Nový cíl u CTCL: léčba kůže, krve a lymfatických uzlin

H&O jaké jsou hlavní podtypy kožního T-buněčného lymfomu?

SH Kožní T-buněčný lymfom (CTCL) označuje skupinu nehodgkinských lymfomů, které se vyskytují především nebo výhradně v kůži. Nejčastějšími podtypy jsou mycosis fungoides, který se často používá jako synonymum pro CTCL, a Sézaryho syndrom.

Mycosis fungoides je epidermotropní T-buněčný lymfom; maligní T-buňky se nacházejí v blízkosti epidermis v kožním epidermálním spojení. Pacienti mohou mít kožní léze tvořené skvrnami, plaky nebo nádory nebo difuzní červenou kůži označovanou jako erytrodermie.

Sézaryho syndrom byl dříve považován za leukemickou variantu mycosis fungoides, ale nyní je uznáván jako samostatný podtyp CTCL. Maligní buňky spojené s mycosis fungoides a Sézaryho syndromem jsou podobné, ale ne identické. Sézaryho syndrom je často spojen s erytrodermií.

V USA je výskyt mycosis fungoides a Sézaryho syndromu přibližně 2000 nových případů ročně. Výskyt je pravděpodobně mnohem vyšší, protože mnoho pacientů s onemocněním v časnějším stadiu nebo těch, kteří mají prospěch z novější léčby, má často dlouhodobé nebo dokonce normální přežití.

H&O Liší se prognóza?

SH Prognóza se liší podle stadia onemocnění. Stupeň stádia je založen na typu kožních lézí (skvrny a plaky vs. nádory vs. erytrodermie), rozsahu tělesného povrchu (méně než 10 % nebo více než 10 %), absenci nebo přítomnosti extrakutánního postižení, a pokud je přítomno, na typu extrakutánního postižení. Například pacienti se skvrnami a/nebo plaky pokrývajícími méně než 10 % plochy povrchu těla jsou klasifikováni jako 1A a pacienti se skvrnami a/nebo plaky pokrývajícími více než 10 % jsou klasifikováni jako 1B. Pacienti s nádorovým onemocněním (2B) nebo s extrakutánními projevy postihujícími krev, lymfatické uzliny nebo orgány jsou považováni za pacienty s pokročilejším onemocněním.

Většina pacientů s mycosis fungoides má onemocnění v časném stadiu a tito pacienti mají obvykle dobrou nebo normální prognózu. Pacienti s onemocněním ve stadiu 1A a mnoho pacientů s onemocněním 1B budou mít stejnou očekávanou délku života jako lidé podobného věku a zdravotního stavu bez mycosis fungoides. Částečně je to dáno nízkou mírou progrese do vyšších stadií onemocnění, což lze částečně přičíst úspěchu léčby zaměřené na kůži.

Pacienti s pokročilým stadiem onemocnění (2B nebo vyšším) mají často kratší očekávanou délku života. Naše znalosti o jejich prognóze jsou však z velké části založeny na historických údajích. V posledním desetiletí bylo vyvinuto několik nových systémových terapií a je možné, že se prognóza pacientů s onemocněním v pokročilém stadiu zlepšuje.

H&O jaký cíl léčby jde?

SH Cílem léčby je nejčastěji účinně léčit lymfom, aby se zmírnily příznaky (zlepšila kvalita života) a minimalizovalo riziko progrese (snad se prodlouží délka života). Přestože neexistují přesvědčivé údaje o tom, že by nějaká konkrétní léčba mohla zlepšit celkové přežití, je naděje, že při dlouhodobé a bezpečné kontrole onemocnění (často pomocí kontinuální nebo udržovací léčby) je možné maximalizovat délku přežití a zároveň minimalizovat každodenní příznaky onemocnění a vedlejší účinky léčby.

H&O Jak dermatologové a onkologové spolupracují při léčbě pacientů s CTCL?

SH CTCL se podle mého názoru nejlépe zvládá v mezioborovém prostředí. Pro většinu pacientů je první překážkou přesná diagnóza. Diagnózu mycosis fungoides obvykle stanoví dermatolog, který provedl biopsii klinicky podezřelých lézí (často mnohočetných), ve spolupráci s patologem (dermatopatologem nebo hematopatologem) se zkušenostmi s kožními lymfomy. U Sézaryho syndromu zahrnuje diagnostika vyšetření kožních biopsií a také periferní krve, pokud je na onemocnění klinické podezření. V mnoha případech nelze diagnózu stanovit pouze na základě kožní biopsie, ale je nutná klinicko-patologická korelace k vyloučení jiných procesů, jako jsou reakce na léky a jiné typy vyrážky, lymfomy nebo mimikry.

Mnoho pacientů s časným stádiem onemocnění bude léčeno pouze léčbou zaměřenou na kůži, například lokálními kortikosteroidy, fototerapií nebo jinými léky. Tito pacienti jsou adekvátně vedeni pouze dermatologem. Avšak se začleněním většího množství systémových látek, které jsou bezpečné a účinné, do dřívějších linií léčby, hrají nyní onkologové často nedílnou roli v dřívějších fázích léčby, na rozdíl od pouhého předepisování chemoterapie pacientům s velmi pokročilým onemocněním. Onkologové mohou předepisovat perorální retinoidy, interferony, inhibitory histonové deacetylázy (HDAC), konjugáty protilátek, nové protilátky, další imunoterapie a případně chemoterapii. Samozřejmě v každém klinickém prostředí může zájem, pohodlí a odbornost jednotlivých lékařů mimo jejich specifické vzdělání (onkologie vs. dermatologie) diktovat, kdo primárně vede a řídí kterou léčbu. I když onkolog primárně zajišťuje systémovou léčbu, dermatologové přinášejí rozhodující odborné znalosti pro řešení kožních symptomů, které často silně korelují s kvalitou života pacienta. Navíc s tím, jak se imunoterapie stále více začleňuje do standardní léčby, stává se identifikace vyrážky související s léčbou – a její odlišení od progrese lymfomu – nezbytnou součástí léčby CTCL.

H&O Jak se volí léčba?

SH Zpočátku je výběr léčby do značné míry založen na stadiu onemocnění. U většiny pacientů bude jejich onemocnění léčeno dlouhodobě, obvykle pomocí sekvenční terapie.

Pouze kožní onemocnění lze dobře zvládnout pomocí terapie zaměřené na kůži, s mírnějším systémovým přípravkem nebo bez něj. K dispozici je mnoho terapií a existuje jen málo údajů, podle kterých by bylo možné určit preferovanou sekvenci. Pacienti však nejčastěji zahajují léčbu nejbezpečnější nebo nejméně toxickou terapií, která má šanci onemocnění zvládnout. U pacientů s časnějším stadiem nebo méně symptomatickým onemocněním nemusí být zvolená terapie vždy tou nejúčinnější možností. Často je u těchto pacientů cílem zajistit dlouhodobé zvládnutí onemocnění a zároveň minimalizovat závažné nežádoucí účinky a vyhnout se kumulativní toxicitě. Příkladem této strategie jsou pacienti s časným stadiem kožního onemocnění, kteří dostávají fototerapii, například úzkopásmové ultrafialové záření B, nebo pacienti s málo zatíženým Sézaryho syndromem, kteří dostávají extrakorporální fotoferézu. U obou těchto léčebných postupů může být zapotřebí více času, než se dostaví odpověď, ale mohou být podávány bezpečně, často po dobu několika let, bez kumulativní toxicity. Samozřejmě u pacientů s velmi symptomatickým nebo rychleji progredujícím onemocněním nemusí být přístup „pomalého postupu“ adekvátní. Léčebné plány je třeba individualizovat a často přehodnocovat.

Pacienti s významným onemocněním přesahujícím kůži vyžadují systémovou léčbu, často ve spojení s léčbou zaměřenou na kůži. V našem centru se systémová léčba v časné linii, je-li vhodná, často skládá z mírnějších látek, jako jsou perorální retinoidy nebo nízké dávky perorálního metotrexátu. Mnoho center používá u pacientů s časným onemocněním interferon. U pacientů s vyšší zátěží onemocnění mohou mít inhibitory HDAC, jako je romidepsin (Istodax, Celgene), rychlejší dobu dosažení odpovědi.

Nové údaje o léčbě s vysokou účinností, jako je mogamulizumab-kpkc (Poteligeo, Kyowa Kirin) a brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics), podporují význam zařazení těchto látek do rutinní péče. Tyto léčebné přípravky byly původně studovány u vícečetných relapsů, ale některé z nich se nyní používají v dřívější fázi léčby na základě prokázání vysoké míry léčebné odpovědi v randomizovaných studiích srovnávajících je s jinými standardními léky. Tradičnější cytotoxické chemoterapie máme tendenci vyhrazovat pro pozdější linie léčby, protože tyto látky nejsou nutně účinnější než jiné terapie a mohou vést k výraznější imunosupresi.

H&O jaký typ léku se jedná?

SH Mogamulizumab je monoklonální protilátka, která se zaměřuje na chemokinový receptor typu 4 (CCR4), přičemž hlavním mechanismem jejího účinku je zvýšená buněčná cytotoxicita závislá na protilátce. Mogamulizumab se podává formou intravenózní infuze zpočátku jednou týdně a poté každý druhý týden. Poprvé byl studován v Japonsku u pacientů s lymfomem asociovaným s lidským T-buněčným leukemickým/lymfomovým virem typu 1 (HTLV-1). CCR4 je vysoce exprimován na mnoha T-buňkách a většina pacientů s mycosis fungoides nebo Sézaryho syndromem je CCR4 pozitivní. V prvních studiích se mogamulizumab u pacientů s těmito onemocněními jevil jako účinný, s obzvláště vysokou mírou odpovědi u pacientů se Sézaryho syndromem.

H&O čem svědčí údaje z fáze 3?

SH Výsledky těchto raných studií vedly k rozsáhlé randomizované studii fáze 3 MAVORIC (Mogamulizumab Anti-CCR4 Antibody Versus Comparator in CTCL). V této studii byli pacienti náhodně zařazeni k léčbě mogamulizumabem (n=186) nebo perorálním inhibitorem HDAC vorinostatem (Zolinza, Merck; n=186). Vhodní pacienti měli dříve léčenou mycosis fungoides nebo Sézaryho syndrom. Pacienti byli vyloučeni, pokud měli velkobuněčnou transformaci mycosis fungoides. Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez progrese. Sekundární koncové body zahrnovaly celkovou míru odpovědi, délku trvání odpovědi, bezpečnost, zlepšení kvality života a odpověď podle kompartmentů (kůže, krev, lymfatické uzliny a vnitřnosti).

Přežití bez progrese bylo více než dvojnásobné u mogamulizumabu oproti vorinostatu, a to 7,7 měsíce oproti 3,1 měsíce (poměr rizik 0,53; 95% CI, 0,41-0,69; stratifikovaný log-rank P<.0001). Celková míra odpovědi byla 28 % u mogamulizumabu oproti 5 % u vorinostatu, což je významný rozdíl. Mogamulizumab byl zvláště účinný u pacientů se Sézaryho syndromem, kde byla míra odpovědi 37 % (oproti 2 % u vorinostatu). U pacientů s mycosis fungoides byla míra odpovědi 21 % u mogamulizumabu oproti 7 % u vorinostatu.

Vorinostat byl schválen v roce 2006. Studie fáze 2 provedená Duvicem a jeho spolupracovníky prokázala v populaci se záměrem léčby míru odpovědi 24,2 %. V následné studii fáze 2b provedené Olsenem a spolupracovníky byla celková míra odpovědi 29,7 %. Poněkud překvapivě byla míra odpovědi vorinostatu ve studii MAVORIC pouze 5 %. Tento rozdíl lze částečně vysvětlit přísnějším použitím celkové odpovědi (hodnocení všech kompartmentů) ve studii MAVORIC ve srovnání s primárním hodnocením kůže v klíčové studii fáze 2 vorinostatu. Při zkoumání pouze kožního kompartmentu byla míra odpovědi 42 % u mogamulizumabu oproti 16 % u vorinostatu. Odpověď v krvi byla zaznamenána v 67 % v rameni s mogamulizumabem oproti 18 % v rameni s vorinostatem. Míra odpovědi v lymfatických uzlinách byla 15 % oproti 4 %. V obou léčebných skupinách byla míra odpovědi ve vnitřních orgánech 0 %.

Studie rovněž hodnotila kvalitu života. Příznaky, funkce a celková kvalita života byly u mogamulizumabu oproti vorinostatu ve všech bodech studie lepší. U pacientů s nejvyšší mírou symptomatické zátěže a funkčního postižení byl přínos mogamulizumabu pro kvalitu života nejvýraznější.

H&O jaký význam má u CTCL přežití bez progrese jako koncový ukazatel?

SH Mezi hlavní problémy pacientů s CTCL patří každodenní symptomatická zátěž kožního onemocnění. Zlepšení kvality života je často založeno na odpovědi lymfomu na léčbu. Čím déle je léčba účinná, tím déle mohou být příznaky pod kontrolou. U pacientů s pokročilým stadiem onemocnění však mohou být cíle léčby více zaměřeny na minimalizaci rizika progrese nebo úmrtí. V obou případech – za předpokladu, že vedlejší účinky léčby jsou zvládnutelné – bude delší přežití bez progrese pravděpodobně korelovat s delším klinickým přínosem.

Do dnešního dne žádná terapie u CTCL neprokázala přínos v celkovém přežití, ačkoli je k dispozici jen málo dokončených randomizovaných studií, které by tento koncový ukazatel hodnotily. Kromě toho jsou pacienti obvykle léčeni sekvenční terapií, takže pokud není léčba kurativní, může být obtížné určit, jak kterákoli terapie nezávisle ovlivňuje celkové přežití. Studie MAVORIC však ukázala, že mogamulizumab prodloužil přežití bez progrese s přiměřenou mírou odpovědi a zároveň zlepšil kvalitu života. Mogamulizumab tedy zlepšil jak to, jak se pacienti cítí, tak zajistil dlouhodobější kontrolu nad onemocněním.

H&O Jaké jsou toxicity spojené s mogamulizumabem?

SH Ve studii MAVORIC se nežádoucí příhody 3. nebo 4. stupně z jakékoliv příčiny vyskytovaly v obou léčebných skupinách v míře 41 %. Celkově byl mogamulizumab relativně dobře snášen. Vyrážka, známý nežádoucí účinek, se vyskytla u 35 % pacientů. Vyrážka 3. nebo 4. stupně se vyskytla u 5 % pacientů. Většina vyrážek ustoupila po léčbě kortikosteroidy. Může být náročné rozlišit, zda je vyrážka příznakem onemocnění nebo nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou. Někdy je možné toto posoudit klinicky, ale může být nutná biopsie.

Počet infekcí horních cest dýchacích všech stupňů byl 22 % u mogamulizumabu oproti 16 % u vorinostatu. Kožní infekce se vyskytly v 19 % oproti 13 %. Reakce související s infuzí všeho stupně, které se vyskytují u jiných protilátek, byly hlášeny u 33 % pacientů léčených mogamulizumabem.

Studie v Japonsku identifikovala potenciální bezpečnostní problém u pacientů léčených mogamulizumabem pro dospělý T-buněčný leukemický lymfom (ATL), kteří poté přistoupili k alogenní transplantaci kmenových buněk. Retrospektivní analýza naznačila, že pacienti, kteří šli na transplantaci do 2 měsíců od poslední injekce mogamulizumabu, měli vyšší výskyt onemocnění štěpu proti hostiteli vysokého stupně. Ve studii MAVORIC šlo k transplantaci jen málo pacientů s CTCL, takže nebyly k dispozici údaje, které by potvrdily nebo vyvrátily pozorování pozorované u pacientů s ATL v Japonsku. Lékaři by si však měli být tohoto rizika vědomi, pokud léčebný postup zahrnuje léčbu mogamulizumabem následovanou přímo nebo bezprostředně alogenní transplantací.

H&O jakých závěrech ze studie MAVORIC hovoříte?

SH Na základě studie MAVORIC je mogamulizumab důležitou a velmi potřebnou novou léčbou CTCL. Nejsilnější účinnost mogamulizumabu může být v krevním kompartmentu a nejvyšší míra odpovědi je pozorována u pacientů se Sézaryho syndromem. Silná aktivita v krvi zvyšuje potenciál, že mogamulizumab by mohl být používán nejen jako samostatná látka, ale také v kombinaci s terapií zaměřenou na kůži nebo jinými léčebnými postupy, které by mohly synergicky působit s monoklonální protilátkou.

Zveřejnění informací

Dr. Horwitz obdržel poplatky za konzultace a financování výzkumu od společností ADC Therapeutics, Kyowa Hakka Kirin, Millennium/Takeda a Seattle Genetics. Je konzultantem společností Corvus, Innate, miRagen a Portola. Získal finanční prostředky na výzkum od společností Celgene Corporation a Verastem.

Navržená literatura

Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sézary syndrome: validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal. J Clin Oncol. 2010;28(31):4730-4739.

Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. Studie fáze 2 perorálního vorinostatu (suberoylanilid hydroxamová kyselina, SAHA) u refrakterního kožního T-buněčného lymfomu (CTCL). Blood. 2007;109(1):31-39.

Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al; MAVORIC Investigators. Mogamulizumab versus vorinostat u dříve léčeného kožního T-buněčného lymfomu (MAVORIC): mezinárodní, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie fáze 3. Lancet Oncol. 2018;19(9):1192-1204.

Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Multicentrická studie fáze IIb vorinostatu u pacientů s perzistujícím, progresivním nebo na léčbu refrakterním kožním T-buněčným lymfomem. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109-3115.

Porcu P, Hudgens S, Quaglino P, et al. Kvalita života u jedinců s kožním T-buněčným lymfomem léčených monoklonální protilátkou anti-CCR4 mogamulizumabem oproti vorinostatu: výsledky studie fáze 3 MAVORIC . J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl).

Prince HM, Gautam A, Kim YH. Brentuximab vedotin: cílení na CD30 jako standard u CTCL. Oncotarget. 2018;9(15):11887-11888.

Sato T, Coler-Reilly ALG, Yagishita N, et al. Mogamulizumab (anti-CCR4) u HTLV-1 asociované myelopatie. N Engl J Med. 2018;378(6):529-538.

Sekine M, Kubuki Y, Kameda T, et al. Effects of mogamulizumab in adult T-cell leukemia/lymphoma in clinical practice. Eur J Haematol. 2017;98(5):501-507.

Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, et al. Mogamulizumab, protilátka anti-CCR4, cílí na CD8+ a CD4+ T-buňky infikované lidským T-lymfotropním virem typu 1 k léčbě související myelopatie. J Infect Dis. 2015;211(2):238-248.