Newly Stemming Functions of Macula Densa-Derived Prostanoids

Viz související článek, str. 1047-1054

Buňky Macula densa (MD) jsou hlavními buňkami ledvin, které plní klíčové senzorické a regulační funkce při udržování tělesných tekutin, homeostázy elektrolytů a krevního tlaku. Buňky MD jsou strategicky umístěny v distálním nefronu u vstupu do glomerulu jako tubulární součást juxtaglomerulárního aparátu (JGA), důležitého anatomického místa ledvin, které řídí ledvinnou hemodynamiku, glomerulární filtraci a uvolňování reninu (aktivace systému renin-angiotenzin). Navzdory svému významu byly MD buňky záhadným typem ledvinných buněk především proto, že jejich nízký počet (pouze ≈20 buněk na nefron) a relativní nepřístupnost ztěžují jejich studium. Proto jsou naše znalosti o MD omezeny na tradiční funkce těchto buněk: snímání změn mikroprostředí distálního tubulu (tubulární soli, metabolitů a průtoku) a tvorbu a uvolňování parakrinních mediátorů pro tubulovaskulární zkříženou komunikaci, která řídí vazokonstrikci aferentních arteriol (tubuloglomerulární zpětná vazba) a sekreci reninu.1-4 Tubulární detekce soli MD zahrnuje apikální transport NaCl prostřednictvím kotransportéru Na:2Cl:K citlivého na furosemid (NKCC2), který je primárním mechanismem vstupu NaCl do těchto buněk. Klasickým znakem uvolňování reninu zprostředkovaného MD je totiž jeho účinná stimulace furosemidem nebo jinými kličkovými diuretiky.1,2 Mezi následné prvky signalizace uvolňování reninu zprostředkované MD patří aktivace p38, extracelulárně regulované kinázy 1/2, mitogenem aktivovaných proteinkináz, cyklooxygenázy-2 (COX-2), mikrosomální prostaglandin E syntázy a syntéza a uvolňování prostaglandinu E2 (PGE2) těmito buňkami.5 PGE2 je klasickým parakrinním mediátorem uvolňování reninu zprostředkovaného MD, který působí především na podtyp receptoru EP4 receptorů PGE2 na juxtaglomerulárních reninových buňkách (obrázek).2

Nejdůležitější a bezprostřední partnerské buňce MD v JGA, juxtaglomerulární buňce produkující renin, byla v posledních několika letech věnována značná pozornost. Řada stresových podnětů, které ohrožují homeostázu tělesných tekutin a elektrolytů, zvyšuje cirkulující renin a aktivuje renin-angiotenzinový systém, jednu z prvních linií systémových obranných mechanismů, zvýšením počtu renin exprimujících a uvolňujících juxtaglomerulárních buněk v terminální části aferentní arterioly (JGA). Podle převládajícího paradigmatu renální fyziologie zahrnuje nábor juxtaglomerulárních buněk dediferenciaci a reexpresi reninu v buňkách hladké svaloviny aferentní arterioly, které patří k reninové buněčné linii.6,7 Toto klasické paradigma náboru juxtaglomerulárních buněk však bylo nedávno zpochybněno prokázáním, že v dospělých ledvinách existují buňky podobné mezenchymálním kmenovým buňkám CD44+, které se rekrutují do juxtaglomerulární oblasti a diferencují se v reninové buňky v reakci na ztrátu tělesné tekutiny a soli.8 Jiná studie ukázala, že buňky reninové linie jsou progenitory podocytů a parietálních epiteliálních buněk při glomerulárním onemocnění a mohou posilovat glomerulární regeneraci.9 Tyto studie otevřely novou éru ve výzkumu reninových buněk a vytvořily nové vazby mezi renálními kmenovými/progenitorovými buňkami, fyziologií ledvin a onemocněním ledvin, které zahrnují reninové buňky. Jednou z mnoha zajímavých otázek vyplývajících z těchto studií je, co řídí nábor renálních kmenových buněk do JGA?

V tomto čísle Yang a spol.10 uvádějí svou novou studii, která se touto otázkou zabývala. Jako logické rozšíření jejich nedávné práce zmíněné výše (o náboru CD44+ mezenchymálních buněk do JGA8) stejná skupina badatelů předpokládala, že chronická sodíková deprivace stimuluje aktivaci, migraci a diferenciaci renálních CD44+ buněk do juxtaglomerulárních reninových buněk prostřednictvím PGE2 odvozeného od MD. Nejprve použili in vitro přístup a kokulturovali izolované CD44+ buňky s buněčnou linií MD. Snížení obsahu NaCl v kultivačním médiu vyvolalo produkci PGE2 MD buňkami a migraci CD44+ buněk, jejíž účinek byl inhibován farmakologickou blokádou COX-2 nebo EP4 receptoru.10 Také přídavek PGE2 k CD44+ buňkám zvýšil migraci buněk a vyvolal expresi reninu prostřednictvím EP4 receptoru.10 Za druhé, badatelé použili experimentální model in vivo a zjistili, že nábor renálních CD44+ buněk do JGA, který byl aktivován dietní restrikcí sodíku a léčbou furosemidem, byl u myší divokého typu oslaben léčbou inhibitorem COX-2 rofekoxibem a deficitem receptoru EP4.10 Celkově tato studie poskytuje nový pohled na fyziologicky a patologicky důležitý mechanismus náboru juxtaglomerulárních buněk a identifikuje nové klíčové hráče v tomto procesu: Řízení MD signální osou PGE2/EP4 a renální CD44+ mezenchymální kmenové buňky podobné buňkám jako efektory. Je třeba poznamenat, že ačkoli údaje z buněk in vitro silně naznačují úlohu MD buněk, specifičnost MD buněk a původ PGE2 nebyly v těchto studiích in vivo jednoznačně prokázány. Budoucí experimenty musí dále objasnit úlohu prostanoidů odvozených od MD a pravděpodobně i dalších faktorů při náboru juxtaglomerulárních buněk zprostředkovaném renálními kmenovými buňkami in vivo. Bez ohledu na to současná zjištění Yangové a spol.10 významně posunou oblast fyziologie ledvin a renálních kmenových buněk.

Protože význam PGE2 odvozeného od MD pro uvolňování reninu je dobře znám, dává smysl, že MD prostřednictvím signalizace PGE2/EP4 do renálních kmenových buněk řídí také nábor juxtaglomerulárních buněk. Strategická anatomická lokalizace malé buněčné destičky MD u cévního vstupu do glomerulu a exprese COX-2 a mikrosomální prostaglandin E syntázy specifické pro MD, která poskytuje bodový zdroj PGE2, odpovídají vývoji dávkového gradientu PGE2 v kůře ledvin, který aktivuje a řídí migraci renálních kmenových buněk směrem k epicentru JGA. Výsledky několika dřívějších studií podporují tuto novou funkci prostanoidů odvozených od MD působících na kmenové buňky. Například parakrinní působení PGE2 prostřednictvím receptoru EP4 na cílovou buňku je dobře známým mechanismem pohybu kmenových a progenitorových buněk v mnoha tkáních.11 Také COX-2 a jeho produkty jsou známy jako důležité faktory v embryonální nefrogenezi. Bylo prokázáno, že částečné genetické vyřazení nebo chemické inhibitory COX-2 inhibují glomerulogenezi12. Je velmi pravděpodobné, že budoucí studie vrhnou více světla na tyto nově vzniklé funkce záhadných MD buněk.

Poznámky