PMC

DISKUSE

Farmaceutický úřad FDA schválil benzonatan v roce 1958 jako lék na předpis pro symptomatickou úlevu od kašle u pacientů starších 10 let. Benzonatát je ve Spojených státech dostupný ve formě 100 mg a 200 mg žlutých kulovitých tobolek naplněných tekutinou pod obchodním názvem Tessalon Perles (Tessalon Perles, Forest Pharmaceuticals, Inc, St. Louis, MO) a také jako generické přípravky. Benzonát, známý také jako kyselina 4-(butylamino)benzoová, je strukturně příbuzný tetrakainu (obrázek) a třídě esterově vázaných lokálních anestetik.4 Tato strukturní podobnost vede k podobnosti mechanismu účinku a toxicity mezi benzonátem a lokálními anestetiky. Po perorálním požití a systémové absorpci přes gastrointestinální trakt působí benzonatát periferně tím, že přímo anestetizuje vagové strečové receptory v dýchacích cestách, plicích a pleuře.1 Předávkování má za následek neurologickou a kardiovaskulární toxicitu související s blokádou sodíkových kanálů.

Struktury benzonatanu a tetrakainu

Nástup příznaků je po předávkování rychlý, často během 15 až 20 min.5 Toxicita může mít závažné morbiditní následky a může vést i ke smrti. Sedmiletý retrospektivní přehled systému Národní databáze toxikologických center z let 2000 až 2006 uvádí 2 173 pacientů s požitím samotného benzonatanu, z nichž průměrný věk byl 20 let a 30 % pacientů bylo mladších než 6 let.6 Závažné následky se vyskytly u 5 % pacientů s klinicky významnými účinky zahrnujícími agitovanost, záchvat, kóma, hypotenzi, tachykardii, komorovou dysrytmii, srdeční zástavu a asystolii.

Dosud bylo v odborných lékařských publikacích popsáno 5 případů požití benzonatanu s významnou toxicitou.6-8 Tyto kazuistiky zahrnují 3 smrtelné případy (2 děti a 1 dospělý). Čtvrtým pacientem byl 39letý muž, který utrpěl záchvat a nestabilní komorovou tachykardii, která reagovala na kardioverzi. Pátým pacientem byla 17letá žena, která přežila srdeční zástavu, opakované dysrytmie, ale měla reziduální slepotu. Další případ publikovaný pouze ve formě abstraktu uvádí dítě se záchvaty po požití benzonatanu.9 Kromě toho existují 2 zprávy o intravenózním podání benzonatanu u dospělých, které vedlo k fibrilaci komor. Jeden z těchto pacientů zemřel, zatímco druhý po defibrilaci přežil.10,11

Při vyhledávání v databázi FDA Adverse Event Reporting System (AERS) do 19. května 2010 bylo zjištěno 31 případů předávkování v souvislosti s benzonatanem.3 Medián věku byl 18 let (rozmezí 1-66 let). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřila srdeční zástava, kóma a křeče. Požitá množství se pohybovala od 1 do 30 tobolek benzonatanu. Mezi 6 případy předávkování, které zahrnovaly konkrétní časový rámec událostí následujících po předávkování, se ve všech případech objevily příznaky do 1 hodiny po požití.

Z 31 případů předávkování hlášených v AERS se 7 případů týkalo náhodného požití, všechny u dětí mladších 10 let. Pět ze 7 náhodných požití, ke kterým došlo u dětí ve věku 2 let a mladších, skončilo smrtí. Dva dětští pacienti (ve věku 12 měsíců a 4 roky) byli v důsledku náhodného požití benzonatanu hospitalizováni a příhodu přežili.

V důsledku těchto a dalších hlášení vydal nedávno Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) sdělení o bezpečnosti léčiv, ve kterém varuje před rizikem úmrtí v důsledku náhodného požití benzonatanu u dětí mladších 10 let.3 FDA se obává, že žluté tobolky naplněné tekutinou mohou být pro malé děti atraktivní a požití pouhé 1 nebo 2 tobolek může u této věkové skupiny způsobit toxicitu. U malých dětí je navíc větší pravděpodobnost, že budou kapsle sát nebo žvýkat, čímž se benzonatan uvolní do úst. To může způsobit lokální anestezii hltanu a horních cest dýchacích, což vede ke zvýšenému riziku dušení a plicní aspirace. Úřad FDA přidal do části Upozornění a opatření v označení přípravků obsahujících benzonatát nové informace, aby pacienti, ošetřovatelé a zdravotničtí pracovníci včetně lékárníků byli na tyto bezpečnostní problémy upozorněni.

Řízení toxicity benzonatátu začíná podpůrnou péčí a průběžným sledováním neurologického a kardiovaskulárního stavu. Záchvaty a srdeční arytmie by měly být předvídány a léčeny standardním způsobem se zajištěním dýchacích cest a použitím pokynů Pediatric Advanced Life Support a Advanced Cardiac Life Support. Vzhledem k rychlému nástupu toxicity budou pacienti v době příjezdu do zdravotnického zařízení pravděpodobně symptomatičtí. V důsledku toho je nepravděpodobné, že by postupy dekontaminace zažívacího traktu byly přínosné, a mohou být kontraindikovány z důvodu zvýšeného rizika plicní aspirace. Vzhledem k tomu, že struktura a toxicita benzonatanu jsou podobné lokálním anestetikům, lze u pacientů s život ohrožujícím kardiovaskulárním kolapsem zvážit intravenózní léčbu lipidovou emulzí.7 Studie na zvířatech a kazuistiky u lidí naznačují, že intravenózní léčba lipidovou emulzí může u pacientů s těžkým předávkováním lokálními anestetiky zachránit život.12,13 Ačkoli optimální dávkování nebylo stanoveno, navrhovaná intravenózní dávka 20% lipidové emulze je 1,5 ml/kg během 1 minuty, opakovaná podle potřeby, následovaná kontinuální infuzí 0,25 až 0,50 ml/kg/min po dobu 30 až 60 minut, pokud je prokázáno zotavení.14 O použití lipidové emulze při toxicitě benzonatanu nejsou žádné zprávy. Pokud pacient nereaguje rychle, lze zvážit kardiopulmonální bypass a extrakorporální membránovou oxygenaci.12,13,15

Omezením této kazuistiky je absence potvrzení benzonatanu v krvi nebo moči pacienta, ačkoli rychlé laboratorní stanovení plazmatické koncentrace benzonatanu není pro lékaře dostupné. Plazmatickou koncentraci benzonatanu lze změřit pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrií, pokud je vzorek odeslán do referenční laboratoře.8 Klinický obraz naší pacientky odpovídal předchozím popisům toxicity benzonatanu, na těle pacientky byla nalezena kapsle s benzonatanem a následně přiznala požití velkého množství benzonatanu. Na základě klinického obrazu a hlášeného požitého množství je nepravděpodobné, že by v její toxicitě hrál převažující roli chlorfeniramin nebo dextrometorfan.