PMC

DISKUSE

Většina studií zkoumajících klinické a patologické vlastnosti mladých pacientů s CRC nerozlišuje pacienty se známými genetickými rizikovými faktory od těch, kteří je nemají. V této studii jsme se zaměřili na charakterizaci klinických a patologických rysů u jedinečné populace mladých pacientů s CRC, kteří v době diagnózy neměli žádné známé rizikové faktory. Hlavními zjištěními naší studie je, že většina pacientů s CRC mladého věku byla v době prezentace symptomatická, měla převážně levostranné léze (rekta a levého tračníku) a prezentovala se v relativně pozdním stadiu onemocnění.

Klinické rysy při prezentaci v naší kohortě jsou podobné těm, které byly zjištěny v jiných publikovaných sériích o CRC mladého věku. V přehledu 55 článků zkoumajících pacienty s CRC mladší 40 let O’Connell a kolegové14 zjistili, že 2 nejčastější příznaky při prezentaci byly krvácení z konečníku (46 %) a bolesti břicha (55 %). V naší populaci se pacienti s karcinomem rekta nejčastěji prezentovali krvácením z konečníku a změnou střevních návyků, zatímco pacienti s karcinomem tlustého střeva se častěji prezentovali chronickou bolestí břicha, nevolností a zvracením a krvácením z konečníku.

Většina studií o CRC mladého věku, které zkoumají histologické znaky, zaznamenává vyšší prevalenci mucinózních nebo špatně diferencovaných nádorů, včetně typu signetova prstence. O’Connell et al13,14 na základě národní databáze SEER porovnávali pacienty s karcinomem tlustého střeva ve věku 20 až 40 let se skupinou pacientů ve věku 60 až 80 let. Pokud jde o histologii, zjistili, že mladší pacienti měli ve srovnání se starší skupinou více mucinózních (15,7 % oproti 11,5 %) a signetových buněk (3,8 % oproti 0,8 %). Navíc zjistili, že mladší pacienti měli statisticky významně vyšší procento špatně diferencovaných (27,3 % vs. 17,2 %) a anaplastických (1,6 % vs. 0,7 %) nádorů ve srovnání se starší skupinou.

V našem souboru byla míra výskytu mucinózního (11 %) a signetobuněčného (2 %) podtypu srovnatelná. V naší kohortě bylo rozdělení mucinózní histologie podle dekád následující: 10-20letých (33,3 %), 20-30letých (16,7 %), 30-40letých (13,7 %) a 40-50letých (9,29 %). Na základě těchto zjištění se domníváme, že mladší pacienti s CRC mají vyšší míru mucinózní histologie ve srovnání se staršími (ve věku >50 let) pacienty. Oba tyto histologické znaky spolu s nádorovými infiltrujícími lymfocyty jsou běžné u nádorů, které vznikají v důsledku defektní opravy chyb DNA (MMR). Defektní DNA MMR je genetickým nebo epigenetickým defektem, který vede k dědičnému CRC spojenému s Lynchovým syndromem a zárodečnými mutacemi v genech MMR nebo k CRC staršího věku, který je sekundárně způsoben inaktivací DNA MMR v důsledku hypermetylace promotoru MLH1. Defektní DNA MMR vykazuje 17-31 % CRC s mladým výskytem. Tyto nádory mají odlišný klinický obraz, neboť mají tendenci vznikat v pravé části tlustého střeva a mají lepší prognózu než CRC s intaktní DNA MMR. Stav DNA MMR není k dispozici ani v současné studii, ani ve studii O’Connella et al, ačkoli v současné studii jsme vyloučili pacienty s CRC mladého věku, u nichž byl diagnostikován Lynchův syndrom.

Zjistili jsme, že u většiny našich pacientů bylo v době prezentace diagnostikováno pokročilé onemocnění, což je v souladu s dalšími zprávami v literatuře4,6,8,14,17 . Analýza více než 42 000 pacientů z databází National Program of Cancer Registries a SEER z roku 2006 ukázala, že u osob mladších 50 let se ve srovnání se staršími dospělými vyskytovalo méně lokalizované (29,7 % oproti 35,1 %) a více vzdálené (21,9 % oproti 16,0 %) onemocnění5. V uvedeném přehledu se navíc proximální karcinomy tlustého střeva vyskytovaly méně často u osob mladších 50 let než u starších dospělých (32,1 % vs. 42,6 %) a věkově upravená incidence byla nejvyšší u karcinomů rekta u osob mladších 50 let. V našem souboru byly karcinomy rekta častější než karcinomy proximálního tračníku (49,1 % vs. 21,9 %) a 66 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu III nebo IV.

Pozdější prezentace vyvolává otázku, proč není diagnóza stanovena dříve. Několik zpráv publikovaných o CRC s mladým začátkem se zabývá otázkou opožděné diagnózy. My jsme se touto otázkou nemohli zabývat vzhledem k referálnímu charakteru naší praxe a obtížnému určení přesného data, kdy u většiny pacientů začaly příznaky. Jiné14 uvádějí, že zpoždění je důsledkem faktorů souvisejících s pacientem, jako je nedostatečný přístup, ignorování příznaků a odmítání pacienta, a faktorů souvisejících s lékařem, jako je nesprávná diagnóza. Studie9 , která se konkrétně zabývala faktory souvisejícími s lékaři při pozdní diagnóze, zjistila, že nejméně 50 % pacientů mělo zpoždění v diagnóze způsobené lékařem.

Současná studie byla záměrně navržena tak, aby se zaměřila na klinicko-patologické rysy pacientů s CRC mladého věku s cílem vytvořit profil této podskupiny, který by mohl usnadnit včasné rozpoznání této jednotky. Jednou z hlavních předností této studie je, že její výsledky potvrzují, že u velké skupiny „nízkorizikových“ mladých pacientů s příznaky CRC (jako je krvácení z konečníku, změna střevních návyků a chronická bolest břicha) by tyto příznaky měly vyvolat podezření na základní kolorektální lézi. Podrobná a kompletní zdravotnická dokumentace vedená o pacientech s karcinomem navíc umožnila velmi přesné a důkladné přehledy klinických a patologických znaků.

Jedním z omezení současné studie je skutečnost, že se jedná o referenční populaci, nikoli o populační soubor. Přesto většina populačních studií odhalila podobná zjištění jako ta naše, pokud jde o klinický obraz a patologické znaky. Vzhledem k našemu terciárnímu pracovišti může být celkové procento pacientů označených jako symptomatičtí zkreslené, ale abstrakce karet z hlediska klinické prezentace se zaměřila na symptomy, se kterými pacienti navštívili lékaře, ať už to bylo původně v našem zařízení, nebo v jiném zařízení před odesláním. Dalším omezením naší studie je, že mnoho pacientů v této kohortě dosud nepodstoupilo testování na mikrosatelitovou nestabilitu, ať už proto, že je lékaři nenařídili, nebo proto, že pacienti se svým onemocněním přišli dříve, než bylo testování k dispozici.

Naším budoucím směrem ohledně této databáze je identifikovat a testovat pacienty z této kohorty, kteří mají silný potenciál (splňují amsterdamská kritéria) být pozitivní na genové defekty pozorované u pacientů s hereditárním nepolypózním karcinomem tlustého střeva, abychom zjistili, zda to nezkresluje naše současné výsledky. Máme dojem, že velká většina této kohorty bude testována negativně a zůstane bez známého genetického rizikového faktoru pro CRC mladého věku. Je možné, že při rozsáhlejší genetické analýze patologie této kohorty bude objasněna dosud „neobjevená genetická vada“, která by mohla vést k identifikaci nové vysoce rizikové skupiny pacientů náchylných k CRC mladého věku. Centra v mnoha částech světa tuto možnost aktivně zkoumají a skupina ve Francii nedávno publikovala údaje naznačující, že nádorový supresorový gen umístěný na chromozomu 14 by mohl hrát důležitou roli v mikrosatelitně stabilní karcinogenezi tlustého střeva12. Pouze díky objevu tohoto typu a klinické informovanosti lze zlepšit morbiditu a mortalitu těchto mladých pacientů.