Testy variability srdeční frekvence a kardiovaskulárních reflexů pro hodnocení autonomních funkcí u preeklampsie

Abstrakt

Změny v autonomní kardiovaskulární kontrole hrají důležitou etiologickou roli u preeklampsie. Cílem této studie bylo zhodnotit autonomní funkce u preeklamptických těhotných žen a porovnat hodnoty s normotenzními těhotnými a zdravými netěhotnými kontrolami. Hodnocení autonomních funkcí bylo provedeno pomocí kardiovaskulárních reflexních testů a analýzy variability srdeční frekvence (HRV). Kardiovaskulární reflexní testy zahrnovaly test hlubokého dýchání (DBT) a test vleže do stoje (LST). HRV byla analyzována v časové i frekvenční oblasti pro kvantifikaci tonu autonomního nervového systému vůči srdci. Měření v časové oblasti zahrnovalo standardní odchylku normálních R-R intervalů (SDNN) a odmocninu ze střední kvadratické odchylky po sobě jdoucích R-R intervalů (RMSSD). Ve frekvenční oblasti jsme měřili celkový výkon (TP), vysokofrekvenční výkon (VF), nízkofrekvenční výkon (LF) a poměr LF/HF. Kardiovaskulární reflexní testy prokázaly u preeklamptických žen významný deficit parasympatiku. Z parametrů HRV měla preeklamptická skupina nižší hodnoty SDNN, RMSSD, TP, HF a LF (ms2) a vyšší hodnotu LF v normalizovaných jednotkách spolu s vysokým poměrem LF/HF ve srovnání s normotenzními těhotnými a netěhotnými kontrolami. Dále měly normotenzní těhotné ženy nižší hodnoty SDNN, TP a složky LF v absolutním výkonu i v normalizovaných jednotkách ve srovnání s netěhotnými ženami. Výsledky potvrzují, že normální těhotenství je spojeno s autonomními poruchami, které se zveličují ve stavu preeklampsie.

1. Úvod

Preeklampsie, syndrom postihující 5-7 % těhotenství, je charakterizována nově vzniklou hypertenzí a proteinurií, které se objevují po 20. týdnu těhotenství u dříve normotenzní a neproteinurické ženy . Je významnou příčinou mateřské a fetální morbidity a mortality . Přesná patofyziologie tohoto mnohostranného onemocnění bohužel stále uniká. Předchozí studie prokázaly, že při vzniku preeklampsie může hrát klíčovou roli změněná autonomní funkce . Ačkoli byly k hodnocení autonomní kardiovaskulární kontroly u preeklampsie použity různé metody, dostupných údajů je málo a poskytují rozporuplné informace o stavu autonomních funkcí u preeklamptického těhotenství . Některé studie prokázaly roli autonomních dysfunkcí u preeklampsie , ale studie Enerotha a Storcka neprokázala žádný významný rozdíl mezi preeklamptickými ženami a normotenzními těhotnými ženami, pokud jde o parametry HRV ve frekvenční oblasti. Role dvou oddílů autonomního nervového systému u preeklampsie navíc zůstává kontroverzní, přičemž jedna studie zjistila u preeklampsie zvýšení sympatické aktivity , zatímco jiné šetření ji popsalo jako stav sympatické hyperaktivity se sníženou parasympatickou kontrolou srdeční frekvence . Hodnocení srdečních autonomních funkcí lze provést kombinací testů kardiovaskulárních reflexů a variability srdeční frekvence (HRV). Oba tyto testy jsou kvantitativní, reprodukovatelné, neinvazivní a bezpečné s minimálním rizikem, pokud vůbec nějaké, pro matku a plod . HRV je měřítkem srdečního autonomního tonu a kardiovaskulární reflexní testy měří reflexní změny srdeční frekvence a krevního tlaku v reakci na standardizované podněty a hodnotí tak kardiovaskulární reaktivitu na stres. Kombinace HRV a kardiovaskulárních reflexních testů může poskytnout rozsáhlé a komplexní posouzení srdečních autonomních funkcí. Podle našich nejlepších znalostí však dosud nebyla provedena žádná studie využívající kombinaci HRV a autonomních kardiovaskulárních reflexních testů pro hodnocení autonomních funkcí u preeklampsie. Cílem tohoto šetření tedy bylo objasnit rozsah a charakter autonomních dysfunkcí u preeklampsie pomocí HRV i konvenčních kardiovaskulárních reflexních testů a porovnat tyto kardiovaskulární ukazatele s ukazateli u normálních těhotných a netěhotných žen. V kardiovaskulárních reflexních testech jsme hodnotili kardiovagální funkci měřením reakce srdeční frekvence na hluboké dýchání a stoj, zatímco reakce krevního tlaku na stoj byla měřena jako index adrenergní funkce . Výsledky této studie mohou vést k lepšímu pochopení kardiovaskulárních regulací u preeklampsie a mohou případně určit, zda by autonomní testy mohly být užitečné pro rozlišení mezi normálním a hypertenzním těhotenstvím a zda by mohly mít význam při včasné identifikaci pacientek se zvýšeným rizikem preeklampsie, aby mohla být poskytnuta co nejlepší prenatální péče pro matku i její dítě.

2. Metody

2.1. Kardiovaskulární regulace u preeklampsie. Subjekty

Studie se zúčastnilo 120 žen: 40 žen s preeklampsií, 40 normotenzních těhotných žen, které odpovídaly ženám s preeklampsií s ohledem na věk, dobu těhotenství a index tělesné hmotnosti, a 40 zdravých netěhotných žen podobného věku. Preeklampsie byla definována jako výskyt hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 140 mm Hg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mm Hg) po 20. týdnu těhotenství u ženy, která je předtím normotenzní, a proteinurie (přítomnost 300 mg nebo více bílkovin ve 24hodinovém vzorku moči nebo ≥ 2+ na dipstick) . Vylučovacími kritérii byly vícečetné těhotenství, diabetes mellitus, chronická hypertenze, onemocnění jater, porucha štítné žlázy, autoimunitní onemocnění, onemocnění ledvin a zánětlivé stavy. Všechny těhotné ženy byly rekrutovány z prenatální kliniky Porodnicko-gynekologického oddělení VMMC & Safdarjung Hospital a zdravé netěhotné kontroly byly náhodně vybrány z řad zaměstnanců nemocnice. Testy srdeční autonomní funkce byly provedeny na fyziologickém oddělení VMMC & Safdarjung Hospital v Novém Dillí v Indii.

2.2. Design studie

Studie získala etické schválení od institucionální etické komise VMMC a Safdarjung Hospital, New Delhi, Indie. Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas s účastí ve studii. V den testování byla získána podrobná anamnéza spolu s demografickými a antropometrickými proměnnými. Testy srdeční autonomní funkce zahrnovaly kardiovaskulární reflexní testy a analýzu variability srdeční frekvence. Testování bylo provedeno ráno po 10 minutách odpočinku vleže v klidné místnosti s pokojovou teplotou 22 °C až 24 °C. Subjekty byly poučeny, aby se 12 hodin před testem vyhýbaly čaji nebo kofeinu, a byly požádány, aby se do laboratoře dostavily nejméně 2 hodiny po lehké snídani. Před záznamem byl změřen klidový krevní tlak a srdeční frekvence v pohodlné poloze vleže na zádech.

2.2.1. Klidový krevní tlak a srdeční frekvence Variabilita srdeční frekvence (HRV)

Parametry HRV byly získány z 5minutových záznamů elektrokardiogramu (EKG) v konfiguraci svodu II v poloze na zádech pomocí systému sběru dat Powerlab, AD Instruments. Subjekty byly požádány, aby se během procedury uvolnily, normálně dýchaly a zdržely se pohybu, mluvení nebo spánku. Měření v časové oblasti zahrnovalo SDNN a RMSSD, obojí vyjádřené v milisekundách (ms). Indexy HRV ve frekvenční oblasti byly vypočteny pomocí rychlé Fourierovy transformace a zahrnovaly výkon velmi nízké frekvence (VLF), výkon nízké frekvence (LF) (0,04-0,15 Hz), výkon vysoké frekvence (HF) (0,15-0,4 Hz) a celkový výkon (TP). Měření TP, VLF, LF a HF bylo provedeno v absolutních jednotkách vyjádřených v ms2. LF a HF však byly měřeny také v normalizovaných jednotkách (nu), které představují relativní hodnotu každé složky výkonu v poměru k celkovému výkonu minus složka VLF. Normalizace snižuje vliv změn celkového výkonu na hodnoty složek LF a HF a představuje vyvážené chování dvou oddílů autonomní inervace . Poměr LF a HF výkonu byl rovněž vypočten jako míra sympathovagální rovnováhy. SDNN je mírou kombinované sympatické a parasympatické aktivity a RMSSD představuje parasympatickou aktivitu. Ve frekvenční oblasti ukazuje výkon LF na směs působení sympatických a parasympatických složek na srdeční frekvenci s převahou sympatických, zatímco výkon HF odráží parasympatickou modulaci srdeční frekvence .

2.2.2. Výkon LF a výkon HF. Testování kardiovaskulárních autonomních reflexů

Kardiovaskulární reflexní testy zahrnovaly test hlubokého dýchání a test z lehu do stoje. Reakce srdeční frekvence na hluboké dýchání (delta srdeční frekvence a poměr výdech: nádech) a na stání (poměr 30:15) odráží parasympatickou modulaci, zatímco reakce systolického krevního tlaku na stání byla použita jako míra sympatické funkce. Během testů bylo na přístroji Student Physiograph kromě stetografických dechových záznamů získáno EKG ve svodu II pro monitorování srdeční frekvence, respektive dýchání, a automatické monitorování krevního tlaku (TK) bylo provedeno pomocí přístroje Omron. Stručný postup reflexních testů je následující .

Hluboký dechový test (DBT): Pacient seděl v klidu a byl instruován, aby dýchal plynule, pomalu a zhluboka rychlostí 6 dechů/min. (5 sekund nádech a 5 sekund výdech), což je rychlost, která vyvolává maximální změny srdeční frekvence. Srdeční frekvence byla měřena z EKG. Delta srdeční frekvence představovala rozdíl mezi maximální a minimální srdeční frekvencí během nádechu a výdechu, zprůměrovaný pro 6 cyklů. Poměr E:I byl poměr nejdelšího R-R intervalu během výdechu k nejkratšímu R-R intervalu během nádechu, zprůměrovaný za 6 cyklů.

Test vleže ve stoje (LST): byla zaznamenána srdeční frekvence a reakce tlaku na stání. Subjekt byl instruován, aby se během 3 s postavil, a tlak a srdeční frekvence byly zaznamenány na začátku a po 0,5, 1, 2 a 4 minutách po postavení. Poměr 30:15 byl vypočten jako poměr mezi nejdelším R-R intervalem při 30. úderu nebo kolem něj a nejkratším R-R intervalem při 15. úderu nebo kolem něj. Zaznamenával se rozdíl mezi systolickým krevním tlakem (SBP) v klidu a nejnižším SBP po postavení.

2.3. Rozdíl mezi systolickým krevním tlakem (SBP) v klidu a nejnižším SBP po postavení. Statistická analýza

Statistická analýza byla provedena pomocí programu SPSS pro Windows, verze 17.0. Statistická analýza byla provedena pomocí programu SPSS pro Windows, verze 17.0. Spojité proměnné jsou prezentovány jako průměr ± SD a kategoriální proměnné jsou prezentovány jako absolutní čísla a procenta. Data byla před statistickou analýzou zkontrolována na normalitu pomocí Shapiro-Wilkova testu. Normálně rozložené spojité proměnné byly porovnány pomocí ANOVA. Pokud byla hodnota F signifikantní a rozptyl homogenní, byl k posouzení rozdílů mezi jednotlivými skupinami použit Tukeyho test mnohonásobného srovnání; v opačném případě byl použit Tamhaneho T2 test. U proměnných, které nebyly normálně rozděleny, byl použit Kruskal Wallisův test a další srovnání bylo provedeno pomocí Mannova-Whitneyho U testu. Kategoriální proměnné byly analyzovány pomocí chí kvadrát testu. U všech statistických testů byla za signifikantní rozdíl považována hodnota p menší než 0,05.

3. Výsledky

Tabulka 1 uvádí základní charakteristiky subjektů studie. Všechny tři skupiny se dobře shodovaly, pokud jde o věk. Preeklamptická skupina se navíc významně nelišila od normotenzních těhotných žen s ohledem na dobu těhotenství a index tělesné hmotnosti. Ženy s preeklampsií však měly významně vyšší BMI ve srovnání s netěhotnými ženami. Podle očekávání byly hodnoty systolického a diastolického krevního tlaku i srdeční frekvence významně vyšší ve skupině s preeklampsií ve srovnání s normotenzními těhotnými i netěhotnými ženami.

Analysis of time domain parameters of HRV revealed a significantly less SDNN as well as RMSSD in preeclamptic group in comparison to normotensive pregnant and nonpregnant females. Furthermore, value of SDNN in normotensive pregnant females was significantly lower compared to nonpregnant group (Figure 1).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 1

Comparison of (a) SDNN and (b) RMSSD values in 3 groups of subjects; PE, preeclampsia; NP, normotensive pregnant; NN, normal nonpregnant; SDNN, standard deviation of normal R-R intervals; RMSSD, square root of mean squared differences of successive R-R intervals. Values are mean ± SD (n=40). p < 0.05 versus normal nonpregnant females; p < 0.05 versus normotensive pregnant females.

Representative recordings of spectrum power of heart rate are depicted in Figure 2. Spektrální analýza ukázala signifikantně nižší hodnoty celkového výkonu (TP), VF (ms2), LF (ms2) VF (nu) a vyšší hodnoty LF nu a poměru LF/HF ve skupině preeklampsií ve srovnání s normotenzními těhotnými i netěhotnými. Normotenzní těhotné ženy navíc vykazovaly významně nižší hodnoty TP, LF (ms2) a LF (nu) ve srovnání s netěhotnými ženami (obr. 3 a 4).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 2

Spectral power of heart rate for different groups. (a) Preeclamptic females; (b) normotensive pregnant females; (c) normal nonpregnant females.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Comparison of spectral components of heart rate variability in 3 groups of subjects; PE, preeclampsia; NP, normotensive pregnant; NN, normal nonpregnant. (a) Total spectral power; (b) LF, low frequency power; (c) HF, high frequency power; (d) LF to HF ratio. Values are mean ± SD (n=40). p < 0.05 versus normal nonpregnant females; p< 0.05 versus normotensive pregnant females.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 4

Comparison of spectral components of heart rate variability in normalised units in 3 groups of subjects; PE, preeclampsia; NP, normotensive pregnant; NN, normal nonpregnant. (a) LF, low frequency power and (b) HF, high frequency power. Values are mean ± SD (n=40). p < 0.05 versus normal nonpregnant females; p < 0.05 versus normotensive pregnant females.

Table 2 depicts the results of cardiovascular reflex tests in different groups. Cardiovagal control as measured by 30: 15 ratio during LST, delta heart rate, and E: I ratio during DBT was significantly reduced in preeclamptic women as compared to normotensive pregnant and nonpregnant groups. However, blood pressure response to standing, which is a measure of adrenergic function, was comparable in all three groups.

4. Discussion

Although individual change in autonomic tone and cardiovascular reactivity has been reported in previous studies, to the best of our knowledge, this is the first study in preeclamptic women in which resting cardiac autonomic tone as well as cardiovascular reactivity to stress was evaluated by employing a combination of HRV and cardiovascular reflex tests. Tato studie prokázala významný deficit parasympatiku, sympatickou hyperaktivitu a sympatovagální nerovnováhu u preeklamptických žen ve srovnání s normotenzními těhotnými i netěhotnými kontrolami. Parasympatický pokles je patrný z významně nižších hodnot RMSSD, VF (ms2) a VF (nu) u preeklamptické skupiny. Zvýšená LF (nu) ukazuje na vyšší vliv sympatiku, zatímco vyšší poměr LF/HF svědčí o sympato-vagální nerovnováze, na níž se podílí dominance sympatiku a stažení vagu u žen s preeklampsií. Výsledky kardiovaskulárních reflexních testů prokázaly sníženou parasympatickou při srovnatelné sympatické kontrole srdeční frekvence u žen s preeklampsií ve srovnání s ostatními dvěma skupinami. Všechny tři skupiny byly dobře věkově sladěny a mezi oběma skupinami těhotných nebyl rozdíl v BMI a době těhotenství, čímž se minimalizoval vliv těchto matoucích faktorů.

Naše zjištění HRV jsou v souladu s některými předchozími studiemi v této oblasti . Studie Yanga a kol. prokázala nižší hodnotu HF a vyšší poměr LF/HF u preeklamptických žen ve srovnání s normálně těhotnými a netěhotnými ženami . Na druhou stranu existují studie, jejichž nálezy byly v kontrastu s našimi výsledky, například studie Enerotha a Storcka, kteří u pacientek s preeklampsií pozorovali výrazně delší intervaly NN, ale srovnatelné hodnoty parametrů HRV ve frekvenční oblasti . Dále studie Webera a kol. prokázala zvýšenou HRV a vyšší hodnoty SDNN a RMSSD u žen s pozdní, ale nikoliv časnou preeklampsií ve srovnání se zdravými kontrolami . Autoři předpokládají lepší adaptaci zprostředkovanou autonomním nervovým systémem u pozdní preeklampsie. Rozporuplná zjištění obou výše uvedených studií lze přičíst relativně malému vzorku, který byl v těchto studiích použit. Kromě toho Eneroth a Storck hodnotili HRV pomocí 24hodinového holterovského monitorování EKG .

Normotenzní těhotné ženy z naší studie vykazovaly významně nižší hodnoty SDNN, TP, LF (nu) a LF (ms2) ve srovnání s netěhotnými ženami. Snížení SDNN a TP znamená snížení celkové HRV a nízká LF poukazuje na sníženou sympatickou modulaci srdeční frekvence. Tato zjištění jsou v souladu s výsledky Steina et al. a Ekholma et al. ale ne s Greenwoodem et al. kteří uvádějí zvýšený centrální sympatický výstup v normálním těhotenství. Rozdílné výsledky mohou být způsobeny rozdílnou metodikou, protože studie Greenwooda et al. měřila aktivitu svalového sympatiku pomocí mikroneurografie, zatímco my jsme hodnotili klidový tonus sympatiku pomocí analýzy HRV. Pokud jde o kardiovaskulární reflexní testy, naše studie znázornila významně sníženou parasympatickou, ale žádný rozdíl v sympatické modulaci srdeční frekvence u preeklamptických žen ve srovnání s ostatními dvěma skupinami. Pacientky s preeklampsií z naší studie tedy vykazovaly snížený vagový tonus a zvýšený sympatický pohon v klidu a dále otupenou parasympatickou odpověď na stresové podněty.

Jelikož nervová složka je hlavní determinantou tonu periferní hladké svaloviny cév, může být hyperaktivita sympatiku, jak bylo pozorováno v naší studii, důležitým faktorem přispívajícím k rozvoji hypertenze a hypoperfuze u preeklampsie. Kromě sympatické hyperaktivity se na patofyziologii preeklampsie významně podílí také snížení parasympatické srdeční kontroly, neboť bylo zjištěno, že u žen v reprodukčním věku převažuje parasympatická regulace, která hraje klíčovou roli v regulačním resetu souvisejícím s těhotenstvím a poskytuje ochranu zdravému těhotenství . Při snížené parasympatické inervaci tento ochranný vstup již neexistuje a navíc zvýšený sympatický pohon zvyšuje vazokonstrikční tonus, čímž vyvolává trvalé zvýšení krevního tlaku. Na základě výsledků této studie se nemůžeme jednoznačně vyjádřit k možné příčině autonomního rozladění u preeklampsie, ale můžeme pouze spekulovat na základě předchozích studií. Jednou z možných příčin může být to, že u preeklampsie intermitentní hypoxie spojená s dysrytmickým dýcháním a následnou kardiopulmonální desynchronizací vede k aktivaci sympatiku, což výrazně snižuje vagovou rovnováhu . Jiná hypotéza uvádí, že u preeklampsie je nepřetržitá excitace sympatického centra důsledkem zvětšené těhotné dělohy .

Ať už je příčina autonomní dysfunkce jakákoli, preeklampsie může být spojena se závažnými důsledky, které zvyšují mateřskou i fetální mortalitu a morbiditu . Preeklamptické ženy mohou být náchylné k předčasným kardiovaskulárním onemocněním , a děti z preeklamptických těhotenství mohou mít v pozdějším věku vyšší riziko cévní mozkové příhody, ischemické choroby srdeční a metabolického syndromu . Proto se stává nezbytným účinně zvládnout preeklampsii. Neinvazivní hodnocení autonomních funkcí v časné části těhotenství by mohlo být nápomocné při predikci, včasné diagnostice a účinné léčbě preeklampsie, čímž by se snížilo riziko vedlejších účinků a poškození koncových orgánů u těchto pacientek.

Předkládaná studie má určitá omezení, která je třeba zmínit. Zaprvé jsme neměřili sérové katecholaminy ani jiné metody hodnocení autonomní aktivity. Za druhé, analýza HRV v naší studii je založena na 5minutovém záznamu EKG. Je to sice krátká délka záznamu, ale obhajuje ji pracovní skupina Evropské kardiologické společnosti a Severoamerické společnosti pro kardiostimulaci a elektrofyziologii . Kromě toho HRV a kardiovaskulární reflexní testy použité v naší studii jsou neinvazivní, dobře zavedená, validovaná a bezriziková měřítka autonomního stavu. V neposlední řadě jsme během měření HRV nezaznamenávali dechovou frekvenci, nicméně před záznamem byly subjekty poučeny, aby normálně dýchaly, a během záznamu bylo dýchání monitorováno přímou kontrolou.

5. Záznam HRV byl proveden na základě výsledků měření HRV. Závěr

Výsledky naší studie prokazují snížení autonomní vagové modulace a zvýšení sympatické autonomní modulace u preeklampsie. Kromě toho jsme pozorovali snížení celkové HRV u normotenzních těhotných žen naší studie, čímž jsme naznačili, že i normální těhotenství bez komplikací je spojeno s významně změněným vlivem na autonomní kardiovaskulární kontrolu. Naše studie posiluje názor, že měření klidového autonomního tonu pomocí HRV a reaktivity na stresové podněty pomocí testování kardiovaskulárních reflexů může mít význam pro časný screening preeklampsie i pro klinické sledování pacientek, u nichž je preeklampsie známa. Kardiovaskulární reflexní testy a HRV jsou bezpečná, neinvazivní měření autonomních funkcí a tyto testy mají dostatečnou citlivost k odhalení i subklinické dysautonomie. Reflexní testy jsou časově náročné a vyžadují značnou spolupráci pacientů. Analýza HRV je však spolehlivým a snadno použitelným diagnostickým nástrojem autonomních dysfunkcí.

Dostupnost údajů