Norvasc

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Amlodipin je dihydropyridinový antagonista vápníku (antagonista vápníkových iontů nebo blokátor pomalých kanálů), který inhibuje transmembránový influx vápníkových iontů do hladkého svalstva cév a srdečního svalu. Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže na dihydropyridinová i nedihydropyridinová vazebná místa. Kontraktilní procesy srdečního svalu a hladké svaloviny cév jsou závislé na pohybu extracelulárních vápenatých iontů do těchto buněk prostřednictvím specifických iontových kanálů. Amlodipin selektivně inhibuje influx vápenatých iontů přes buněčné membrány, s větším účinkem na buňky hladkého svalstva cév než na buňky srdečního svalu. Negativní inotropní účinky lze zjistit in vitro, ale tyto účinky nebyly pozorovány u intaktních zvířat v terapeutických dávkách. Sérová koncentrace vápníku není amlodipinem ovlivněna. Ve fyziologickém rozmezí pH je amlodipin ionizovaná sloučenina (pKa=8,6) a jeho kinetická interakce s receptorem vápníkového kanálu je charakterizována postupnou rychlostí asociace a disociace s vazebným místem receptoru, což vede k postupnému nástupu účinku.

Amlodipin je periferní arteriální vazodilatátor, který působí přímo na hladkou svalovinu cév a způsobuje snížení periferního cévního odporu a snížení krevního tlaku.

Přesné mechanismy, kterými amlodipin zmírňuje anginu pectoris, nebyly zcela objasněny, ale předpokládá se, že zahrnují následující:

Námahová angina pectoris

U pacientů s námahovou anginou pectoris přípravek NORVASC snižuje celkový periferní odpor (afterload), proti kterému srdce pracuje, a snižuje součin rychlostního tlaku, a tím i potřebu kyslíku v myokardu při jakékoli úrovni zátěže.

Vasospastická angina pectoris

Bylo prokázáno, že přípravek NORVASC blokuje zúžení a obnovuje průtok krve koronárními tepnami a arteriolami v reakci na vápník, draselný adrenalin, serotonin a analog tromboxanu A2 na experimentálních zvířecích modelech a v lidských koronárních cévách in vitro. Tato inhibice koronárního spasmu je zodpovědná za účinnost přípravku NORVASC u vazospastické (Prinzmetalovy nebo variantní) anginy pectoris.

Farmakodynamika

Hemodynamika

Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí vyvolává přípravek NORVASC vazodilataci, která vede ke snížení krevního tlaku vleže a ve stoje. Toto snížení krevního tlaku není doprovázeno významnou změnou srdeční frekvence nebo plazmatických hladin katecholaminů při chronickém podávání. Ačkoli akutní intravenózní podání amlodipinu snižuje arteriální krevní tlak a zvyšuje srdeční frekvenci v hemodynamických studiích u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, chronické perorální podávání amlodipinu v klinických studiích nevedlo ke klinicky významným změnám srdeční frekvence nebo krevních tlaků u normotenzních pacientů s anginou pectoris.

Při chronickém perorálním podávání jednou denně je antihypertenzní účinnost zachována po dobu nejméně 24 hodin. Plazmatické koncentrace korelují s účinkem u mladých i starších pacientů. Velikost snížení krevního tlaku pomocí přípravku NORVASC také koreluje s výškou zvýšení před léčbou; jedinci se středně těžkou hypertenzí (diastolický tlak 105-114 mmHg) tak měli přibližně o 50 % větší odpověď než pacienti s mírnou hypertenzí (diastolický tlak 90-104 mmHg). U normotenzních jedinců nedošlo ke klinicky významné změně krevního tlaku (+1/-2 mmHg).

U hypertenzních pacientů s normální funkcí ledvin vedly terapeutické dávky přípravku NORVASC ke snížení renální vaskulární rezistence a zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami beze změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u jiných blokátorů kalciových kanálů prokázala hemodynamická měření srdeční funkce v klidu a při cvičení (nebo stimulaci) u pacientů s normální funkcí komor léčených přípravkem NORVASC obecně malé zvýšení srdečního indexu bez významného ovlivnění dP/dt nebo koncového diastolického tlaku či objemu levé komory. V hemodynamických studiích nebyl přípravek NORVASC spojen s negativním inotropním účinkem při podávání v terapeutickém dávkovém rozmezí intaktním zvířatům a člověku, a to ani při současném podávání s beta-blokátory člověku. Podobné nálezy však byly pozorovány u normálních nebo dobře kompenzovaných pacientů se srdečním selháním s přípravky, které mají významné negativně inotropní účinky.

Elektrofyziologické účinky

NORVASC nemění funkci sinoatriálního uzlu ani atrioventrikulární vedení u intaktních zvířat ani u člověka. U pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris intravenózní podání 10 mg významně nezměnilo A-H a H-V vedení a dobu zotavení sinusového uzlu po stimulaci. Podobných výsledků bylo dosaženo u pacientů, kteří dostávali NORVASC a současně beta-blokátory. V klinických studiích, ve kterých byl NORVASC podáván v kombinaci s beta-blokátory pacientům s hypertenzí nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na elektrokardiografické parametry. V klinických studiích se samotnými pacienty s anginou pectoris léčba přípravkem NORVASC nezměnila elektrokardiografické intervaly ani nevyvolala vyšší stupeň AV blokád.

Lékové interakce

Sildenafil

Při použití kombinace amlodipinu a sildenafilu působil každý přípravek samostatně na snížení krevního tlaku .

Farmakokinetika

Po perorálním podání terapeutických dávek přípravku NORVASC vytváří absorpce vrchol plazmatických koncentrací mezi 6 a 12 hodinami. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta na 64 až 90 %. Biologická dostupnost přípravku NORVASC se nemění přítomností potravy.

Amlodipin se ve velké míře (asi 90 %) přeměňuje na neaktivní metabolity jaterním metabolismem, přičemž 10 % mateřské sloučeniny a 60 % metabolitů se vylučuje močí. Studie ex vivo ukázaly, že přibližně 93 % cirkulujícího léčiva je u pacientů s hypertenzí vázáno na plazmatické bílkoviny. Eliminace z plazmy je bifázická s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30-50 hodin. Ustálených plazmatických hladin amlodipinu je dosaženo po 7 až 8 dnech po sobě jdoucích denních dávek.

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Pacienti se selháním ledvin proto mohou dostávat obvyklou počáteční dávku.

Starší pacienti a pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu s následným zvýšením AUC přibližně o 40- 60 % a může být nutná nižší počáteční dávka. Podobné zvýšení AUC bylo pozorováno u pacientů se středně těžkým až těžkým srdečním selháním.

Lékové interakce

In vitro údaje ukazují, že amlodipin nemá žádný vliv na vazbu digoxinu, fenytoinu, warfarinu a indometacinu na lidské plazmatické bílkoviny.

Vliv jiných léčiv na amlodipin

Současně podávaný cimetidin, antacida s hydroxidem hořečnatým a hlinitým, sildenafil a grapefruitová šťáva nemají žádný vliv na expozici amlodipinu.

Inhibitory CYP3A

Současné podávání 180 mg denní dávky diltiazemu s 5 mg amlodipinu u starších pacientů s hypertenzí vedlo k 60% zvýšení systémové expozice amlodipinu. Současné podávání erytromycinu u zdravých dobrovolníků systémovou expozici amlodipinu významně nezměnilo. Silné inhibitory CYP3A (např, itrakonazol, klaritromycin) mohou ve větší míře zvýšit plazmatické koncentrace amlodipinu .

Vliv amlodipinu na jiné léky

Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A a může zvýšit expozici substrátům CYP3A.

Současně podávaný amlodipin neovlivňuje expozici atorvastatinu, digoxinu, ethanolu a protrombinovou dobu odezvy warfarinu.

Simvastatin

Současné podávání více dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem .

Cyklosporin

Prospektivní studie u pacientů po transplantaci ledvin (N=11) prokázala v průměru 40% zvýšení hladin cyklosporinu v korytu při současné léčbě amlodipinem .

Takrolimus

Prospektivní studie u zdravých čínských dobrovolníků (N=9) s expresí CYP3A5 ukázala 2,5 až 4násobné zvýšení expozice takrolimu při současném podávání s amlodipinem ve srovnání se samotným takrolimem. Tento nález nebyl pozorován u pacientů bez exprese CYP3A5 (N=6).

U pacienta po transplantaci ledviny (neexpresor CYP3A5) však bylo hlášeno 3násobné zvýšení plazmatické expozice takrolimu při zahájení léčby hypertenze po transplantaci amlodipinem, které vedlo ke snížení dávky takrolimu. Bez ohledu na stav genotypu CYP3A5 nelze u těchto léčivých přípravků vyloučit možnost interakce .

Pediatričtí pacienti

Šedesát dva pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 17 let dostávalo dávky přípravku NORVASC v rozmezí 1,25 mg až 20 mg. Hmotnostně upravená clearance a distribuční objem byly podobné hodnotám u dospělých.

Klinické studie

Účinky u hypertenze

Dospělí pacienti

Antihypertenzní účinnost přípravku NORVASC byla prokázána v celkem 15 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných studiích zahrnujících 800 pacientů užívajících NORVASC a 538 pacientů užívajících placebo. Podávání přípravku jednou denně vedlo u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí ke statisticky významnému placebem korigovanému snížení krevního tlaku v poloze vleže a ve stoje po 24 hodinách od podání dávky, a to v průměru o 12/6 mmHg v poloze ve stoje a 13/7 mmHg v poloze vleže. Bylo pozorováno udržení účinku krevního tlaku v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu s malým rozdílem ve vrcholovém a kmenovém účinku. U pacientů studovaných po dobu až 1 roku nebyla prokázána tolerance. Tři paralelní studie s fixní dávkou a odpovědí na dávku ukázaly, že snížení krevního tlaku v poloze vleže a ve stoje bylo závislé na dávce v doporučeném dávkovacím rozmezí. Účinky na diastolický tlak byly podobné u mladých a starších pacientů. Účinek na systolický tlak byl větší u starších pacientů, možná kvůli většímu výchozímu systolickému tlaku. Účinky byly podobné u pacientů černé pleti a u pacientů bílé pleti.

Pediatričtí pacienti

Dvě stě šedesát osm pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 17 let bylo nejprve randomizováno na přípravek NORVASC 2,5 nebo 5 mg jednou denně po dobu 4 týdnů a poté opět randomizováno na stejnou dávku nebo na placebo po dobu dalších 4 týdnů. Pacienti, kteří dostávali 2,5 mg nebo 5 mg, měli na konci 8 týdnů významně nižší systolický krevní tlak než pacienti druhotně randomizovaní k placebu. Velikost účinku léčby je obtížné interpretovat, ale pravděpodobně je menší než 5 mmHg systolického tlaku u dávky 5 mg a 3,3 mmHg systolického tlaku u dávky 2,5 mg. Nežádoucí účinky byly podobné jako u dospělých.

Účinky u chronické stabilní anginy pectoris

Účinnost 5-10 mg/den přípravku NORVASC u anginy pectoris vyvolané námahou byla hodnocena v 8 placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích trvajících až 6 týdnů, kterých se zúčastnilo 1038 pacientů (684 NORVASC, 354 placebo) s chronickou stabilní anginou pectoris. V 5 z 8 studií bylo při dávce 10 mg pozorováno významné prodloužení doby cvičení (na kole nebo na běžeckém pásu). Zvýšení doby cvičení omezené na symptomy činilo v průměru 12,8 % (63 s) u přípravku NORVASC 10 mg a v průměru 7,9 % (38 s) u přípravku NORVASC 5 mg. Přípravek NORVASC 10 mg také v několika studiích prodloužil čas do 1 mm odchylky segmentu ST a snížil četnost záchvatů anginy pectoris. Trvalá účinnost přípravku NORVASC u pacientů s anginou pectoris byla prokázána při dlouhodobém podávání. U pacientů s anginou pectoris nedošlo ke klinicky významnému snížení krevního tlaku (4/1 mmHg) ani ke změnám srdeční frekvence (+0,3 tepů/min).

Účinky u vazospastické anginy pectoris

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii trvající 4 týdny u 50 pacientů snížila léčba přípravkem NORVASC počet záchvatů přibližně o 4/týden ve srovnání s placebem o přibližně 1/týden (p<0,01). Dva z 23 pacientů užívajících přípravek NORVASC a 7 z 27 pacientů užívajících placebo ukončili studii z důvodu nedostatečného klinického zlepšení.

Účinky u dokumentované ischemické choroby srdeční

V projektu PREVENT bylo 825 pacientů s angiograficky dokumentovanou ischemickou chorobou srdeční randomizováno k léčbě přípravkem NORVASC (5-10 mg jednou denně) nebo placebem a sledováno po dobu 3 let. Ačkoli studie neprokázala významnost primárního cíle, kterým byla změna koronárního luminálního průměru hodnocená kvantitativní koronarografií, údaje naznačují příznivý výsledek s ohledem na menší počet hospitalizací pro anginu pectoris a revaskularizačních výkonů u pacientů s CAD.

CAMELOT zařadil 1318 pacientů s CAD nedávno dokumentovanou angiografií, bez levé hlavní koronární choroby a bez srdečního selhání nebo ejekční frakce <40 %. Pacienti (76 % mužů, 89 % bělochů, 93 % zařazených na pracovištích v USA, 89 % s anamnézou anginy pectoris, 52 % bez PCI, 4 % s PCI a bez stentu a 44 % se stentem) byli randomizováni k dvojitě zaslepené léčbě buď přípravkem NORVASC (5-10 mg jednou denně), nebo placebem jako doplňkem standardní péče, která zahrnovala aspirin (89 %), statiny (83 %), beta-blokátory (74 %), nitroglycerin (50 %), antikoagulancia (40 %) a diuretika (32 %), ale s vyloučením jiných blokátorů kalciových kanálů. Průměrná doba sledování byla 19 měsíců. Primárním cílovým ukazatelem byla doba do prvního výskytu jedné z následujících příhod: hospitalizace pro anginu pectoris, koronární revaskularizace, infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí, resuscitovaná srdeční zástava, hospitalizace pro srdeční selhání, mrtvice/TIA nebo periferní cévní onemocnění. Ve skupině NORVASC se vyskytlo celkem 110 (16,6 %) a ve skupině s placebem 151 (23,1 %) prvních příhod, což představuje poměr rizika 0,691 (95% CI: 0,540-0,884, p = 0,003). Primární koncový ukazatel je shrnut na obrázku 1 níže. Výsledek této studie byl z velké části odvozen od prevence hospitalizací pro anginu pectoris a prevence revaskularizačních zákroků (viz tabulka 1). Účinky v různých podskupinách jsou uvedeny na obrázku 2.

V angiografické podstudii (n=274) provedené v rámci studie CAMELOT nebyl zjištěn významný rozdíl mezi amlodipinem a placebem na změnu objemu ateromu v koronární tepně hodnocenou intravaskulárním ultrazvukem.

Obrázek 1 – Kaplan-Meierova analýza složených klinických výsledků pro NORVASC versus placebo

Obrázek 2 – Účinky na primární cílový ukazatel NORVASC versus placebo napříč dílčími ukazateliSkupiny

Níže uvedená tabulka 1 shrnuje významné složené koncové ukazatele a klinické výsledky ze složených primárních koncových ukazatelů. Ostatní složky primárního koncového bodu včetně kardiovaskulárního úmrtí, resuscitované srdeční zástavy, infarktu myokardu, hospitalizace pro srdeční selhání, cévní mozkové příhody/TIA nebo periferního cévního onemocnění neprokázaly významný rozdíl mezi přípravkem NORVASC a placebem.

Tabulka 1. Incidence of Significant Clinical Outcomes for CAMELOT

Clinical Outcomes N (%)	NORVASC (N=663)	Placebo (N=655)	Risk Reduction (p-value)
Composite CV Endpoint	110 (16.6)	151 (23.1)	31% (0.003)
Hospitalization for Angina*	51 (7.7)	84 (12.8)	42% (0.002)
Coronary Revascularization*	78 (11.8)	103 (15.7)	27% (0.033)
* Total patients with these events

Studies In Patients With Heart Failure

NORVASC has been compared to placebo in four 8-12týdenních studiích u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA II/III, zahrnující celkem 697 pacientů. V těchto studiích nebylo prokázáno zhoršení srdečního selhání na základě měření tolerance zátěže, klasifikace NYHA, symptomů nebo ejekční frakce levé komory. V dlouhodobých (sledování nejméně 6 měsíců, průměr 13.8 měsíců) placebem kontrolované studie mortality/morbidity přípravku NORVASC 5-10 mg u 1153 pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III (n=931) nebo IV (n=222) na stabilních dávkách diuretik, digoxinu a inhibitorů ACE, Přípravek NORVASC neměl žádný vliv na primární cílový ukazatel studie, kterým byl kombinovaný cílový ukazatel úmrtnosti ze všech příčin a kardiální morbidity (definované život ohrožující arytmií, akutním infarktem myokardu nebo hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání), ani na klasifikaci NYHA nebo příznaky srdečního selhání. Celková kombinovaná mortalita ze všech příčin a srdeční morbidita činila 222/571 (39 %) u pacientů na přípravku NORVASC a 246/583 (42 %) u pacientů na placebu; srdeční morbidita představovala přibližně 25 % koncových bodů studie.

Další studie (PRAISE-2) randomizovala pacienty se srdečním selháním třídy NYHA III (80 %) nebo IV (20 %) bez klinických příznaků nebo objektivních známek základní ischemické choroby, užívající stabilní dávky inhibitorů ACE (99 %), digitalisu (99 %) a diuretik (99 %), na placebo (n=827) nebo NORVASC (n=827) a sledovala je v průměru 33 měsíců. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi přípravkem NORVASC a placebem v primárním cílovém ukazateli úmrtnosti ze všech příčin (95% hranice spolehlivosti od 8% snížení do 29% zvýšení u přípravku NORVASC). U přípravku NORVASC bylo hlášeno více případů plicního edému.