Sandostatin LAR
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Sandostatin LAR Depot je podélně působící léková forma sestávající z mikrosfér biodegradabilního polymeru glukosestaru, kopolymeru kyseliny D,L-mléčné a glykolové, obsahující oktreotid.Zachovává si všechny klinické a farmakologické vlastnosti lékové formy Sandostatin Injection se střednědobým uvolňováním s přidanou vlastností pomalého uvolňování oktreotidu z místa vpichu, což snižuje potřebu častého podávání. K tomuto pomalému uvolňování dochází při biodegradaci polymeru, především hydrolýzou. Sandostatin LAR Depot je určen k injekčnímu podáníintramuskulárně (intragluteálně) jednou za 4 týdny.
Mechanismus účinku
Oktreotid působí farmakologicky podobně jako přirozený hormon somatostatin. Je ještě silnějším inhibitorem růstového hormonu, glukagonu a inzulinu než somatostatin. Podobně jakoomatostatin také potlačuje odpověď LH na GnRH, snižuje splanchnický průtok krve a inhibuje uvolňování serotoninu, gastrinu, vazoaktivního intestinálního peptidu, sekretinu, motilinu a pankreatického polypeptidu.
Na základě těchtofarmakologických účinků se oktreotid používá k léčbě příznaků spojených s metastazujícími karcinoidními nádory (návaly a průjmy) a adenomy vylučujícími vazoaktivní střevní peptid (VIP) (vodnaté průjmy).
Farmakodynamika
Oktreotid podstatně snižuje a v mnoha případech může normalizovat hladiny růstového hormonu a/nebo IGF-1(somatomedinu C) u pacientů s akromegalií.
Bylo prokázáno, že jednotlivé dávky SandostatinuInjekce podané subkutánně inhibují kontraktilitu žlučníku a snižují sekreci žluči u normálních dobrovolníků. V kontrolovaných klinických studiích byl výrazně zvýšen výskyt žlučových kamenů nebo tvorby žlučových kalů .
Oktreotid může způsobit klinicky významnou supresi hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH).
Farmakokinetika
Sandostatin injekční roztok
Podle údajů získaných s přípravkem Sandostatin injekční roztok s okamžitým uvolňováním se oktreotid po subkutánní injekci rychle a úplně vstřebává z místa vpichu. Vrcholovékoncentrace 5,2 ng/ml (dávka 100 mg) bylo dosaženo za 0,4 hodiny po podání.Pomocí specifické radioimunoanalýzy bylo zjištěno, že intravenózní a subkutánní dávky jsou bioekvivalentní. Hodnoty vrcholových koncentrací a plochy pod křivkou (AUC) byly úměrné dávce jak po subkutánním nebo intravenózním podání jednotlivých dávek až do 400 mcg, tak při vícenásobném podání dávky 200 mcg třikrát denně (600 mcg/den). Clearance byla snížena přibližně o 66 %, což naznačuje nelineární kinetiku léčiva při denních dávkách 600 mcg/den ve srovnání se 150 mcg/den. Relativní snížení clearance při dávkách vyšších než 600 mcg/den není definováno.
U zdravých dobrovolníků byla distribuce oktreotiduz plazmy rychlá (tα½=0,2 h), distribuční objem (Vdss) bylodhadnut na 13 %.6 l a celková tělesná clearance byla 10 l/h.
V krvi bylo zjištěno, že distribuce oktreotidu do erytrocytů je zanedbatelná a přibližně 65 % je vázáno v plazmězávisle na koncentraci. Vázal se především na lipoproteiny a v menší míře na albumin.
Eliminace oktreotidu z plazmy měla zřejmě poločas 1,7 hodiny ve srovnání s 1 až 3 minutami u přirozeného hormonu somatostatinu. Doba působení subkutánně podávaného injekčního roztoku SandostatinInjection je různá, ale v závislosti na typu nádoru se prodlužuje až na 12 hodin, což vyžaduje několikanásobné denní dávkování této formy s okamžitým uvolňováním. Přibližně 32 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě do moči. U starší populace může být nutná úprava dávky vzhledem k významnému prodloužení poločasu (46 %) a významnému snížení clearance (26 %) léku.
U pacientů s akromegalií se farmakokinetika poněkud liší od farmakokinetiky u zdravých dobrovolníků. Průměrné maximální koncentrace 2,8 ng/ml (dávka 100 mg) bylo dosaženo za 0,7 hodiny po subkutánním podání. Vdss byla odhadnuta na 21,6 ± 8,5 l a celková tělesná clearance bylazvýšena na 18 l/h. Průměrné procento vázaného léčiva bylo 41,2 %. Dispoziční a eliminační poločasy byly podobné jako u normálních osob.
U pacientů s poruchou funkce ledvin byl poločas mírně delší než u normálních osob (2,4-3,1 h oproti 1,9 h). Clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin byla 7,3-8,8 l/h ve srovnání s 8,3 l/h u zdravých subjektů. U pacientů s těžkým selháním ledvin vyžadujícím dialýzu byla clearance snížena přibližně na polovinu hodnoty zjištěné u zdravých subjektů (z přibližně 10 l/h na 4,5 l/h).
Pacienti s jaterní cirhózou vykazovali prodlouženou eliminaci léčiva, přičemž poločas oktreotidu se prodloužil na 3,7 h a celková tělesná clearance klesla na 5,9 l/h, zatímco u pacientů s tukovým onemocněním jater se poločas prodloužil na 3,4 h a celková tělesná clearance činila 8,4 l/h. U normálních osob je poločas oktreotidu 1,9 h a clearance 8,3 l/h, což je srovnatelné s clearance u pacientů s tukovým postižením jater.
Sandostatin LAR Depot
Velikost a trvání sérových koncentrací oktreotidu po intramuskulární injekci dlouhodobě působícího depotního přípravku Sandostatin LAR Depot odráží uvolňování léčiva z jejich mikrosférické polymerní matrice. Uvolňování léčiva se řídí pomalou biodegradací mikrosfér ve svalu, ale jakmile se octreotid dostane do systémové cirkulace, distribuuje se a je eliminován podle svých známých farmakokinetických vlastností, které jsou následující.
Po jednorázové IM injekci dlouhodobě působící depotní formy Sandostatin LAR Depot zdravým dobrovolníkům dosáhla koncentrace oktreotidu v séru přechodného počátečního vrcholu přibližně 0,03ng/ml/mg během 1 hodiny po podání, který postupně klesal během následujících 3-5 dnů až na nadir < 0,01 ng/ml/mg, poté se pomalu zvyšoval a dosáhl plató přibližně 2-3 týdny po injekci. Koncentrace na plato se udržovaly po dobu téměř 2-3 týdnů a vykazovaly dávce úměrné maximální koncentracepřibližně 0,07 ng/ml/mg. Po přibližně 6 týdnech po injekci koncentrace oktreotidu pomalu klesala až na < 0,01 ng/ml/mg ve 12. až 13. týdnu, což souviselo s konečnou fází degradace polymerní matrice lékové formy. Relativní biologická dostupnost Sandostatinu LAR Depot s dlouhodobým uvolňováním ve srovnání s injekčním roztokem Sandostatinu s okamžitým uvolňováním podávaným subkutánně byla 60-63 %.
U pacientů s akromegalií byly koncentrace oktreotidu po podání jednotlivých dávek 10 mg, 20 mg a 30 mg Sandostatinu LARDepot úměrné dávce. Po přechodném vrcholu 1. den, který činil 0,3 ng/ml,0,8 ng/ml a 1,3 ng/ml, následovalo plato koncentrací 0,5 ng/ml, 1,3 ng/ml a 2,0 ng/ml, kterých bylo dosaženo přibližně 3 týdny po injekci. Tyto plato koncentrace se udržely po dobu téměř 2 týdnů.
Po podání více dávek přípravku Sandostatin LAR Depot každé 4 týdny bylo po třetí injekci dosaženo ustálených sérových koncentrací oktreotidu. Koncentrace byly úměrné dávce a vyšší přibližně o faktor 1,6 až 2,0 ve srovnání s koncentracemi po jedné dávce. Koncentrace oktreotidu v ustáleném stavu byly 1,2 ng/ml, resp. 2,1 ng/ml v korytu a 1,6 ng/ml, resp. 2,6 ng/ml na vrcholu při podání 20 mg a 30 mg přípravku Sandostatin LAR Depot každé 4 týdny. Po dobu až 28 měsíčních injekcí přípravku SandostatinLAR Depot nedošlo k žádné akumulaci oktreotidu nad rámec očekávaný z překrývajících se profilů uvolňování. U dlouhodobě působícího depotního přípravku Sandostatin LAR Depot podávaného IM každé 4 týdny se kolísání koncentrací oktreotidu od vrcholu do náběhu pohybovalo v rozmezí 44-68 % ve srovnání s kolísáním 163-209 %, které bylo zjištěno u denního podkožního režimu třikrát denně podávaného injekčního roztoku Sandostatinu.
U pacientů s karcinoidními nádory byly průměrné koncentrace oktreotidu po 6 dávkách 10 mg, 20 mg a 30 mg přípravku Sandostatin LAR Depotadávaných IM injekcí každé 4 týdny 1,2 ng/ml, 2,5 ng/ml a 4,2ng/ml. Koncentrace byly úměrné dávce a ustálenýchkoncentrací bylo dosaženo po 2 injekcích 20 mg a 30 mg a po 3injekcích 10 mg.
Sandostatin LAR Depot nebyl studován u pacientůs poruchou funkce ledvin.
Sandostatin LAR Depot nebyl studován u pacientůs poruchou funkce jater.
Reprodukční toxikologické studie
Reprodukční studie byly provedeny na potkanech a králících v dávkách až do 16násobku nejvyšší doporučené dávky pro člověka na základě tělesného povrchu a neodhalily žádný důkaz poškození plodu v důsledku působeníktreotidu.
Klinické studie
Akromegalie
Klinické studie přípravku Sandostatin LAR Depot bylyprováděny u pacientů, kteří dostávali injekci Sandostatinu po dobu týdnů až 10 let. Studie akromegalie s přípravkem Sandostatin LARDepot popsané níže byly provedeny u pacientů, kteří dosáhli hladin GH < 10 ng/ml (a ve většině případů < 5 ng/ml) při subkutánní injekci Sandostatinu. Někteří zařazení pacienti však byli částečnými respondéry na podkožní injekci Sandostatinu, tj, hladiny GH byly při subkutánní injekci Sandostatinu sníženy o > 50 % ve srovnání s neléčeným stavem, i když nebyly potlačeny na < 5 ng/ml.
Sandostatin LAR Depot byl hodnocen ve třech klinických studiích u akromegalických pacientů.
Do dvou klinických studií bylo zařazeno celkem 101 pacientů, kteří ve většině případů dosáhli hladiny GH < 5 ng/ml na injekci Sandostatinu podávané v dávkách 100 mcg nebo 200 mcg třikrát denně. většina pacientů byla převedena na dávky 20 mg nebo 30 mg Sandostatinu LAR Depotpodávané jednou za 4 týdny po dobu až 27 až 28 injekcí. Několik pacientů dostávalodávky 10 mg a několik pacientů vyžadovalo dávky 40 mg. Hladiny růstového hormonu a IGF-1 byly u přípravku Sandostatin LAR Depot přinejmenším stejně dobře kontrolovány jako u přípravku Sandostatin Injection a tato úroveň kontroly zůstala zachována po celou dobu trvání studií.
Třetí studií byla 12měsíční studie, do které bylo zařazeno 151pacientů, kteří měli po léčbě přípravkem SandostatinInjection hladinu GH < 10 ng/ml (většina měla hladinu < 5 ng/ml). Počáteční dávka přípravku Sandostatin LARDepot byla 20 mg každé 4 týdny po dobu 3 dávek. Poté pacienti dostávali 10 mg,20 mg nebo 30 mg každé 4 týdny v závislosti na stupni suprese GH . Růstový hormon a IGF-1 byly při léčbě přípravkem Sandostatin LAR Depot přinejmenším stejně dobře kontrolovány jako při léčbě přípravkem SandostatinInjection.
Tabulka 5 shrnuje údaje o hormonální kontrole (GH a IGF-1) u těch pacientů v prvních dvou klinických studiích, kteří dostali všech 27 až 28 injekcí přípravku Sandostatin LAR Depot.
Tabulka 5: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 69/88 | 78 | 73/88 | 83 |
| < 2.5 ng/mL | 44/88 | 50 | 41/88 | 47 |
| < 1.0 ng/mL | 6/88 | 7 | 10/88 | 11 |
| IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 30/88 | 34 | 37/88 | 42 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 5/88 | 6 | 10/88 | 11 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials. | ||||
For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.
Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.
Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 116/122 | 95 | 118/122 | 97 |
| < 2.5 ng/mL | 84/122 | 69 | 80/122 | 66 |
| < 1.0 ng/mL | 25/122 | 21 | 28/122 | 23 |
| IGF-1 normalized | 82/122 | 67 | 82/122 | 67 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 80/122 | 66 | 82/122 | 67 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 65/122 | 53 | 70/122 | 57 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 23/122 | 19 | 27/122 | 22 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial | ||||
For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. Při porovnávání hormonální odpovědi v těchto studiích si všimněte, že vyšší procento pacientů ve třetí studiisnížilo průměrnou hodnotu GH na < 5 ng/ml při subkutánní injekci Sandostatinu, 95 %, ve srovnání se 78 % ve dvou předchozích studiích.
Ve všech třech studiích byly GH, IGF-1 a klinické příznaky při léčbě přípravkem Sandostatin LAR Depot podobně kontrolovány jako při léčbě přípravkem Sandostatin Injection.
Z 25 pacientů, kteří dokončili studie a byli částečnými respondéry na přípravek Sandostatin Injection (GH > 5.0 ng/ml, ale snížený o > 50 % oproti neléčené hladině), 1 pacient(4 %) odpověděl na Sandostatin LAR Depot se snížením GH na < 2.5 ng/mla 8 pacientů (32 %) reagovalo snížením GH na < 5,0 ng/ml.
Dvě otevřené klinické studiezkoumaly 48týdenní léčbu přípravkem Sandostatin LAR Depot u 143 neléčených(de novo) akromegalických pacientů. Medián zmenšení objemu nádoru byl 20,6 %ve studii 1 (49 pacientů) po 24 týdnech a 24,5 % ve studii 2 (94 pacientů) po 24 týdnech a 36,2 % po 48 týdnech.
Karcinoidní syndrom
Šestiměsíční klinická studie maligního karcinoidního syndromu byla provedena u 93 pacientů, u nichž byla dříve prokázána odpověď na injekci Sandostatinu. Šedesát sedm (67) pacientů bylo na začátku randomizováno k podávání dvojitě zaslepených dávek 10 mg, 20 mg nebo 30 mg přípravku Sandostatin LAR Depot každých 28 dní a 26 pacientů pokračovalo, nezaslepeně, ve svém předchozím režimu injekce Sandostatinu (100-300 mcg třikrát denně).
Přibližně 35-40 % pacientů, kteří dostávali přípravek Sandostatin LAR Depot, vyžadovalo v daném měsíci po dosažení ustálených hladin oktreotidu doplňkovou subkutánní léčbu přípravkem SandostatinInjection obvykle po dobu několika dnů, aby se zvládlo zhoršení příznaků karcinoidů. V daném měsíci bylo procento pacientů randomizovaných na podkožní injekci Sandostatinu, kteří vyžadovali doplňkovou léčbu zvýšenou dávkou injekce Sandostatinu, podobné procentu pacientů randomizovaných na Sandostatin LAR Depot. Během šestiměsíčního období léčby přibližně 50-70 % pacientů, kteří dokončili studii s přípravkem Sandostatin LAR Depot, vyžadovalo doplňkovou léčbu subkutánní injekcí Sandostatinu ke kontrole exacerbace karcinoidních symptomů, přestože bylo dosaženo ustálených sérových hladin přípravku Sandostatin LAR Depot.
Tabulka 7 uvádí průměrnýpočet denních stolic a epizod zrudnutí u pacientů s maligním karcinoidem.
Tabulka 7: Průměrný počet denních stolic a epizod splachování u pacientů s maligním karcinoidním syndromem
| Léčba | Denní stolice (průměrný počet) | Denní splachování Episodes (Average Number) | |||
| n | Baseline | Last Visit | Baseline | Last Visit | |
| Sandostatin Injection S.C. | 26 | 3.7 | 2.6 | 3.0 | 0.5 |
| Sandostatin LAR Depot | |||||
| 10 mg | 22 | 4.6 | 2.8 | 3.0 | 0.9 |
| 20 mg | 20 | 4.0 | 2.1 | 5.9 | 0.6 |
| 30 mg | 24 | 4.9 | 2.8 | 6.1 | 1.0 |
Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.5 stolic/den).
Průměrné denní epizody splachování byly podobné u všech dávek přípravku Sandostatin LAR Depot a u přípravku Sandostatin Injection (přibližně 0,5-1 epizoda/den).
V podskupině pacientů s proměnlivou závažností onemocnění byl medián 24hodinových hladin 5-HIAA (5-hydroxyindoloctové kyseliny) v moči snížen o 38-50 % ve skupinách randomizovaných k přípravku Sandostatin LAR Depot.
Snížení je v rozmezí uváděném v publikované literatuře u pacientů léčených oktreotidem(přibližně 10-50 %).
Sedmdesát osm (78) pacientůs maligním karcinoidním syndromem, kteří se zúčastnili této šestiměsíční studie,se následně zúčastnilo 12měsíční prodlužovací studie, v níž dostávali12 injekcí přípravku Sandostatin LAR Depot ve 4týdenních intervalech. U těch, kteřízůstali v prodloužené studii, byly průjem a flush stejně dobře kontrolovány jako během 6měsíční studie. Vzhledem k tomu, že maligní karcinoidní onemocnění jeprogresivní, došlo podle očekávání k několika úmrtím (8 pacientů: 10 %) v důsledku progrese onemocnění nebo komplikací základního onemocnění. Dalších 22 % pacientů předčasně ukončilo léčbu přípravkem Sandostatin LAR Depot z důvodu progrese onemocnění nebo zhoršení příznaků karcinoidu.