PMC

Paměť umožňuje ukládat a vyhledávat informace po sekundách až letech a je nezbytná pro každodenní život. Toto číslo časopisu Current Biology přináší široký pohled na biologii paměti. Neexistuje žádná univerzální definice paměti, ale domníváme se, že tento termín označuje trvalé změny v mechanismech chování na základě předchozích zkušeností se vstupy z prostředí; zde se zaměřujeme na specifické systémy plasticity, metody, které si organismy vyvinuly, aby si uchovaly informace, které mohou být později užitečné. V praxi se paměť projevuje tehdy, když určitý pozorovaný výstup v čase B lze připsat dřívější vstupní zkušenosti v čase A. Obvyklá konstrukce potřebná k tomu, aby se toto připsání postavilo na pevný základ, je následující. Jedna skupina jedinců obdrží vstup X v čase A, zatímco jiná skupina nikoli (nebo lépe, obdrží nějaký nesouvisející vstup Y). Poté, po určitém zpoždění, se říká, že výkon v časovém bodě B závisí na paměti, pokud jedinci z první skupiny podávají jiný výkon než jedinci z druhé skupiny. Všimněte si, že je třeba nejprve vyloučit jiná potenciální vysvětlení změny výkonu první skupiny, jako je zranění a nemoc, v případě potřeby s dalšími kontrolními skupinami; navíc pokud u první skupiny nedojde ke změně chování, nemusí to nutně znamenat nepřítomnost učení – musí se prokázat, že subjekty se věnují vstupu X. Příklad z každodenního života: nekoupení květin manželovi/manželce u příležitosti výročí svatby může vést k nepříjemným přidruženým důsledkům, takže každoroční koupě květin se stane něčím, na co je třeba pamatovat. (Naštěstí některé situace mohou přinést učení na jeden pokus!) Jednou z velkých výzev vědy je pochopení biologických mechanismů, které podporují paměť.

Toto číslo obsahuje rozsáhlý přehled biologie paměti. Zahrnuje širokou škálu fylů a druhů – od bakterií (Escherichia coli) přes rostliny (Arabidopsis) až po živočichy, včetně bezobratlých – Drosophila, smraďoši, vosy a mravenci – a obratlovců – myši, potkani, opice a lidé; biologických úrovní analýz – genové regulace, přenosu signálů, buněčných/synaptických změn, tvorby neuronových sítí (biologických i syntetických) a změn regionální mozkové aktivity; a ztělesnění – bakterie kódující změny ve svém biochemickém prostředí , rostliny zaznamenávající roční rozdíly v délce sezónních chladných a teplých epizod , konstrukce syntetických paměťových obvodů , adaptace imunitních systémů, které umožňují zvýšenou reaktivitu na antigeny při následné expozici, čímž se zaměřují na patogeny, aniž by napadaly zbytek těla , a samozřejmě ukládání informací centrálními nervovými systémy. Toto vydání navíc ilustruje nápadné sbližování poznatků o základních kognitivních procesech u lidí a nelidských zvířat, k němuž došlo během posledních čtyř desetiletí. Toto sbližování by mělo usnadnit vývoj zvířecích modelů paměti, které mohou pomoci vyřešit základní záhady týkající se biologie paměti. Nakonec naše schopnost plně využít potenciál takových zvířecích modelů spočívá na skále evoluce, na jistém poznání, že mozek, lidský mozek nevyjímaje, se vyvinul stejně jako naše ostatní orgány.

Pokroku na cestě k pochopení biologie paměti může napomoci, když nejprve rozklíčujeme některé základní rozdíly. Jedním z klasických rozlišení je rozlišení učení a výkonu. Výkon v testu může ovlivnit mnoho faktorů, včetně některých stejných faktorů, které ovlivňují učení. Obvyklým řešením tohoto klasického problému je měnit vstupy v počátečním bodě a k hodnocení učení použít společný test. Faktory výkonu jsou srovnány použitím společného testu, takže je bezpečné připsat rozdíly ve výkonu v testu učení, ke kterému došlo v důsledku různých vstupů. Další běžné rozlišení je mezi učením a pamětí. Učení je proces získávání nových informací, zatímco paměť zahrnuje uchovávání konkrétních informací po určitou dobu. Je zajímavé, že ačkoli se zdá, že tento rozdíl je mechanisticky odstupňován v centrálních nervových systémech, Stock a Zhang poskytují důkazy, že učení a paměť jsou u bakterií molekulárně oddělené procesy. To vyvolává zajímavou otázku, jaký funkční účel stojí za evolucí odstupňovaných procesů učení a paměti v nervových systémech.

Paměť má mnoho podob. Rané přístupy ke studiu paměti se zaměřovaly na uchovávání informací, které se týkaly pevných prvků. Například učení, že prvek X je spojen s prvkem Y, představuje klasickou formu učení. Klasický přístup stále přitahuje zájem. Nicméně novější přístupy se zaměřují na paměť specifickou pro daný prvek. Například série prvků může být prezentována postupně nebo současně, následuje prodleva a následné vyhodnocení paměti pro kterýkoli prvek v sérii.

Ústřední otázkou v biologii paměti je, do jaké míry jsou základní mechanismy společné pro různé druhy. Zdá se, že odpovědí na tuto otázku je, že základní molekulární a buněčné mechanismy paměti se v průběhu evoluce v pozoruhodné míře zachovaly. Fascinující příklad takového zachování popisují Song a kol. ve svém přehledu o vernalizaci, jevu podobnému paměti pozorovanému u rostlin, kdy vystavení rostliny dlouhodobému chladu urychluje její kvetení při následném vystavení teplým podmínkám, například na jaře. Vernalizace u rostliny Arabidopsis thaliana probíhá prostřednictvím modulace exprese květního represorového genu FLOWERING LOCUS C (FLC). Během chladného období je exprese FLC postupně snižována prostřednictvím epigenetické represe a tato represe přetrvává, když se rostliny vrátí do vyšších teplot. Zajímavé je, že při delším období chladu se epigenetické represivní změny v chromatinu FLC postupně hromadí, takže během následujícího období vyšších teplot se u rostlin urychlí kvetení a toto urychlení je kvantitativně úměrné akumulaci epigenetických změn. Song a kol. poukazují na to, že specifické mechanismy, které jsou základem vernalizace u Arabidopsis, mají paralely u Drosophily a savců, a spekulují, že akumulace epigenetické paměti může hrát obecnou roli v paměti. Vzhledem k rostoucímu uznání významu epigenetických mechanismů při tvorbě a udržování paměti u živočichů je tato myšlenka pravděpodobně správná.

Dalším pozoruhodným příkladem zachování paměťových mechanismů je všudypřítomnost N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů v živočišné říši. Hlavním kandidátem na synaptický mechanismus učení a paměti u savců je dlouhodobá potenciace (LTP), která je zprostředkována aktivací postsynaptických NMDA receptorů (viz ). Receptory NMDA však nejsou u savců jedinečné; nervová soustava živočichů od hlístic přes slimáky a mouchy až po ryby má všechny receptory NMDA a také živočichové, kteří nejsou savci, vykazují formy učení a paměti závislé na receptorech NMDA .

Přestože se zdá, že všichni živočichové sdílejí společnou buněčnou biologii paměti, není jisté, do jaké míry jsou základní mnemotechnické procesy, které jsou základem paměti, společné pro velmi rozmanité druhy. Tento bod ilustruje fenomén konsolidace paměti. Konsolidace paměti v mozku savců probíhá na dvou úrovních, na buněčné/synaptické úrovni a na úrovni systémů . Mechanismy konsolidace paměti na buněčné/synaptické úrovni jsou poměrně dobře známy; patří k nim aktivace různých proteinkináz nebo proteinfosfatáz, které následně mohou spustit syntézu proteinů a transkripci nebo represi genů. Molekulární produkty této syntézy proteinů a transkripce/represe genů zprostředkovávají posilování a růst nebo oslabování a zatahování synapsí; konečným výsledkem je trvalá modifikace nervových obvodů v nervovém systému živočichů, která tvoří paměť.

Mechanismy konsolidace na buněčné/synaptické úrovni se zdají být mezi živočichy univerzální; například aktivace transkripčního faktoru cyclic AMP response element binding protein (CREB) je nezbytným krokem v konsolidaci na buněčné/systémové úrovni mnoha forem paměti bezobratlých a obratlovců . Jak uvádějí Preston a Eichenbaum , konsolidace některých vzpomínek v mozku savců však navíc zahrnuje časově závislý přenos informací z jedné oblasti mozku, hipokampu, do jiné, mediální prefrontální kůry. Funkční důvod tohoto přenosu informací je nejasný, stejně jako to, zda je tento přenos trvalý, jak navrhují někteří , nebo zda místo toho, jak tvrdí Preston a Eichenbaum, mohou vzpomínky trvale přebývat v obou oblastech, což za určitých okolností umožňuje interakci obou paměťových reprezentací. Účelem této interakce mezi hipokampem a mediální prefrontální kůrou po učení je podle Prestona a Eichenbauma , vytváření paměťových „schémat“, která dávají zvířeti například schopnost řešit konflikty mezi novými událostmi a starými vzpomínkami.

Nezávisle na tom jsou v současné době důkazy o konsolidaci na systémové úrovni u paměti bezobratlých řídké (ale viz ). Další potenciální nesoulad mezi mnemotechnickými procesy obratlovců a bezobratlých se týká role spánku při konsolidaci paměti. Jak uvádí Abel a jeho kolegové , spánek je rozhodující pro konsolidaci mnoha forem paměti u savců. Pozoruhodné je, že elektrofyziologické záznamy z jednotlivých neuronů „place cell“ v hipokampu potkanů během prostorového učení a během non-REM spánku bezprostředně po tomto učení ukázaly, že tyto neurony vykazují podobné vzorce vypalování během učení a spánku. Toto zjištění vedlo k myšlence, že vzorce hipokampální aktivity vyvolané učením jsou „přehrávány“ během non-REM spánku a že tato reaktivace hipokampu hraje roli při konsolidaci paměti. (Přehrávání neuronální aktivity související s učením během spánku bylo zaznamenáno také v případě učení se zpěvu u zpěvných ptáků.) Zda k podobnému procesu dochází i u bezobratlých, není známo. Chování podobné spánku bylo pozorováno u bezobratlých, zejména u Caenorhabditis elegans a Drosophila. Navíc bylo nedávno zjištěno, že spánek je klíčový pro určitou formu jednodenní paměti u mouchy. Reaktivace specifických vzorců nervové aktivity vyvolané učením během spánku však dosud nebyla u bezobratlých zdokumentována. Také důkazy o přítomnosti stavu spánku u některých bezobratlých, kteří jsou jednoznačně schopni učení, jako jsou měkkýši, jsou nejednoznačné.

Kromě své vlastní intelektuální fascinace je otázka, jak evolučně konzervované jsou nervové procesy paměti, pro neurobiology zajímavá ze dvou dalších hlavních důvodů, jednoho praktického, druhého etického. Neurobiologové mají sklon k redukcionistickému přístupu k chování a poznávání. Pokud se podaří prokázat, že neurobiologicky jednoduchý, experimentálně ovlivnitelný organismus, jako je C. elegans, vykazuje stejnou formu paměti – řekněme habituaci – jako opice, většina neurobiologů, kteří se o tuto formu paměti zajímají, se pravděpodobně rozhodne pracovat na jednodušším zvířeti. (Jednodušší zvířata bývají také levnější, což je v dnešní době omezeného financování výzkumu z externích zdrojů nezanedbatelná výhoda.) Pokud jde o etické aspekty, je těžké ospravedlnit, že jsme připravili o život opici nebo myš, pokud můžeme ke studiu daného jevu souvisejícího s pamětí použít například hlemýždě.

Mnoho typů učení a paměti vyššího řádu však lze studovat pouze na savcích a v některých případech možná pouze na lidech. Collett a kol. tedy docházejí k závěru, že hmyz nepoužívá kognitivní mapy, a to i přes působivé projevy prostorové navigace některých druhů hmyzu. Templer a Hampton naproti tomu podávají přehled důkazů, že kritické prvky epizodické paměti, paměťového systému, který uchovává jedinečné osobní minulé zkušenosti, jsou společné lidem i nelidem, například potkanům a opicím. Vývoj přesvědčivých zvířecích modelů epizodické paměti je cenný; z pohledu experimentálního neurobiologa jsou lidé asi nejméně atraktivní ze všech subjektů, a to jak kvůli nepřekonatelné složitosti jejich mozků, tak kvůli relativní hrubosti experimentálních nástrojů, které jsou pro studium lidských mozků k dispozici. (Navzdory těmto významným vědeckým překážkám některé z nejdůležitějších intelektuálních pokroků v chápání paměti (např. ) pocházejí ze studií na lidech.)

Vývoj platných zvířecích modelů paměti je důležitý, protože takové modely mají významný potenciál pro translační výzkum s cílem zlepšit výsledky, například poruchy paměti, ke kterým dochází s věkem a v důsledku onemocnění. Řada amnestických syndromů u lidí zahrnuje výrazné deficity epizodické paměti. Například lidé s Alzheimerovou chorobou (AD) vykazují hluboké poruchy epizodické paměti. U pacientů trpících Alzheimerovou chorobou nakonec nevyhnutelně dochází k hluboké ztrátě kognitivních funkcí, včetně neschopnosti rozpoznat dokonce i blízké přátele a členy rodiny. Kromě Alzheimerovy choroby je epizodická paměť narušena také u celé řady poruch, včetně lézí frontálního laloku, Huntingtonovy choroby, mírné kognitivní poruchy, normálního stárnutí, schizofrenie a mozkové mrtvice. Společenský dopad poruch paměti je ohromující. Kromě obrovských osobních a emocionálních nákladů, které tyto poruchy přinášejí, stojí americké hospodářství přibližně 200 miliard dolarů ročně . Očekává se, že finanční a společenské důsledky poruch paměti budou s rostoucí populací starších lidí narůstat. V současné době trpí Alzheimerovou chorobou přibližně 5,4 milionu Američanů; odhaduje se, že do roku 2025 jich bude 6,7 milionu a do roku 2050 11-16 milionů . Lepší pochopení mechanismů poruch paměti a paměťových funkcí může v konečném důsledku snížit narůstající náklady na zdravotní péči i zbytečné utrpení při AD. Všimněte si, že i malé zlepšení zachování kognitivních funkcí může mít obrovský dopad na pohodu, sociální zapojení a produktivitu tím, že sníží náklady na zdravotní péči a dlouhodobou péči.

Většina výzkumů využívajících zvířecí modely AD hodnotí pouze obecné aspekty učení a paměti, a proto je translační význam pro poruchy epizodické paměti u AD nejistý. To je významný a rozšířený problém, protože řada přístupů k modelování AD se v raných fázích preklinického testování jevila jako slibná, aby následně v klinických studiích selhala . Například nejméně 20 sloučenin poskytlo předběžné důkazy o prospěšnosti v preklinických studiích AD a klinických studiích fáze II, ale neprokázaly trvalý úspěch v klinických studiích fáze III, což se vyskytuje u 40-50 % testovaných sloučenin. Mezi nedávné příklady patří kandidáti na léky, kteří selhali pro nedostatečnou účinnost ve fázi II (AZD-103, bapineuzumab) a ve fázi III (atorvastatin, fenserin, rosiglitiazon, tarenflurbil, tramiprostát) klinických zkoušek. Tento problém se dále prohlubuje, protože neúspěšné preklinické a klinické studie často nejsou publikovány. Důležité je, že naše chápání molekulárních základů AD například značně předstihlo naši schopnost modelovat typy kognitivních poruch pozorovaných klinicky. Schopnost úspěšného převodu ze zvířat na lidi se zlepší díky vývoji přístupů, které zahrnují modelování specifických poruch paměti pozorovaných u klinické populace spíše než obecné hodnocení paměti (například prostorové paměti), která není u AD specificky narušena.

Kromě poruch paměti způsobených molekulárními abnormalitami – jako jsou amyloidní plaky a neurofibrilární spleti u AD – a poškozením mozku trpí lidé poruchami, zejména posttraumatickou stresovou poruchou (PTSD) a drogovou závislostí, které jsou způsobeny abnormální hyperaktivací procesů souvisejících s pamětí. Pro léčbu posttraumatické stresové poruchy a dalších poruch spojených s nadměrnou aktivací paměti jsou slibné zejména dva nedávné pokroky v našem chápání mechanismů udržování paměti. Prvním z nich, popsaným v učebnici Alberiniho a LeDouxe , je poznatek, že reaktivace konsolidované paměti podnětem, který zvířeti připomene původní zkušenost s učením (typicky se jedná o podmíněný podnět v paradigmatu klasického podmiňování), může vyvolat nové kolo konsolidace („rekonsolidace“); reaktivací vyvolaná rekonsolidace paměti závisí na mnoha stejných procesech, zejména na syntéze proteinů, které jsou nutné pro původní konsolidaci paměti. (Mechanismy původní konsolidace a rekonsolidace se však v určitých ohledech liší.) Důkazy naznačují, že pokud vzpomínky projdou úspěšnou rekonsolidací, dochází k jejich posílení. Naopak pokud je rekonsolidace narušena (například podáním inhibitoru syntézy proteinů zvířeti krátce po vzpomínkovém podnětu), vzpomínka je oslabena nebo zcela eliminována.

Konsolidované vzpomínky tedy nejsou neměnné, jak se dříve předpokládalo; jsou spíše dynamické a potenciálně značně labilní. Zdá se, že funkcí rekonsolidace je zajistit schopnost pružně reagovat na neustále se měnící prostředí; rekonsolidace umožňuje organismu aktualizovat své vzpomínky, buď je posílit, nebo oslabit, aniž by musel podstoupit opětovné vystavení původní situaci učení. Nedávný objev (nebo spíše znovuobjevení) rekonsolidace vedl ke snaze využít rekonsolidační procesy v klinické praxi k léčbě posttraumatické stresové poruchy. Dva léky, které byly použity u lidských pacientů v rekonsolidačních protokolech ve snaze oslabit traumatické vzpomínky, jsou propranolol, antagonista β-adrenergních receptorů (noradrenalin se podílel na rekonsolidaci paměti u potkanů), a rapamycin (nebo sirolimus), inhibitor syntézy proteinů. Bohužel ani jeden z těchto farmakologických zásahů se neosvědčil, možná proto, že silně traumatizující události mohou mít u lidí následky, které nejsou napodobitelné v laboratorních studiích na potkanech a myších.

Druhým významným pokrokem v našich znalostech o udržování paměti, který není zastoupen v tomto čísle, je důkaz, že konstitutivně aktivní izoforma proteinkinázy C (PKC) známá jako PKMζ může hrát rozhodující roli při udržování vzpomínek. PKMζ mRNA vzniká alternativním sestřihnutím genu pro atypickou PKCζ; PKMζ mRNA je pak transportována do dendritů, kde může být lokálně překládána synaptickou stimulací související s učením, zejména stimulací, která indukuje LTP . Protein PKMζ postrádá regulační doménu, a proto jeho aktivitu za normálních okolností nelze inhibovat (proto je atraktivní jako molekula udržující paměť); jsou však k dispozici farmakologické inhibitory PKMζ. Mnoho studií nyní ukázalo, že inhibice PKMζ zřejmě způsobuje vymazání konsolidovaných vzpomínek i zavedené LTP . Ne všechny formy konsolidovaných vzpomínek jsou však citlivé na narušení inhibicí PKMζ . Kromě toho byla nedávno zpochybněna specifičnost inhibitorů, které byly použity k blokování aktivity PKMζ (diskutováno v ). A konečně, v současné době neexistuje způsob, jak zajistit přesnost paměť oslabujících účinků PKMζ; v zásadě by inhibicí aktivity PKMζ v mozku byly vymazány netraumatické a traumatické vzpomínky bez rozdílu. Tyto skutečnosti naznačují, že manipulace s aktivitou PKMζ se v blízké budoucnosti pravděpodobně neukáže jako klinicky užitečná.

Velká výzva k pochopení biologických mechanismů, které podporují paměť, se odehrává ve zlatém věku neurovědeckého výzkumu. Jednou z vyhlídek do budoucna je cíl spojit hluboké porozumění biologickým mechanismům se sofistikovanými modely lidského poznávání. Přibývá například důkazů, že specifické aspekty lidské paměti lze modelovat u zvířat, která nejsou lidmi, včetně takových procesů, jako je epizodická paměť, deklarativní paměť a prospektivní paměť („pamatování si, abychom si vzpomněli“). Kombinace těchto přístupů s novými poznatky o biologii paměti má potenciál nejen objasnit některé hluboké záhady mysli, ale také pokročit v translačním výzkumu, který může v konečném důsledku podpořit vývoj terapeutických přístupů k závažným lidským kognitivním poruchám . Dalším důvodem k optimismu je rychlý pokrok v experimentálních metodikách dostupných pro studium paměti. Například optogenetické nástroje nyní umožňují cílenou expresi vápníkových indikátorů nebo světlem řízených iontových kanálů, neurotransmiterových receptorů a iontových pump ve specifických typech neuronů; badatelé tak mohou opticky sledovat nebo na dálku manipulovat s aktivitou neuronů u intaktních zvířat, zatímco se zvířata skutečně učí nebo si vybavují naučenou zkušenost (viz například ). Tento a další vývoj naznačuje zářnou budoucnost výzkumu toho, jak mozek ukládá a vyvolává informace o minulosti.