a bylo zjištěno pouze 22 kmenů (3,5 %). Tyto kmeny byly rozděleny podle druhů následovně (tabulka 3): E. faecalis (7 kmenů), E. faecium (14 kmenů) a Enterococcus spp., NOS (1 kmen). Pouze dvě země (Argentina a Brazílie) poskytly kmeny VRE. V Argentině bylo identifikováno 14 izolátů VRE, z nichž jeden kmen měl fenotyp van C a 13 kmenů E. faecium mělo fenotyp van A. Naproti tomu v Brazílii se vyskytl pouze jeden VRE E. faecium (van A) a sedm zbývajících izolátů mělo fenotyp van A zjištěný u E. faecalis .

Tabulka 3 ukazuje rozložení průměru hlášené zóny kolem pěti vybraných antimikrobiálních disků (linezolid, chinupristin/dalfopristin, ampicilin, chloramfenikol, doxycyklin) při testování 22 VRE v Latinské Americe. Všechny průměry zón linezolidu byly v citlivém rozmezí (³ 24 mm), na rozdíl od alternativních látek zobrazených v tabulce 3. Míra citlivosti pro ostatní látky se pohybovala od 40,9 % (ampicilin) do 63,6 % (chloramfenikol a doxycyklin). Chinupristin/dalfopristin byl účinný proti 84,6 % izolátů VRE E. faecium z Argentiny; brazilský kmen měl střední vzorec citlivosti. Žádný z brazilských kmenů VRE (E. faecalis) nebyl citlivý na novější kombinaci streptograminu.

Aktivita linezolidu proti S. pneumoniae. Kmeny pneumokoků v této studii in vitro byly testovány pomocí přístroje Etest (AB BIODISK) a byly získány přesné výsledky MIC na stupnici ředění 15 log2 (tabulka 4). Linezolid, chinupristin/dalfopristin a trovafloxacin byly účinné proti všem 339 testovaným pneumokokům při hodnotách MIC na úrovni breakpointů NCCLS nebo pod nimi . U všech těchto účinných léčiv nebyla jejich aktivita nepříznivě ovlivněna rezistencí k penicilinu (tabulka 4) nebo makrolidům (údaje nejsou uvedeny). MIC50 (0,5 mg/ml) a MIC90 (0,75 mg/ml) linezolidu se nelišily u kmenů S. pneumoniae, které byly citlivé, středně citlivé nebo rezistentní k penicilinu (tabulka 4). Naproti tomu účinnost a/nebo spektrum erytromycinu a ceftriaxonu se snižovaly s rostoucí rezistencí k penicilinu. Přestože ceftriaxon byl nejméně 60krát méně účinný proti kmenům S. pneumoniae rezistentním na penicilin, byl tento cefalosporin „třetí generace“ vyhodnocen jako účinný proti 90,0 % kmenů (MIC, £ 1 mg/ml) . U makrolidů se míra rezistence zvýšila z 9,8 % na 35,0 % u pneumokoků rezistentních vůči penicilinu.

Aktivita linezolidu proti jiným streptokokům. Výsledky MIC pro zbývající streptokoky skupiny b-hemolytických a viridansových streptokoků (98 kmenů) byly sloučeny a prezentovány jako graf kumulativního procenta inhibice (tabulka 5). Všechny hodnoty MIC linezolidu byly £ 2 mg/ml a výsledky MIC50 a MIC90 byly 0,5 a 1 mg/ml. Trovafloxacin rovněž inhiboval všechny kmeny v koncentracích na úrovni bodu zlomu nebo pod ním a pouze jeden izolát byl rezistentní k chinupristinu/dalfopristinu. Nejméně účinnou látkou in vitro byl erytromycin s citlivostí 72,5 % a citlivost na penicilin byla pouze 86,7 %. Všechny kmeny rezistentní k penicilinu patřily mezi izoláty streptokoků skupiny viridans. Citlivost na ceftriaxon se pohybovala od 96,9 do 98,0 %.

Diskuse

Vývoj oxazolidinonů úspěšně uspokojil potřebu třídy antimikrobiálních látek, které mohou účinně léčit problematické, rezistentní grampozitivní koky . Výsledky této studie stanovují univerzální aktivitu linezolidu proti těmto grampozitivním druhům izolovaným od pacientů v latinskoamerických zemích. Dříve publikované zprávy z jednotlivých šetření stanovily rozsah účinnosti linezolidu proti enterokokům, stafylokokům a streptokokům, přičemž aktivita se pohybovala v úzkém rozmezí hodnot MIC (0,5 – 4 mg/ml) . Tyto citované výsledky byly doloženy různými studiemi na národní úrovni a regionálními studiemi sledování spektra linezolidu obecně za použití metod přijatelné referenční kvality .

Jedinečný způsob účinku zaměřený proti syntéze proteinů, kdy oxazolidinon inhibuje iniciační komplex vazbou na ribozomální podjednotku 50S, minimalizuje pravděpodobnost předchozích selektovaných mutací a nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými látkami . Během klinických studií se však při rozšířené chemoterapii objevily kmeny rezistentní k linezolidu, zejména u pacientů s infikovanými nitroděložními zařízeními . Od klinického uvedení linezolidu na trh byly také publikovány dvě zprávy popisující linezolid refrakterní Enterococcus spp. a jednoho pacienta s S. aureus s linezolid MIC > 32 mg/ml . Byly studovány mechanismy rezistence a tyto organismy obsahují mutace genu 23S rRNA na G2447U a G2528U u laboratorně získaných mutantů a na G2576U u různých klinických případů . Tyto mutace jsou vzácné a pacienti, kteří dostávají dlouhodobé kurzy linezolidu, by měli být pečlivě sledováni, zda se nevyvíjejí rezistentní kmeny; ve skutečnosti se MIC linezolidu u mutantních kmenů může zvýšit pouze na 8 mg/ml (jedno ředění log2 nad bodem citlivosti), což vyžaduje použití kvalitních postupů a činidel pro testování citlivosti. Mutace k rezistenci byly pozorovány již dříve u grampozitivních patogenů od pacientů, kteří dostávali glykopeptidy, kombinace streptograminu , rifampicinu, makrolidů a dalších tříd. Kromě toho se objevily důkazy, že kontaminace prostředí enterokoky rezistentními k linezolidu nebo chinupristinu/dalfopristinu může ohrozit pacienty prostřednictvím nozokomiálních infekcí, u nichž nebylo možné zjistit předchozí expozici pacienta oxazolidinonu .

V současné době byla v Latinské Americe aktivita a spektrum linezolidu mezi sledovanými látkami nejúplnější a oxazolidinony se zdají být použitelné pro širokou škálu terapií infekcí u multirezistentních grampozitivních koků. Toto základní hodnocení by mělo sloužit jako reference pro všechna následná zkoumání novějších látek zaměřených proti enterokokům, stafylokokům a streptokokům (streptograminy, oxazolidinony, fluorochinolony novější generace, nové glykopeptidy). Bez ohledu na příznivé spektrum linezolidu by mělo být provedeno testování citlivosti, aby bylo možné řídit terapii, přičemž kmeny s výsledky testů s necitlivým rozsahem by měly být předány referenčním laboratořím ke konfirmaci a genetické charakterizaci. Tento obezřetný postup se jeví jako nutnost, aby informace o falešné rezistenci neměly negativní dopad na používání novějších látek, jako je tomu například u chinupristinu/dalfopristinu .

Poděkování

Spoluautoři by rádi poděkovali následujícím osobám za pomoc při přípravě rukopisu a provádění této studie: K. Meyerovi, M. Adelmanovi, G. Wiltonovi a J. Schentagovi. Tato studie byla financována vzdělávacím/výzkumným grantem společnosti Pharmacia & Upjohn.

1. Chen D.K., McGeer A., de Azavedo J.C., et al. Snížená citlivost Streptococcus pneumoniae na fluorochinolony v Kanadě. N Engl J Med 1999; 341:233-9.

2. Cormican M.G., Jones R.N. Emerging resistance to antimicrobial agents in Gram-positive bacteria [Vznikající rezistence vůči antimikrobiálním látkám u grampozitivních bakterií]. Enterokoky, stafylokoky a nepneumokokové streptokoky. Drugs 1996;51(Suppl 1):6-12.

3. Fridkin, S.K. Vancomycin-intermediate and -resistant Staphylococcus aureus: Co musí vědět infekcionista. Clin Infect Dis 2001;32:108-15.

4. Hiramatsu K., Aritaka N., Hanaki H., et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin. Lancet 1997;350:1670-3.

5. Klugman K.P., Feldman C. Streptococcus pneumoniae rezistentní vůči penicilinu a cefalosporinu. Nově se objevující léčba nově se objevujícího problému. Drugs 1999; 58:1-4.

6. Moellering, R.C. Vankomycin-rezistentní enterokoky. Clin Infect Dis 1998;26:1196-9.

7. Sader H.S., Jones R.N., Ballow C.H., et al. Antimikrobiální citlivost chinupristinu/dalfopristinu testovaná proti grampozitivním kokům z Latinské Ameriky: Výsledky globální studie sledování SMART (GSMART). Br J Infect Dis 2001;5:21-31.

8. Jones R.N., Hare R.S., Sabatell, F.J. a další. Grampozitivní antimikrobiální aktivita in vitro evernimicinu (SCH 27899), nového oligosacharidu, ve srovnání s jinými antimikrobiálními látkami: A multicentre international trial. J Antimicrob Chemother 2001;47:15-25.

9. Chow J.W., Donahedian S.M., Zervos M.J. Vznik zvýšené rezistence k chinupristinu/dalfopristinu během léčby bakteriemie Enterococcus faecium. Clin Infect Dis 1997;24:90-1.

10. Cereda R.F., Sader H.S., Jones R.N., et al. Enterococcus faecalis rezistentní k vankomycinu a teikoplaninu (fenotyp Van A) izolovaný od pacienta s transplantovanou kostní dření v Brazílii. Br J Infect Dis 2001;5:40-6.

11. Jones R.N. Vznikající potřeby základního výzkumu, vzdělávání a sledování antimikrobiální rezistence: Problémy, kterým čelí zpráva pracovní skupiny Americké mikrobiologické společnosti pro antibiotickou rezistenci. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:153-61.

12. Brickner S.J., Hutchinson D.K., Barbachyn M.R., et al. Syntéza a antibakteriální aktivita U-100592 a U-100766, dvou oxazolidinonových antibakteriálních látek pro potenciální léčbu multirezistentních grampozitivních bakteriálních infekcí. J Med Chem 1996;39:673-9.

13. Diekema D.J., Jones R.N. Oxazolidinones: Přehled. Drugs 2000;59:7-16.

14. Fines M., Leclercq R. Aktivita linezolidu proti grampozitivním kokům disponujícím geny propůjčujícími rezistenci k inhibitoru syntézy proteinů. J Antimicrob Chemother 2000;45:797-802.

15. Rybak M.J., Cappelletty D.M., Moldovan T., et al. Comparative in vitro activities and postantibiotic effects of the oxazolidinone compounds eperezolid (PNU-100592) and linezolid (PNU-100766) versus vancomycin against Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci, Enterococcus faecalis, and Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:721-4.

16. Shinabarger D. Mechanismus účinku oxazolidinonových antibakteriálních látek. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8:1195-202.

17. Zurenko G.E., Yagi B.H., Schaadt R.D., et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:839-45.

18. Slee A.M., Wuonola M.A., McRipley R.J., et al. Oxazolidinones, a new class of synthetic antibacterial agents: In vitro a in vivo aktivity DuP 105 a DuP 721. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1791-7.

19. Gemmell C.G. Susceptibility of a variety of clinical isolates to linezolid: A European inter-country compmarison. J Antimicrob Chemother 2001;48:47-52.

20. Mouton J.W., Jansz A.R. The DUEL study (Studie DUEL): A multi-center in vitro evaluation of linezolid compared with other antibiotics in the Netherlands (multicentrické in vitro hodnocení linezolidu ve srovnání s jinými antibiotiky v Nizozemsku). Clin Microbiol Infect 2001;7:486-91.

21. Jones R.N., Ballow C.H., Biedenbach D.J., et al. Multi-laboratory assessment of linezolid spectrum of activity using the Kirby-Bauer disk diffusion method: Zpráva o studii antimikrobiální účinnosti přípravku Zyvox (ZAPS) ve Spojených státech. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40:59-66.

22. Národní výbor pro klinické laboratorní standardy. Výkonnostní normy pro diskové testy citlivosti na antimikrobiální látky: Sedmé vydání: Schválená norma M2-A7. Wayne, PA:NCCLS, 2000.

23. Národní výbor pro klinické laboratorní standardy. Metody pro diluční testy antimikrobiální citlivosti pro aerobně rostoucí bakterie. Dokument M7-A5. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA:NCCLS, 2000.

24. Národní výbor pro klinické laboratorní standardy. Výkonnostní norma pro testování citlivosti na antimikrobiální látky. Dokument M100-S12. Wayne, PA:NCCLS, 2002.

25. Evropský výbor pro testování citlivosti na antibiotika. Definitivní dokument EUCAST E. Def 4.1: Linezolid breakpoints. Clin Microbiol Infect 2001;7:284.

26. Biedenbach D.J., Jones R.N. Interpretační kritéria diskového difuzního testu a doporučení pro kontrolu kvality při testování linezolidu (U-100766) a eperezolidu (U-100592) s komerčně připravenými činidly. J Clin Microbiol 1997;35:3198-3202.

27. Henwood C.J., Livermore D.M., Johnson A.P.,et al. Citlivost grampozitivních koků z 24 britských nemocnic na antimikrobiální látky včetně linezolidu. J Antimicrob Chemother 2000;46:931-40.

28. Zurenko G.E., Todd W.M., Hafkin B., et al. Development of linezolid-resistant Enterococcus faecium in two compassionate use program patients treated with linezolid. In Program and Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Kanada, 1999. Abstract 848, p. 118. American Society for Microbiology, Washington, D.C., 1999.

29. Gonzales R.D., Schreckenberger P.C., Graham M.B., et al. Infekce způsobené vankomycin-rezistentním Enterococcus faecium rezistentním k linezolidu. Lancet 2001;357:1179.

30. Tsiodras S., Gold H.S., Sakoulas G., et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001;358:207-8.

31. Jones R.N., Della-Latta P., Lee L.V., Biedenbach D.J. Linezolid rezistentní Enterococcus faecium izolovaný od pacienta bez předchozí expozice oxazolidinonu: Zpráva z programu antimikrobiálního sledování SENTRY. Diagn Microbiol Infect Dis 2002;42:137-9.

32. Willey B.M., Jones R.N., McGeer A., et al. Praktický přístup k identifikaci klinicky významných druhů enterokoků. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;34:165-71.