Pokyny pro kalcitonin (PCT) | Vnitřní lékařství | University of Nebraska Medical Center

Úvod:

Až 50 % antimikrobiálních látek používaných v lůžkových zařízeních je zbytečných nebo nevhodných.1 Například příčinou akutní bronchitidy jsou obvykle viry, ale přesto až 80 % pacientů dostane antibiotika.2 Také délka léčby většiny infekcí není dostatečně prozkoumána a je pravděpodobné, že délka léčby je nepřiměřeně dlouhá.3 Vhodné používání antimikrobiálních látek je zásadní, protože je spojeno s poškozením pacienta včetně toxicity léků, zvýšení rezistence vůči lékům a vedlejších škod, jako jsou průjmy spojené s Clostridium diffiicile.4-6 Prokalcitonin byl hodnocen jako biomarker, který má pomoci klinikovi při diagnostice a léčbě bakteriální infekce. Nejpodrobněji byl prokalcitonin studován u infekcí dolních cest dýchacích a sepse a jeho použití je spojeno se sníženým používáním antimikrobiálních látek bez zhoršení klinických výsledků.7-13

Co je prokalcitonin?14-16

Prokalcitonin (PCT) je 116 aminokyselinový prekurzor kalcitoninu, který je za normálních okolností produkován C-buňkami štítné žlázy. Sérové koncentrace PCT jsou běžně <0,05 ng/ml, ale za okolností systémového zánětu, zejména bakteriální infekce, je PCT produkován ve velkém množství mnoha tělesnými tkáněmi. Je zjistitelný během 2-4 hodin a vrcholí během 6-24 hodin (na rozdíl od CRP, který začíná stoupat po 12-24 hodinách a vrcholí po 48 hodinách). 14-16 Produkce PCT není narušena neutropenií ani jinými imunosupresivními stavy. Hladiny PCT jsou paralelní se závažností zánětlivého inzultu nebo infekce, což znamená, že osoby se závažnějším onemocněním mají vyšší hladiny. Kromě toho má prokalcitonin určitou užitečnost jako prognostický ukazatel, přičemž vyšší sérové koncentrace souvisejí s rizikem úmrtí.

PCT má některé výhody jiných biomarkerů běžně používaných v klinické praxi, jako je C – reaktivní protein (CRP) a počet bílých krvinek. Mezi výhody PCT oproti starším markerům patří: specifičnost pro bakteriální infekci (oproti zánětu obecně), rychlost jeho vzestupu po inzultu (6 hodin), rychlý pokles při imunitní kontrole při infekci (poločas 24 hodin), výborná korelace se závažností onemocnění (vyšší hladiny u vážněji nemocných) a absence vlivu protizánětlivých a imunosupresivních stavů na produkci.

Jaké jsou klinické situace, kdy může být PCT užitečný?

• Diferenciace bakteriální versus virové infekce dýchacích cest
• Stanovení délky antibiotické léčby u respiračních infekcí
• Diagnostika, stratifikace rizika a monitorování sepse a septického šoku
• Monitorování odpovědi na antibakteriální léčbu
• Diagnostika systémové sekundární infekce po operaci, po transplantaci orgánů a u těžkých popálenin, multiorgánového selhání, a těžkých traumatech
• Diagnostika bakteriémie a sepse u dospělých a dětí (včetně novorozenců)
• Diferenciace bakteriální versus virové meningitidy
• Diagnostika postižení ledvin u dětské močových cest
• Diagnostika bakteriální infekce u neutropenických pacientů
• Diagnostika septické artritidy

Jaká je navrhovaná role prokalcitoninu v Nebraska Medicine?

Prokalcitonin může být v Nebraska Medicine používán na pomoc klinickým lékařům při diagnostice infekce a na podporu rozhodování o antimikrobiální léčbě. Rozhodnutí o antimikrobiální terapii by NEMĚLA být založena pouze na sérových koncentracích prokalcitoninu; prokalcitonin by měl být zasazen do klinického kontextu scénáře každého pacienta s ohledem na místo možné infekce, pravděpodobnost bakteriální infekce, závažnost onemocnění a další relevantní klinické údaje. Je třeba poznamenat, že hladiny PCT nemusí stoupat při lokalizovaných infekcích (osteomyelitida, lokalizovaný absces atd.) a negativní hodnota PCT by neměla být považována za vyloučení lokalizované infekce.

Infekce dolních cest dýchacích (pneumonie, exacerbace CHOPN, bronchitida)

Vynikající důkazy podporují použití PCT jako pomoc klinickým lékařům při podávání antibiotik u LRTI včetně pneumonie, exacerbace chronické bronchitidy a dalších různých infekcí dolních cest dýchacích (bronchitida, exacerbace astmatu atd.). Metaanalýza 8 studií s 3431 pacienty zjistila, že použití PCT u LRTI vedlo ke snížení počtu předepsaných antibiotik o 31 % a ke zkrácení doby podávání antibiotik o 1,3 dne.17

Doporučené použití: Na základě těchto důkazů se navrhuje, aby pacientům, kteří jsou považováni za rizikové z hlediska bakteriální LRTI nebo u nichž je zahájeno podávání antibiotik, byla při přijetí a následně každé 2-3 dny změřena hodnota PCT. Interpretace hodnot je uvedena níže v algoritmech 1 a 2.

Algoritmus 1: Počáteční hodnota PCT při LRTI

Algoritmus 2: LRTI PCT Value Follow Up

Sepse (SIRS, sepse, těžká sepse, septický šok)

Byla provedena řada randomizovaných studií hodnotících užitečnost hladin PCT při vedení antibiotické terapie. Ty byly shrnuty ve 3 samostatných systematických přehledech/metaanalýzách, které ukázaly snížení expozice antimikrobiálním látkám o 19-38 % bez zvýšení mortality, délky pobytu nebo recidivy/perzistující infekce.18-20 Většina studií u sepse hodnotila použití PCT k přerušení podávání antibiotik, i když jedna velká studie použila hladiny PCT jako pomoc při rozhodování o zahájení léčby.7 Vzhledem k omezenému množství údajů by se rozhodnutí o zahájení léčby na jednotce intenzivní péče mělo řídit závažností onemocnění a klinickým hodnocením pravděpodobnosti infekce, přičemž PCT by se měl používat jako pomocný prostředek při rozhodování o zahájení léčby antibiotiky. Existují mnohem přesnější důkazy, které podporují použití PCT k přerušení podávání antibiotik.

Hladiny PCT, které neklesají nebo se zvyšují, jsou silným negativním prognostickým ukazatelem nedostatečné kontroly infekce imunitním systémem hostitele a/nebo antibiotiky. Obecně se doporučuje, aby na základě stoupající hodnoty byly zahájeny další diagnostické postupy/zobrazení nebo podávání širšího spektra antibiotik. Nedávno zveřejněná rozsáhlá studie tuto praxi zpochybňuje. Tato studie použila hodnoty PCT >1 µg/l jako „výstrahu“ k doporučení rozšíření terapie a dalšího zobrazování.21 Nezjistila přínos pro mortalitu a byla spojena s delší dobou pobytu na jednotce intenzivní péče a na ventilátoru. Není jasné, jaké postupy by měly být na základě stoupajícího PCT zahájeny, ale rutinní rozšíření terapie se nedoporučuje. Doporučujeme pečlivě přehodnotit pacienta z hlediska dalších míst/zdrojů infekce nebo důkazů rezistentních patogenů a na základě tohoto hodnocení rozhodnout o dalších intervencích.

Doporučené použití: Na základě výše uvedených informací se doporučuje, aby pacientům přijatým na jednotku intenzivní péče s předpokládanou sepsí/septickým šokem/atd. byl při přijetí proveden odběr PCT a aby se PCT opakoval následující 2 dny. Rozhodnutí o antibiotické terapii pak lze učinit na základě dynamiky PCT, kultivačních dat a klinických údajů specifických pro pacienta. Další hodnoty PCT mohou být odebrány podle uvážení lékaře.

Algoritmus 3: Počáteční hodnota PCT při sepsi

Algoritmus 4: Následné použití PCT při sepsi

Jak se bude prokalcitonin objednávat a hlásit:

Prokalcitonin bude k dispozici 24 hodin denně a bude se provádět podle potřeby. Výsledky statické objednávky budou k dispozici do 90 minut, zatímco výsledky rutinního vyšetření budou k dispozici během téže směny (obvykle za 2-4 hodiny). Hodnota = 0,1 µg/l bude označena jako zvýšená. Interpretace by měla vycházet z klinického kontextu a algoritmů dostupných na webových stránkách Antimicrobial Stewardship. Konkrétní komentář uvedený v laboratorní zprávě je uveden níže:

Normální: <0,1 ng/ml (kojenci >72 hodin – dospělí)

Podezření na infekci dolních cest dýchacích:

0,1 – 0,25 ng/ml – nízká pravděpodobnost bakteriální infekce; nedoporučuje se podávat antibiotika. >0,25 ng/ml – Zvýšená pravděpodobnost bakteriální infekce; Antibiotika se nedoporučují.

Podezření na sepsi: Důrazně zvažte zahájení podávání antibiotik u všech nestabilních pacientů.
0,1 – 0,5 ng/ml – Nízká pravděpodobnost sepse; Antibiotika se nedoporučují.
>0,5 ng/ml – Zvýšená pravděpodobnost sepse; Doporučuje se podávání antibiotik.
>2,0 ng/ml – Vysoké riziko sepse/septického šoku; Důrazně se doporučuje podávání antibiotik.

Rozhodování o použití antibiotik by nemělo být založeno pouze na hladině prokalcitoninu. Pokud jsou antibiotika podávána, mělo by být každé 2-3 dny provedeno opakované vyšetření prokalcitoninu, aby bylo možné zvážit včasné ukončení podávání antibiotik. PCT je dynamický biomarker a je nejužitečnější, pokud jsou trendy analyzovány v průběhu času spolu s dalšími klinickými údaji. Interpretace by měla vycházet z klinického kontextu a algoritmů dostupných na webových stránkách Antimicrobial Stewardship.

Všeobecná interpretace PCT:

Sepse: Hladiny PCT >2,0 µg/l předpovídají sepsi a hladiny >10 µg/l ukazují na pravděpodobný septický šok. Senzitivita a specificita PCT pro diagnózu sepse se liší v závislosti na populaci a základních onemocněních. Bylo prokázáno, že vyšší hladiny PCT jsou spojeny s horší prognózou, ale obecně se nepřidávají k dobře validovaným klinickým skórovacím systémům, jako je APACHE nebo SAPS.

Febrilní děti na ED: Ve studiích bylo zjištěno, že hodnoty PCT >2,0 µg/l činí závažnou infekci mnohem pravděpodobnější, zatímco hodnoty <0,5 µg/l činí závažnou infekci mnohem méně pravděpodobnou. Hodnoty mezi 0,5 a 2,0 µg/l jsou nejednoznačné a obecně nepomáhají. Zvažte opakování za 6-12 hodin oproti zahájení léčby v závislosti na klinickém posouzení. Rozhodnutí o podávání antibiotik u novorozenců by mělo být založeno na klinickém úsudku.

Bakteriální meningitida: Hladiny <0,5 µg/l činí bakteriální meningitidu velmi nepravděpodobnou. Většina pacientů s bakteriální meningitidou má mnohem vyšší hladiny PCT (>5 µg/L).

Postižení ledvin u dětských infekcí močových cest: Hodnoty PCT >0,5 µg/l mají 70-90% senzitivitu a 80-90% specificitu pro postižení ledvin u dětských pacientů s infekcí močových cest.

Jaká jsou omezení prokalcitoninu?

Falešně pozitivní a falešně negativní výsledky se mohou vyskytnout u jakéhokoli testu a při interpretaci výsledků PCT by měl být rozhodující klinický kontext.

Situace, kdy může být zvýšení PCT způsobeno nebakteriální příčinou:

• Newborns (<48-72 hours; after 72 interpret levels as usual)
• Massive stress (severe trauma, surgery, cardiac shock, burns)
  • In absence of infection PCT levels trend down after inciting event
• Treatment with agents which stimulate cytokines (OKT3, anti-lymphocyte globulins, alemtuzumab, IL-2, granulocyte transfusion)
• Malaria and some fungal infections
• Prolonged, severe cardiogenic shock or organ perfusion abnormalities
• Some forms of vasculitis and acute graft vs. host disease
• Paraneoplastic syndromes due to medullary thyroid and small cell lung cancer
• Significantly compromised renal function, especially ESRD/hemodialysis

Key Principles of PCT Interpretation:

Clinicians should consider the increased cost associated with the use of additional tests. Náklady na PCT jsou přibližně dvakrát vyšší než náklady na CRP, ale poskytují větší klinickou hodnotu v celkovém managementu pacienta, zejména při použití pro stanovení ukončení podávání antibiotik. Analýza nákladů a přínosů používání PCT na jednotkách intenzivní péče zjistila, že úspora nákladů nebo zvýšení nákladů na péči závisí na tom, jak často se PCT používá, a na nákladech na antibiotika, která byla vysazena.19 Jakákoli úspora nákladů díky používání PCT se projeví snížením spotřeby antibiotik a pravděpodobně i snížením komplikací spojených s používáním antibiotik (infekce C. difficile, toxicita léků atd.)

1. Interpretujte v klinickém kontextu pacienta. Například u pacientů se septickým šokem by neměla být antibiotika na základě normálního PCT odepřena. Pacienti s mírným zvýšením PCT, kteří nevykazují žádné známky nebo příznaky infekce, mohou být pečlivě sledováni.
2. Upřednostňují se sériová měření, která poskytují více užitečných informací. Například pacienti velmi brzy na začátku infekce mohou mít normální hodnotu PCT. U pacientů, kteří mají trvale normální hodnoty PCT, se pravděpodobně nejedná o bakteriální infekci. Pacienti s jinými zánětlivými příhodami, jako je například velká operace, kteří mají trvale klesající hladiny PCT, často antibiotika nepotřebují.
3. Zvažte dynamiku onemocnění. Například pacienti s těžkým traumatem bez infekce by měli mít hladiny PCT, které trvale klesají. Také pacienti se stoupajícím PCT naznačují, že chybí kontrola infekce. Také u pacientů s těžkými infekcemi (bakteriální pneumonie) bude obecně trvat déle, než se hladiny PCT normalizují.
4. Uvědomte si stavy, které mohou ovlivnit hladiny PCT. Například u pacienta s peritonitidou, který se vrací na operační sál k výplachu, se očekává přechodné zvýšení hodnoty PCT po operaci, ale pokud je infekce adekvátně kontrolována, měla by mít nadále klesající tendenci.
   1. John JF, Fishman NO. Programová role infekčního lékaře při kontrole antimikrobiálních nákladů v nemocnici. Clin Infect Dis. 1997;24:471-85.
   2. Wenzel RP, Fowler AA. Akutní bronchitida. N Engl J Med. 2006; 355:2125-2130
   3. Hayashi Y, Paterson DL. Strategie pro zkrácení doby užívání antibiotik u hospitalizovaných pacientů. Clin Infect Dis. 2011;52:1232-40.
   4. Patel G, et al. Outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection and the impact of antimicrobial and adjunctive therapies. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008;29:1099-1106.
   5. Shehab N, et al. Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events. Clin Infect Dis. 2008;47:735-43.
   6. Wistrom J, et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob. Chemother. 2001;47: 43-50.
   7. Bouadma L, et al. Use of procalcitonin to reduce patients‘ exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicenter randomized controlled trial. Lancet. 2010;375:463-74.
   8. Nobre V, et al. Využití prokalcitoninu ke zkrácení doby antibiotické léčby u septických pacientů. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:498-505.
   9. Stolz D, et al. Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in ventilator-associated pneumonia: a randomized study. Eur Respir J. 2009;34:1364-75.
   10. Schuetz P, et al. Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections. JAMA. 2009;302:1059-66.
   11. Crist-Crain M, et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomized, single-blinded intervention trial. Lancet. 2004;363:600-7.
   12. Stolz D, et al. Antibiotická léčba exacerbací CHOPN: randomizovaná, kontrolovaná studie srovnávající navádění prokalcitoninem se standardní léčbou. Chest. 2007;131:9-19.
   13. Christ-Crain M, et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:84-93.
   14. Christ-Crain a Muller. Biomarkery u infekcí dýchacích cest: diagnostická vodítka pro předepisování antibiotik, prognostické markery an mediátory. Eur Respir J. 2007;30:556-73.
   15. Kibe S, et al. Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in critical care. J Antimicrob Chemother. 2011;66(S2):33-40.
   16. Schuetz P, et al. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future. BMC Medicine. 2011;9:107.
   17. Li H, et al. Metaanalýza a systematický přehled léčby na základě prokalcitoninu u infekcí dýchacích cest. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:5900-6.
   18. Agarwal R a Schwartz DN. Prokalcitonin k vedení délky antimikrobiální terapie a jednotky intenzivní péče: systematický přehled. Clin Infect Dis. 2011;53:379-87.
   19. Heyland DK a kol. Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in the critical care setting: a systematic review and an economic evaluation. Crit Care Med. 2011;39:1792-9.
   20. Kopterides P, et al. Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic therapy in intensive care unit: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med. 2010;38:2229-41.
   21. Jensen JU, et al. Procalcitonin-guided interventions against infections to increase early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit. Crit Care Med. 2011;39:2048-58.