Neutropenie

Seznam všech možných příčin neutropenie není krátký. Na etiologii neutropenie lze koncepčně nahlížet dvěma širokými způsoby, a to podle mechanismu nebo etiologické kategorie.

Mechanismy, které způsobují neutropenii, jsou rozmanité a nejsou zcela objasněny. V mnoha případech dochází k neutropenii po dlouhodobém působení léku nebo jiné látky, což vede ke snížené produkci neutrofilů hypoplastickou kostní dření. To naznačuje přímý toxický účinek na kmenové buňky. V jiných případech je nutná opakovaná, ale přerušovaná expozice léku nebo jiné látce. To naznačuje imunitní mechanismus, i když tato myšlenka nebyla prokázána. V mnoha klinických situacích není známa přesná expozice a její trvání ve vztahu k nástupu neutropenie.

Vzhledem k tomuto neúplnému poznání mechanismů vzniku neutropenie je jednodušší zachovat klasifikaci podle široké etiologické kategorie. V tomto schématu lze etiologii neutropenie klasifikovat jako vrozenou (dědičnou) nebo získanou. Ačkoli tato kategorizace může mít omezenou klinickou diagnostickou užitečnost, může být užitečná pro jasné oddělení dědičných příčin neutropenie od plejády získaných příčin. V rámci dědičných neutropenií lze tyto poruchy dále popsat jako poruchy spojené s izolovanou neutropenií nebo s jinými defekty, ať už imunitními nebo fenotypovými.

Mnoho dědičných poruch je způsobeno mutacemi v genu kódujícím neutrofilní elastázu, ELA2. Jedná se o několik alel. Nejčastějšími mutacemi jsou intronické záměny, které inaktivují místo sestřihu v intronu 4. Na vzniku mutací se podílejí i jiné geny než ELA2. V následující tabulce jsou uvedeny některé z příslušných genetických stavů; jedná se o neobvyklé stavy.

Tabulka 1. Genetické (dědičné) podmínky u agranulocytózy (Otevřít tabulku v novém okně)

Příčiny získané neutropenie jsou komplexní, ale většina z nich souvisí se třemi hlavními kategoriemi: infekce, léky (přímé toxické i imunitně zprostředkované) a autoimunita. Chronická benigní neutropenie neboli chronická idiopatická neutropenie se zřejmě překrývá s dědičnými a získanými formami a někdy je nerozlišitelná. Někteří neutropeničtí pacienti uvádějí jasnou anamnézu a rodinný vzorec, zatímco jiní nemají žádnou rodinnou anamnézu, mají málo stanovení krevních testů a neznámou délku trvání neutropenie. Tato skupina pacientů může mít dědičnou nebo získanou neutropenii. Následuje stručný přehled vrozených i získaných neutropenií.

Vrozená neutropenie s přidruženými imunitními defekty

Neutropenie s abnormálními imunoglobuliny se vyskytuje u jedinců s agamaglobulinemií vázanou na chromozom X, izolovaným deficitem imunoglobulinu A (IgA), syndromem hyperimunoglobulinu M vázaným na chromozom X (XHIGM) a dysgamaglobulinemií typu I. Vrozená neutropenie s abnormálními imunoglobuliny se vyskytuje u jedinců se syndromem hyperimunoglobulinu M (XHIGM). U XHIGM, který je způsoben mutacemi v ligandu CD40, mohou mít pacienti skutečně normální nebo zvýšené hladiny IgM, ale výrazně snížené hladiny IgG v séru. U všech těchto poruch je vysoké riziko infekce a léčbou je intravenózní imunoglobulin (IVIG).

Pacienti s retikulární dysgenezí vykazují těžkou neutropenii, žádnou buněčnou imunitu, agammaglobulinemii a lymfopenii. Objevují se život ohrožující infekce, které jsou refrakterní na faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). Léčbou volby je transplantace kostní dřeně.

Vrozené nebo chronické neutropenie

Těžká vrozená neutropenie (SCN) neboli Kostmannův syndrom je nejčastěji způsobena recesivní dědičností a vyskytuje se ve vzdálených, izolovaných populacích s vysokým stupněm příbuznosti. Byly zaznamenány také autozomálně dominantní a sporadické případy, které jsou nejčastěji způsobeny mutacemi v receptoru G-CSF. U tohoto syndromu neexistuje jednotný genetický defekt. Mutace v ELA2, které jsou příčinou cyklické neutropenie (viz níže), nestačí k vysvětlení fenotypu Kostmannovi podobné SCN.

Pacienti se objevují do 3 měsíců věku s opakovanými bakteriálními infekcemi. Nejčastějšími místy infekce jsou ústa a perirektum. Tento typ neutropenie je závažný a léčbou je G-CSF. Riziko konverze do myelodysplastického syndromu (MDS)/akutní myelogenní leukemie (AML) s monozomií 7 po léčbě G-CSF je spojeno s dalšími získanými mutacemi. Většina těchto případů je způsobena mutací v receptoru G-CSF. Pacienti, jejichž stav klinicky reaguje na G-CSF, jsou léčeni doživotně.

Někteří pacienti s jinými formami SCN mají zřejmě mutace v GFI1, transkripčním represorovém genu se zinkovými prsty, který se podílí na funkci hematopoetických kmenových buněk a rozhodování o určení linie.

Cyklická neutropenie (CN) je charakterizována periodickými záchvaty neutropenie spojenými s infekcí, po nichž následuje obnovení počtu periferních neutrofilů. Její periodicita je přibližně 21 dní (rozmezí 12-35 d). Prekurzory granulocytů mizí z kostní dřeně před každým nadirem neutrofilů v cyklu v důsledku zrychlené apoptózy myeloidních progenitorových buněk. Některé případy mohou být geneticky podmíněné s autozomálně recesivní dědičností. Jiné případy mohou být způsobeny autozomálně dominantní dědičností. V některých sporadických případech CN mají pacienti mutace v genu ELA2.

Osoby s CN se obvykle objevují jako kojenci nebo děti, ale existují i získané formy CN v dospělosti. Prognóza je dobrá, s benigním průběhem, nicméně u 10 % pacientů se vyskytnou život ohrožující infekce. Léčbou cyklické neutropenie je každodenní podávání G-CSF.

Chronická benigní neutropenie

Familiární chronická benigní neutropenie neboli benigní etnická neutropenie je onemocnění s autozomálně dominantním vzorcem dědičnosti pozorované u afrického, jemenského, etiopského židovského, arabského, karibského a západoindického původu. U populací afrického a jemenského židovského původu ukazují genetické studie silnou souvislost s jednonukleotidovým polymorfismem v genu DARC. Pacienti jsou obvykle asymptomatičtí a infekce probíhají mírně. Postižení jedinci s chronickou benigní neutropenií mají celkově nízké riziko infekce a není nutná žádná specifická terapie.

U nefamiliárních chronických benigních neutropenií jsou pro tuto poruchu typické mírné infekce s benigním průběhem. ANC však reaguje na stres, jako je infekce, kortikosteroidy a katecholaminy.

Idiopatická chronická těžká neutropenie

Idiopatická chronická těžká neutropenie je diagnóza s vyloučením. U postižených pacientů se vyskytují infekce a těžká neutropenie.

Neutropenie spojená s fenotypovými abnormalitami

Shwachmanův syndrom (Shwachman-Diamond) má autozomálně recesivní vzorec dědičnosti. Neutropenie je středně těžká až těžká s úmrtností 15-25 % a syndrom se projevuje v kojeneckém věku opakovanými infekcemi, průjmy a obtížemi při krmení. Může se vyskytnout trpasličí vzrůst, chondrodysplazie a pankreatická exokrinní insuficience.

Shwachmanův-Diamondův syndrom a X-vázaná dyskeratosis congenita (DC), hypoplazie chrupavčitých vlasů (CHH) a Diamondova-Blackfanova anémie (DBA) mají zřejmě společné genové defekty podílející se na syntéze ribozomů. Většina případů Shwachmanova-Diamondova syndromu je způsobena mutacemi v genu SBDS. Přesná funkce tohoto genu se stále objasňuje, nicméně se podílí na syntéze ribozomů a reakcích zpracování RNA. Léčbou je G-CSF.

U CHH je typ dědičnosti autozomálně recesivní na chromozomu 9 a vyskytuje se v amišských a finských rodinách. CHH je způsobena mutacemi v genu RMRP, který kóduje RNA složku ribonukleázového komplexu pro zpracování mitochondriální RNA (RNáza MRP). Neutropenie je středně těžká až těžká. CHH se projevuje poruchami buněčné imunity, makrocytární anémií, gastrointestinálním onemocněním a zakrslostí. Vykazuje také predispozici k nádorovým onemocněním, zejména lymfomům. Léčbou je transplantace kostní dřeně.

Dyskeratosis congenita (Zinsser-Cole-Engmanův syndrom) se projevuje mentální retardací, pancytopenií a defektem buněčné imunity. Dyskeratóza congenita se častěji vyskytuje u mužů než u žen a hematologicky se podobá Fanconiho anémii. Dyskeratosis congenita je obvykle X-vázaná recesivní forma, ačkoli existují autozomálně dominantní a autozomálně recesivní formy této poruchy.

X-vázaná recesivní forma poruchy byla spojena s mutacemi v DKC1, který kóduje dyskerin, nukleolární protein spojený s ribonukleoproteinovými částicemi. Autozomálně dominantní forma je spojena s mutacemi v jiném genu, TERC, který je součástí telomerázy. Telomeráza má proteinovou i RNA složku a TERC kóduje RNA složku. Pacienti s touto poruchou mají kratší telomery než normálně. Léčbou je G-CSF, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) a transplantace kostní dřeně.

Barthův syndrom je recesivní porucha vázaná na chromozom X, která se projevuje kardiomyopatií v kojeneckém věku, skeletální myopatií, opakovanými infekcemi, zakrslostí a středně těžkou až těžkou neutropenií.

Chediak-Higashiho syndrom je autozomálně recesivní porucha s opakovanými infekcemi, mentálním zpomalením, fotofobií, nystagmem, okulokutánním albinismem, neuropatií, poruchami krvácení, gingivitidou a lyzozomálními granulemi v různých buňkách. Neutropenie je středně těžká až těžká a léčbou je transplantace kostní dřeně.

Myelokatexie

Myelokatexie se v kojeneckém věku projevuje středně těžkou neutropenií a je spojena s opakovanými infekcemi. Stav je způsoben zrychlenou apoptózou a sníženou expresí bcl-x v prekurzorech neutrofilů. Je pozorován abnormální vzhled jader s hypersegmentací s jadernými vlákny, pyknózou a cytoplazmatickou vakuolizací. Léčbou je G-CSF a GM-CSF.

Syndrom líných leukocytů

Syndrom líných leukocytů je těžká neutropenie s přidruženou abnormální motilitou neutrofilů. Etiologie není známa a léčba má podpůrný charakter.

Metabolické poruchy

Jedná se o chronické neutropenie s variabilními ANC. They include glycogen storage disease type 1b and various acidemias, such as isovaleric, propionic, and methylmalonic. In glycogen storage disease type 1b, the treatment is G-CSF and GM-CSF.

Acquired neutropenia caused by intrinsic bone marrow disease

Intrinsic bone marrow diseases that may cause neutropenia include the following:

• Aplastic anemia
• Hematologic malignancy (eg, leukemia, lymphoma, myelodysplasia, myeloma)
• Ionizing radiation
• Tumor infiltration
• Granulomatous infection
• Myelofibrosis

Immune-mediated neutropenia

A drug may act as a hapten and induce antibody formation. This mechanism operates in cases due to gold, aminopyrine, and antithyroid drugs. The antibodies destroy the granulocytes and may not require the continued presence of the drug for their action. Alternatively, the drug may form immune complexes that attach to the neutrophils. This mechanism operates with quinidine.

Drug immune-mediated neutropenia may be caused by the following:

• Aminopyrine
• Quinidine
• Cephalosporins
• Penicillins
• Sulfonamides
• Phenothiazines
• Hydralazine

Other medications have been implicated

Autoimmune neutropenia is the neutrophil analogue of autoimmune hemolytic anemia and of idiopathic thrombocytopenic neutropenia. It should be considered in the absence of any of the common causes. Antineutrophil antibodies have been demonstrated in these patients. Autoimmune neutropenia may be associated with the following:

• Rheumatoid arthritis (with or without Felty syndrome)
• Sjögren syndrome
• Chronic, autoimmune hepatitis
• Systemic lupus erythematosus
• Thymoma
• Goodpasture disease
• Granulomatosis with polyangiitis (Wegener granulomatosis)
• Pure red blood cell (RBC) aplasia, in which there is complete disappearance of granulocyte tissue from the bone marrow; pure RBC dysplasia is a rare disorder due to the presence of antibody-mediated, granulocyte-macrophage colony forming unit (GM-CFU) inhibitory activity, and it is often associated with thymoma
• Transfusion reactions, which can be caused by the surface antigens of neutrophilia; příjemci opakovaných transfuzí granulocytů by mohli být aloimunizováni
• Proliferace velkých granulárních lymfocytů nebo leukémie

Při izoimunitní novorozenecké neutropenii matka produkuje IgG antineutrofilní protilátky proti fetálním neutrofilním antigenům, které jsou rozpoznávány jako nesamostatné. Vyskytuje se u 3 % živě narozených dětí. Porucha se projevuje novorozeneckou horečkou, infekcí močových cest, celulitidou, pneumonií a sepsí. Doba trvání neutropenie je obvykle 7 týdnů.

Chronická autoimunitní neutropenie se vyskytuje u dospělých a nemá věkovou predilekci. Až 36 % pacientů vykazuje sérové antineutrofilní protilátky a klinický průběh je obvykle méně závažný. Pacienti mohou mít toto onemocnění ve spojení se systémovým lupus erythematodes, revmatoidní artritidou, Wegenerovou granulomatózou a chronickou hepatitidou.

Pokud je chronická autoimunitní neutropenie spojena s těmito onemocněními, jsou jako léčba indikovány kortikosteroidy. U novorozenců a dětí je tato porucha spojena s nižším rizikem infekce a mírnějšími infekcemi zahrnujícími střední ucho, gastrointestinální trakt a kůži.

T-gama lymfocytóza neboli lymfoproliferativní porucha je klonální onemocnění CD3+ T lymfocytů nebo CD3- přirozených zabíječů (NK), které infiltrují kostní dřeň a tkáně. T-gamma lymfocytóza, známá také jako leukémie velkých granulárních lymfocytů (LGL-leukémie), může být spojena s revmatoidní artritidou a je spojena s vysokým titrem antineutrofilních protilátek. Neutropenie je trvalá a závažná. Léčba má často podpůrný charakter, ale je také zaměřena na eliminaci klonální populace.

Získaná neutropenie způsobená infekcí

Infekce jsou nejčastější formou získané neutropenie. Mezi infekce, které mohou způsobit neutropenii, patří mimo jiné následující:

• Bacterial sepsis
• Viral infections (eg, influenza, measles, Epstein Barr virus , cytomegalovirus , viral hepatitis, human immunodeficiency virus -1) (see first image below)
• Toxoplasmosis
• Brucellosis
• Typhoid
• Tuberculosis (see second and third images below)
• Malaria
• Dengue fever
• Rickettsial infection
• Babesiosis

  Bilateral interstitial infiltrates in a 31-year-old patient with influenza pneumonia.

  Anteroposterior chest radiograph in a young ED patient presenting with cough and malaise. The radiograph shows a classic posterior segment right upper lobe density consistent with active tuberculosis. Tato žena byla přijata do izolace a na ED jí byla empiricky zahájena léčba 4 léky. Tuberkulóza byla potvrzena při vyšetření sputa. Obrázek se svolením Remote Medicine, remotemedicine.org.

  Boční snímek hrudníku u 31letého pacienta s chřipkovou pneumonií. Obrázek se svolením Remote Medicine, remotemedicine.org.

Nejčastěji se jedná o organismy z endogenní flóry. V případech kožních infekcí se vyskytují organismy Staphylococcus aureus. Gramnegativní organismy se vyskytují u infekcí močového a gastrointestinálního traktu, zejména druhy Escherichia coli a Pseudomonas. Mohou se také vyskytnout infekce způsobené bakterií Candida albicans. V dutině ústní se může vyskytovat smíšená flóra.

Virové infekce často vedou k mírné nebo středně těžké neutropenii. Agranulocytóza je neobvyklá, ale může se vyskytnout. Nejčastějšími původci jsou virus Epsteina-Barrové, virus hepatitidy B, virus žluté zimnice, cytomegalovirus a chřipka. Mnoho ohromujících infekcí, virových i bakteriálních, může způsobit těžkou neutropenii.

Získaná neutropenie způsobená nedostatkem výživy

Mezi nedostatky výživy, které mohou způsobit neutropenii, patří nedostatek vitaminu B-12, kyseliny listové a mědi.

Získaná neutropenie způsobená léky a chemickými látkami, s výjimkou cytotoxické chemoterapie

S neutropenií je spojena řada léků. Nejrizikovějšími kategoriemi jsou antityreoidální léky, makrolidy a prokainamidy. Jak bylo uvedeno výše, mnoho léků působí imunitně zprostředkovaným mechanismem. Zdá se však, že některé léky mají přímé toxické účinky na kmenové buňky kostní dřeně nebo prekurzory neutrofilů v mitotickém kompartmentu. Například léky, jako jsou antipsychotika a antidepresiva a chloramfenikol, mohou u některých jedinců na základě metabolismu a citlivosti tímto způsobem působit jako přímé toxiny. Jiné léky mohou mít kombinaci imunitních a neimunitních mechanismů nebo mohou mít neznámé mechanismy účinku.

Mezi antimikrobiální látky patří penicilin, cefalosporiny, vankomycin, chloramfenikol, gentamicin, klindamycin, doxycyklin, flucytosin, nitrofurantoin, novobiocin, minocyklin, griseofulvin, linkomycin, metronidazol, rifampin, isoniazid, streptomycin, thiacetazon, mebendazol, pyrimetamin, levamizol, ristocetin, sulfonamidy, chlorochin, hydroxychlorochin, chinakrin, ethambutol, dapson, ciprofloxacin, trimetoprim, imipenem/cilastatin, zidovudin, fludarabin, aciklovir a terbinafin.

Analgetika a protizánětlivé látky zahrnují aminopyrin, dipyron, indometacin, ibuprofen, kyselinu acetylsalicylovou, diflunisal, sulindak, tolmetin, benoxaprofen, barbituráty, mesalazin a chinin.

Antipsychotika, antidepresiva a neurofarmakologika zahrnují fenothiaziny (chlorpromazin, methylpromazin, mepazin, promazin, thioridazin, prochlorperazin, trifluoperazin, trimeprazin), klozapin, risperidon, imipramin, desipramin, diazepam, chlordiazepoxid, amoxapin, meprobamát, thiothixen a haloperidol.

Mezi antikonvulziva patří kyselina valproová, fenytoin, trimetadion, mefenytoin (mesantoin), etosuximid a karbamazepin.

Mezi antityreotika patří thiouracil, propylthiouracil, methimazol, karbimazol, perchloran draselný a thiokyanát.

Kardiovaskulární léky zahrnují prokainamid, kaptopril, aprindin, propranolol, hydralazin, metyldopu, chinidin, diazoxid, nifedipin, propafenon, tiklopidin a vesnarinon.

Antihistaminika zahrnují cimetidin, ranitidin, tripelennamin (pyribenzamin), metafenilen, thenalidin, bromfeniramin a mianserin.

Diuretika zahrnují acetazolamid, bumetanid, chlorothiazid, hydrochlorothiazid, chlorthalidon, methazolamid a spironolakton.

Mezi hypoglykemizující látky patří chlorpropamid a tolbutamid.

Mezi antimalarika patří amodiakin, dapson, hydroxychlorochin, pyrimetamin a chinin.

Mezi různé léky patří alopurinol, kolchicin, aminoglutethimid, famotidin, bezafibrát, flutamid, tamoxifen, penicilamin, kyselina retinová, metoklopramid, fenindion, dinitrofenol, kyselina etakrynová, dichlordifenyltrichlorethan (DDT), cinchophen, antimon, pyrithyldion, rauwolfia, ethanol, chlorpropamid, tolbutamid, thiazidy, spironolakton, methazolamid, acetazolamid, IVIG a levodopa.

Těžké kovy zahrnují zlato, arzen a rtuť.

Expozice lékům nebo chemikáliím je nejčastější příčinou agranulocytózy: přibližně polovina pacientů má v anamnéze expozici lékům nebo chemikáliím. Jakákoli chemická látka nebo lék, který může utlumit kostní dřeň a způsobit hypoplazii nebo aplazii, je schopen způsobit agranulocytózu. Některé léky to způsobují všem, pokud jsou podávány v dostatečně velkých dávkách. Jiné látky zřejmě způsobují idiosynkratické reakce, které postihují pouze některé citlivé jedince.

Některé látky (např. kyselina valproová, karbamazepin a beta-laktamová antibiotika) působí přímou inhibicí myelopoézy. V kulturách kostní dřeně tyto látky inhibují tvorbu kolonií granulocytů v závislosti na dávce. Ve většině ostatních případů hraje roli přímé poškození mikroprostředí kostní dřeně nebo myeloidních prekurzorů.

Mnoho léků spojených s agranulocytózou bylo nahlášeno americkému Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v rámci povinnosti hlásit nežádoucí účinky. Mnoho přípravků je také hlášeno do registru vedeného Americkou lékařskou asociací (AMA). Hlášené léky byly použity samostatně, v kombinaci s jiným lékem, o němž je známo, že je potenciálně toxický, nebo s jiným lékem bez známé toxicity. Několik léků je zvláště významných vzhledem k vysoké četnosti jejich spojování s agranulocytózou. Patří mezi ně následující léky:

• Phenothiazine
• Antithyroid drugs (thiouracil and propylthiouracil)
• Aminopyrine
• Chloramphenicol
• Sulfonamides

Miscellaneous immunologic neutropenias

Immunologic neutropenias may occur after bone marrow transplantation and blood product transfusions.

Felty syndrome is a syndrome of rheumatoid arthritis, splenomegaly, and neutropenia. Splenectomy shows an initial response, but neutropenia may recur in 10-20% of patients. Treatment is directed toward rheumatoid arthritis.

In complement activation–mediated neutropenia, hemodialysis, cardiopulmonary bypass, and extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) expose blood to artificial membranes and can cause complement activation with subsequent neutropenia.

In splenic sequestration, the degree of neutropenia resulting from this process is proportional to the severity of the splenomegaly and the bone marrow’s ability to compensate for the reduction in circulating bands and neutrophils.

Eosinopenia and basophilopenia

Eosinopenia may be associated with the following:

• Acute bacterial infection
• Glucocorticoid administration
• Physical stress
• Thymoma

Decreased circulating basophils may be associated with the following:

• Anaphylaxis
• Acute infection
• Drug-induced hypersensitivity
• Congenital absence of basophils
• Hemorrhage
• Hyperthyroidism
• Ionizing radiation
• Neoplasia
• Ovulation
• Urticaria
• Drugs (eg, corticosteroid, adrenocorticotropic hormone therapy, chemotherapeutic agents, thyroid hormones)

Go to Pediatric Autoimmune and Chronic Benign Neutropenia for complete information on this topic.