PMC

Diskuse

Několik studií prokázalo, že vliv AED na kostní metabolismus může vést k osteopenii/osteoporóze, osteomalacii a zlomeninám kostí.4,9 Hypokalcemie u pacientů s refrakterní epilepsií může vést k osteopenii a osteoporóze, které mohou v konečném důsledku zvýšit počet zlomenin kostí, což ztěžuje sledování pacientů s epilepsií.10 V této studii byly zjištěny zvýšené sérové hladiny PTH, ALP a fosforu, snížené sérové hladiny kalcitoninu a normální hladiny vápníku u pacientů s idiopatickou fokální (a/nebo sekundárně generalizovanou) epilepsií, kteří dostávali OXC v monoterapii jako AED první volby po dobu delší než 1 rok.

Je známo, že dlouhodobá léčba AED ovlivňuje kostní metabolismus.7 Ačkoli byl v literatuře uváděn výskyt kostních onemocnění způsobených AED 19-56 %, pouze u 8 % těchto pacientů byla radiologicky potvrzena křivice.11 Prevalence osteomalacie u pacientů dlouhodobě užívajících AED byla uváděna 10-30 %, zatímco prevalence hypokalcemie a zvýšené sérové hladiny ALP 10-30 %, resp. 40 %.12

K vysvětlení účinků užívání AED ve vztahu k patogenezi kostního onemocnění bylo navrženo mnoho teorií, ačkoli přesný mechanismus dosud nebyl stanoven.7 Bylo hlášeno zvýšení sérových hladin PTH v souvislosti s léčbou AED.7,13-15 Mintzer a kol.7 předpokládali, že indukcí katabolismu 25-OHD zprostředkovaného CYP-450 na méně biologicky aktivní metabolity vedou AED ke snížení mineralizace kostí zprostředkované vitaminem D a střevní absorpce vápníku. To následně způsobuje kompenzační zvýšení PTH, které stimuluje produkci 1α-hydroxylázy, enzymu odpovědného za přeměnu 25-OHD na 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25-OHD), což vysvětluje udržování hladin 1,25-OHD pozorované u pacientů léčených AED.7 Chronické zvýšení PTH potřebné k udržení hladin 1,25-OHD, které se označuje jako sekundární hyperparatyreóza, způsobuje zvýšení kostního obratu, což vede k dlouhodobému úbytku kostní hmoty. Podobně Bouillon a spol.15 zaznamenali zvýšené hladiny PTH, nízké sérové hladiny 25-OHD a relativní hypokalcemii u pacientů léčených antikonvulzivy. V této studii jsme zjistili zvýšené sérové hladiny PTH, ALP a fosforu, snížené hladiny kalcitoninu a normální sérové hladiny 25-OHD a vápníku, což lze také označit jako sekundární hyperparatyreózu. Při sekundární hyperparatyreóze se sérové hladiny vápníku často udržují v normálním rozmezí a hladiny ALP jsou zvýšené, což má souviset s kompenzační stimulací osteoblastické aktivity v kosti.16

Měření ALP je doplňkovým testem pro posouzení vysokého kostního obratu.17 Vysoké hladiny ALP obvykle souvisejí s onemocněním jater nebo kostí, které lze odlišit současným zvýšením jaterních funkčních testů nebo biochemických parametrů kostí. Normální jaterní funkční testy v této studii nám naznačily, že vysoké hladiny ALP svědčí spíše pro onemocnění kostí než pro onemocnění jater. Verrotti a spol.18 zaznamenali zvýšené markery kostního obratu nezávisle na nedostatku vitaminu D u pacientů užívajících AED. Jiná studie zjistila normální sérové hladiny metabolitů vitaminu D a kostní biopsie odhalující zvýšenou tvorbu osteoidu, ale normální kalcifikaci, zrychlenou rychlost mineralizace a zkrácenou dobu zpoždění mineralizace (svědčící o zvýšeném kostním obratu) u pacientů užívajících dlouhodobou léčbu AED.14 OXC tedy může mít vliv na osteoblastickou aktivitu, tvorbu osteoidu a kalcifikaci, ačkoli osteoblasty mohou syntetizovat dostatečné množství osteoidu, zatímco mineralizace může být nedostatečná.

Dalším navrhovaným mechanismem je neúčinné vstřebávání vitaminu D rozpustného v tucích a/nebo zhoršená střevní absorpce vápníku. Ve studii na potkanech, která zkoumala vliv AED na střevní transport vápníku, měli potkani léčení fenytoinem výrazně sníženou absorpci vápníku.19 OXC tak mohl u pacientů v této studii narušit střevní absorpci vápníku. Dalším navrhovaným mechanismem je nedostatek kalcitoninu. Kalcitonin je hormon, který je produkován štítnou žlázou a inhibuje kostní resorpci zprostředkovanou osteoklasty. Ve studii in vitro provedené Vernillem a spol.20 byla sekrece kalcitoninu snížena u osteoblastických buněk potkaního osteosarkomu vystavených působení fenytoinu v kultivačním médiu ve srovnání s kontrolními buňkami. Nedostatek kalcitoninu tedy může urychlovat kostní obrat, což vede ke zvýšené kostní resorpci.3 V této studii jsme zjistili snížení hladin kalcitoninu, které mohlo souviset s léčbou OXC.

Závěrem lze říci, že léčba OXC může způsobit zvýšení sérových hladin PTH, ALP a fosforu a snížení hladin kalcitoninu, což může být způsobeno indukcí katabolismu 25-OHD zprostředkovaného CYP-450 na méně biologicky aktivní metabolity nebo onemocněním kostí s vysokým obratem či zhoršenou střevní absorpcí vápníku. To může následně způsobit kompenzační zvýšení PTH a zvýšení markerů kostního obratu. Je třeba mít na paměti, že léčba OXC může vést k sekundární hyperparatyreóze a že tito pacienti by měli být rutinně sledováni s pravidelným biochemickým vyšetřením PTH, ALP, fosforu a kalcitoninu v krvi.