Zvýšené jaterní enzymy (hepatitida)

Kompletní jaterní panel by měl zahrnovat aminotransferázy (AST, ALT), alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin a také testy jaterních funkcí: Albumin, protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Obecně by se panel jaterních enzymů neměl používat jako screeningový test, protože má nízkou senzitivitu a specificitu pro identifikaci klinicky významného jaterního onemocnění. Pouze část zdravých dobrovolníků s mírnou transaminitidou bude mít klinicky významné jaterní onemocnění. Stejně tak se v mírně abnormálních jaterních enzymech může skrývat významný stupeň chronického jaterního poškození.

Počáteční přístup ke zvýšeným jaterním enzymům by měl určit vzorec jaterního poškození jako hepatocelulární, cholestatický nebo oba. Hepatocelulární poškození obvykle způsobí zvýšení transamináz (AST/ALT), které se uvolňují do séra v důsledku poškození nebo smrti jaterních buněk. Cholestatické poškození způsobí zvýšenou hladinu alkalické fosfatázy a bilirubinu, která není úměrná úrovni transaminitidy. Tato diskuse se zaměří především na interpretaci zvýšených transamináz nebo hepatocelulárního poškození.

Přestože jsou transaminázy považovány za markery akutního hepatocelulárního poškození, mohou být zvýšeny také při poškození svalů, ledvin, mozku, červených krvinek a tenkého střeva. Sérový albumin, PT a INR se používají k posouzení syntetické funkce jater a nejčastěji jsou zvýšeny v případě chronického poškození jater s fibrózou. Syntetická funkce jater může být narušena také při těžkém akutním poškození jater a tito pacienti budou mít smíšený obraz s hepatocelulárním poškozením i cholestázou.

U hospitalizovaného pacienta je důležité určit, zda je zaznamenaná abnormalita jaterních enzymů akutní nebo zda byla přítomna již před přijetím. Jakékoli abnormality jaterních funkcí je třeba posoudit v klinickém kontextu pacienta a jeho základního důvodu přijetí. Mírné chronické abnormality jaterních enzymů mohou být nevinnými náhodnými příhodami a v ideálním případě se sledují neurgentně v ambulantním prostředí.

Diferenciální diagnóza zvýšených jaterních enzymů je široká a poškození není vždy jaterního původu. Transaminázy se mohou uvolňovat v důsledku poškození svalů, ledvin, mozku, střev a červených krvinek. V případě specifického poškození jater je nejvhodnější diferenciální diagnózu rozdělit do sedmi možných etiologií:

• Toxické (např. léky, alkohol, nealkoholická steatohepatitida);

• Infekční (např. virová hepatitida);

• Cévní (např. sraženina v portální žíle, městnavá hepatopatie související se srdečním selháním);

• Obstrukční (např. akutní cholestáza způsobující sekundární transaminitidu);

• Autoimunitní (např. autoimunitní hepatitida);

• Maligní (např. infiltrující lymfom);

• Genetické (např. Wilsonova choroba, deficit alfa-1 antitrypsinu).

U hospitalizovaného pacienta by měl přístup k abnormálním jaterním enzymům začít otázkou, zda se jedná o akutní nebo chronické poškození, což pomůže třídit naléhavost dalšího vyšetření. Mírnou asymptomatickou transaminitidu lze často trendovat, a pokud je stabilní, odložit na ambulantní sledování se sdělením poskytovateli primární péče. Vyhodnocení akutní transaminitidy vyžaduje přezkoumání chronických onemocnění, sociální, rodinné a cestovní anamnézy s kompletní anamnézou léků a požití.

Diferenciál lze zúžit podle stupně abnormality od laboratorní horní hranice normy. Transaminitida vyšší než 1000 svědčí pro akutní virovou hepatitidu, ischemické poškození, poškození vyvolané léky/toxiny (nejčastěji paracetamolem) nebo autoimunitní hepatitidu. Mezi vzácnější příčiny transaminitidy vyšší než 1000 patří Wilsonova choroba a akutní biliární obstrukce.

Pro srovnání, diferenciál pro mírnou transaminitidu (méně než 5násobek horní hranice normy) je široký a musí být zúžen další klinickou anamnézou včetně specifických rizikových faktorů expozice hepatitidě. Mezi nejčastější příčiny mírné transaminitidy jaterního původu patří alkohol, akutní/chronická virová hepatitida, nealkoholická steatohepatitida, cirhóza, léky/toxiny a celiakie. Mezi méně časté příčiny patří Wilsonova choroba, hemochromatóza, autoimunitní hepatitida a nedostatek alfa-1 antitrypsinu.

Je důležité zvážit klinický kontext abnormálních jaterních enzymů, protože nemusí být nutně způsobeny primárním poškozením jater. Například pacient, který se dostaví s biliární obstrukcí, systémovým virovým onemocněním, pankreatitidou nebo akutním infarktem myokardu, může mít abnormální jaterní enzymy v důsledku primárního procesu. U těhotné pacientky s abnormálními jaterními enzymy je důležité zvážit možnost syndromu hemolýzy, zvýšených jaterních enzymů a nízkých trombocytů (HELLP) a přezkoumat nátěr periferní krve na průkaz mikroangiopatické hemolytické anémie.

Pacientky s mírně abnormálními jaterními enzymy mohou být často asymptomatické. Mezi příznaky, které jsou spojeny s hepatitidou nebo akutním poškozením jater, však patří horečka, únava, žloutenka, nevolnost, nafouknutí břicha, bolesti v pravém horním kvadrantu, tmavá moč, světlá stolice, pruritida a referovaná bolest pravého ramene nebo pravostranná pleuritická bolest v důsledku zánětu jaterního pouzdra.

Důležité je zeptat se na případnou anamnézu nitrožilního (intravenózního) nebo nelegálního užívání drog, kvantifikovat příjem alkoholu, příjem paracetamolu a zkontrolovat všechny předepsané léky i všechny léky/rostlinné přípravky získané bez předpisu. Kliničtí lékaři by měli přezkoumat cestovní anamnézu, sexuální expozici, tetování, anamnézu krevních transfuzí, úrazů nebo operací. Relevantní klinická anamnéza zahrnuje jakékoli předchozí gastrointestinální onemocnění, těhotenství, expozice krví, horečky, expozice potravinami a kontakty s nemocnými.

Nález akutního poškození jater:

Citlivost v pravém horním kvadrantu, pozitivní Murphyho příznak, hepatomegalie, splenomegalie, žloutenka, pruritus, malátnost a horečka.

Příznaky chronického poškození jater (nespecifické):

Proximální svalové ochabnutí, palmární erytém, caput medusa (rozšířené břišní žíly), splenomegalie, pavoučí angiomatóza, gynekomastie, otoky dolních končetin, ascites, Duputruyenovy kontraktury, atrofie varlat, změněná mentální funkce, jaterní encefalopatie a asterixis.

• Základní jaterní panel (AST, ALT, Alk Phos, celkový bilirubin) pomůže určit vzorec poškození (hepatocelulární versus cholestatické).

• Zhodnoťte syntetickou funkci jater pomocí albuminu, PT a INR.

• Toxikologické vyšetření séra a moči na požití, které by mohlo vést k akutnímu poškození jater (pokud existuje jakákoli pochybnost o předávkování vzhledem k možné reverzibilitě poškození spojeného s podáním N-acetyl cysteinu, viz nomogram paracetamolu).

• Poměr AST:ALT >2 naznačuje poškození jater související s alkoholem.

• Panel virových hepatitid k vyhodnocení chronické hepatitidy B/C nebo akutní hepatitidy A/B.

• Ultrazvuk pravého horního kvadrantu může vyhodnotit jaterní parenchym z hlediska tukové infiltrace související s nealkoholickou steatohepatitidou a vyloučit biliární obstrukci.

• Ukazatele železa pomohou vyloučit hemochromatózu.

Pro zhodnocení jiných než jaterních zdrojů transaminitidy zkontrolujte funkci štítné žlázy, kreatinkinázu pro svalové poškození, anti-tTG (transtissue glutaminase) pro celiakii a zvažte stav výživy jako potenciální zdroj poškození jater.

Dalšími častými virovými příčinami transaminitidy jsou virus Epsteina Barra (EBV), akutní virus lidské imunodeficience (HIV), cytomegalovirus (CMV) a virus herpes simplex (HSV).

Pokud etiologie jaterního poškození zůstává po dokončení výše uvedeného hodnocení nejasná, zvažte vyšetření antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti hladkému svalu (autoimunitní hepatitida), antimikrobiální protilátky (primární biliární cirhóza) a ceruloplazminu s hladinou mědi v séru a moči (Wilsonova choroba). V této fázi je však pravděpodobně indikována konzultace s gastroenterologem nebo jaterním specialistou.

Zobrazení jater:

• Ultrazvuk pravého horního kvadrantu se používá k posouzení abnormalit žlučového stromu a často může poskytnout určité posouzení jaterního parenchymu. Přidání dopplera pomůže zhodnotit cévní abnormality, jako je například portální žilní sraženina.

• Magnetická rezonance jater (MRI) se používá k posouzení jaterního parenchymu, diskrétních jaterních lézí a k vyšetření infiltrativních procesů.

• Komputerová tomografie (CT) břicha pomůže identifikovat masivní léze v játrech, ty však zřídkakdy způsobují transaminitidu, pokud nejsou difuzně infiltrující (např. cholangiokarcinom, lymfomatózní infiltrace jater a pokročilý hepatocelulární karcinom).

Základní jaterní panel pomáhá určit, zda je poškození primárně hepatocelulární nebo cholestatické povahy. Je důležité přezkoumat základní měření ke stanovení ostrosti poškození.

Nízký albumin nebo zvýšené INR při absenci malnutrice by měly vyvolat obavy z významného stupně akutního poškození jater nebo dlouhodobé cirhózy.

Nález akutního poškození jater s vysokou hladinou acetaminofenu v séru by měl vést k přezkoumání nomogramu acetaminofenu se zvážením léčby n-acetylcysteinem. Gastroenterologie by měla být zapojena včas, protože tito pacienti mohou rychle progredovat do zdrcujícího jaterního selhání.

An AST: Poměr ALT 2:1 svědčí pro jaterní poškození způsobené alkoholem, ale je méně užitečný u pacientů s jaterní cirhózou. Sérové hladiny AST jsou u těžké alkoholové hepatitidy obvykle zvýšeny na 2-6násobek horní hranice normy. Hladiny AST > 500 mezinárodních jednotek/litr (IU/L) nebo ALT > 200 IU/L naznačují alternativní etiologii.

Akutní virová hepatitida A se diagnostikuje při pozitivním imunoglobulinu M (IgM) hepatitidy A, zatímco pozitivní imunoglobulin G (IgG) hepatitidy A naznačuje anamnézu infekce hepatitidou A nebo předchozí očkování proti hepatitidě A.

Akutní virová hepatitida B se diagnostikuje při pozitivním povrchovém antigenu hepatitidy B v séru nebo jádru IgM Anti- hepatitis B. Pozitivní povrchová protilátka proti hepatitidě B naznačuje předchozí očkování proti hepatitidě B nebo předchozí infekci s pravděpodobnou clearance. Další interpretace sérologických testů hepatitidy B je uvedena v části o virové hepatitidě B.

Akutní konverze na hepatitidu C je často asymptomatická a každý pacient s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C byl vystaven viru. U mnoha z těchto pacientů dojde k rozvoji chronické hepatitidy C a mohou vyžadovat odeslání na gastroenterologii ke zvážení možností antivirové léčby.

Chronická infekce hepatitidou C sama o sobě nezpůsobí transaminázy >1000 IU/L. Pokud se však vyskytne v kombinaci s druhým jaterním inzultem, jako je akutní hepatitida A nebo jaterní poškození související s acetaminofenem, může kombinovaný účinek vést k transaminázám >1000 IU/L.

Ferritin >1000 nanogramů/litr s poměrem Fe/TIBC >50 % u žen a >60 % u mužů naznačuje možnost hemochromatózy a opravňuje k odeslání na gastroenterologii.

U hospitalizovaného pacienta lze nález nové transaminitidy často přičíst nově zavedenému léku nebo ischemickému poškození v důsledku hypotenzní příhody. Je důležité kontrolovat vitální funkce po celou dobu hospitalizace a provést kompletní revizi podávaných léků, aby se odstranili případní pachatelé. Ústup transaminitidy způsobené nežádoucím účinkem léků může trvat delší dobu a měl by být sledován 2-4 týdny po propuštění primárním poskytovatelem. Transaminitida z ischemického poškození obvykle dosáhne vrcholu během několika dnů od vyvolávající příhody a měla by odeznít do 7-10 dnů. Jaterní funkční testy by měly být trendovány, aby bylo zajištěno jejich odeznění.

Při akutní hepatitidě a protrombinovém čase prodlouženém o ~4-6 sekund nebo více (INR ≥ 1,5) s průkazem změněného čití byla stanovena diagnóza akutního jaterního selhání. To vyžaduje hospitalizaci se zvážením vedení jednotky intenzivní péče a konzultaci s gastroenterologem.

Hepatitida C IgM nemá velký klinický přínos, protože akutní konverze je často asymptomatická.

Ultrazvuk pravého horního kvadrantu je zobrazovací metoda, která se nejlépe používá k posouzení abnormalit žlučového stromu. Jedná se o vyšetření závislé na operatérovi a není vždy spolehlivým testem jaterních parenchymových změn. RUQ ultrazvuk často nic neodhalí, pokud laboratorní hodnocení naznačuje hepatocelulární poškození bez cholestázy.

CT břicha není spolehlivou metodou k posouzení biliárního stromu.

Asymptomatického pacienta s mírnou stabilní transaminitidou (méně než 2 x horní hranice normy) lze nejlépe zpracovat ambulantně. Je důležité pátrat po chronicitě této abnormality a před propuštěním sdělit tyto laboratorní nálezy lékaři primární péče.

Akutním jaterním selháním se rozumí rychlé zhoršení jaterních funkcí s projevy změněného mentálního stavu a zhoršené syntetické funkce se zvýšeným INR. Mezi nejčastější příčiny patří lékové poškození jater, virová hepatitida, autoimunitní hepatitida a hypoperfuze (šoková játra). Stav těchto pacientů se může rychle zhoršit a vyžaduje pečlivé sledování syntetické funkce (INR) se sériovým hodnocením duševního stavu. Americká asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) navrhuje, aby všichni tito pacienti byli přijati do nemocnice a často vyžadují sledování na úrovni jednotky intenzivní péče.

U každého pacienta, u kterého se objeví akutní jaterní selhání, je důležité vyloučit předávkování paracetamolem z důvodu možné reverzibility. Je třeba rychle zhodnotit klinickou anamnézu, toxikologické vyšetření séra/moče a syntetickou funkci jater. Pokud tyto údaje naznačují možnost předávkování paracetamolem, měla by být na základě nomogramu paracetamolu okamžitě zahájena léčba N-acetylcysteinem. Je třeba zapojit gastroenterology, protože tito pacienti mohou potřebovat odeslání k posouzení transplantace jater.

Pokud je akutní poškození jater přisuzováno akutní virové hepatitidě nebo hypoperfuzi, měly by být pravidelně monitorovány transaminázy ke stanovení maximálních hladin. Pacienti vyžadují podpůrnou péči, výživu a vyhýbání se všem potenciálním jaterním toxinům, zejména paracetamolu. Pokud je poškození jater způsobeno akutní biliární obstrukcí, měla by být zapojena chirurgie nebo intervenční GI, aby pomohla s dekompresí biliárního stromu. Pokud je transaminitida pravděpodobně způsobena autoimunitní hepatitidou, je třeba zapojit gastroenterology a zvážit imunosupresi.

U alkoholické hepatitidy se léčba řídí závažností onemocnění. Pro určení závažnosti a prognózy je třeba vypočítat Maddreyovu diskriminační funkci (MDF) a skóre modelu pro konečné stadium jaterního onemocnění (MELD) pacienta. U pacientů s MDF >32 je třeba zvážit čtyřtýdenní podávání prednisolonu. U pacientů s MDF >32 a kontraindikací léčby kortikosteroidy by měla být zvážena čtyřtýdenní léčba pentoxifylinem.

U hospitalizovaného pacienta je častý nález mírné asymptomatické transaminitidy. Komunikace s poskytovatelem primární péče pomůže stanovit chronicitu a může pomoci určit naléhavost hospitalizačního vyšetření. Pokud je akutní, je důležité zvážit, zda se jedná o vedlejší účinek léku, důsledek hypotenzní příhody nebo souvisí s primárním procesem vedoucím k hospitalizaci. Po vysazení všech potenciálně vinných léků, normalizaci krevního tlaku a léčbě primárního procesu by měly být jaterní funkční testy trendovány, aby bylo možné sledovat jejich řešení.

Green, RM, Flamm, S. „AGA Technical review on the evaluation of liver chemistry tests“. Gastroenterology. vol. 123. 2002. s. 1367-84.

Krier, M, Ahmed, A. „The asymptomatic outpatient with abnormal liver function tests“. Clin Liver Dis. vol. 13. 2009 May. pp. 167-77.

Polson, J, Lee, WM. „Stanovisko AASLD: The management of acute liver failure“ (Stanovisko AASLD: Léčba akutního jaterního selhání). Hepatologie. vol. 41. 2005 May. pp. 1179-97.

Clark, JM, Brancati, FL, Diehl, AM. „Prevalence a etiologie zvýšených hladin aminotransferáz ve Spojených státech“. Am J Gastroenterol. vol. 98. 2003. s. 960-967.

Lee, WM, Larson, AM, Stravitz, RT. „AASLD Position Paper: The Management of Acute Liver Failure (Léčba akutního selhání jater): Update 2011“. Hepatology. 2011 Sept.

O’Shea, RS. „Praktické pokyny AASLD: Alcoholic Liver Disease“. Hepatology. roč. 51. 2010 Jan. pp. 307-328.