Doxycyclin im Vergleich zu Benzathin-Penicillin zur Behandlung der frühen Syphilis

Abstract

Hintergrund. Doxycyclin ist das bevorzugte empfohlene Mittel der zweiten Wahl für die Behandlung von Syphilis, obwohl Wirksamkeitsdaten aus kontrollierten Studien fehlen. Wir haben die serologische Reaktion von Patienten mit früher Syphilis, die mit Doxycyclin behandelt wurden, mit der Reaktion von Patienten verglichen, die mit Benzathin-Penicillin G (BPG) behandelt wurden.

Methoden. In Frage kamen alle Patienten, bei denen in zwei öffentlichen Kliniken für sexuell übertragbare Krankheiten in Baltimore, Maryland, eine frühe Syphilis diagnostiziert wurde und die zwischen Oktober 1993 und Juni 2000 mit Doxycyclin (100 mg oral, zweimal täglich für 14 Tage) behandelt wurden. Patienten, die mit BPG (eine Einzeldosis von 2,4 Millionen Einheiten intramuskulär) behandelt wurden, wurden als Kontrollgruppe ausgewählt. Zu den Einschlusskriterien gehörte eine klinisch dokumentierte Diagnose von primärer, sekundärer oder früher latenter Syphilis mit reaktiven serologischen Testergebnissen zum Zeitpunkt der Diagnose und mindestens einem serologischen Folgetiter. Serologisches Versagen wurde definiert als Fehlen eines 4-fachen Abfalls des schnellen Plasmareagenztiters 270-400 Tage nach der Behandlung oder eines 4-fachen Anstiegs des Titers 30-400 Tage nach der Therapie.

Ergebnisse. Während des Studienzeitraums wurden 1558 Patienten wegen früher Syphilis behandelt, 87 von ihnen erhielten Doxycyclin. Von den Patienten, die mit Doxycyclin behandelt wurden, erfüllten 34 die Einschlusskriterien. Dreiundsiebzig Patienten aus einer zufällig ausgewählten Gruppe von 200 altersgleichen Personen, die mit BPG behandelt wurden, erfüllten die Einschlusskriterien. Es gab 4 Patienten mit serologischem Versagen in der BPG-Gruppe (5,5 %; 95 % Konfidenzintervall, 1,6 %-13,8 %) und 0 Patienten mit serologischem Versagen in der Doxycyclin-Gruppe (0 %; 95 % CI, 0 %-10,3 %; P = .2). Die mediane Zeit bis zum erfolgreichen serologischen Ansprechen der Patienten in der Doxycyclin- und der BPG-Gruppe betrug 106 Tage (95 % CI, 75-149 Tage) bzw. 137 Tage (95 % CI, 111-172 Tage) (P = .6).

Schlussfolgerung. Doxycyclin scheint ein wirksames Mittel für die Behandlung der frühen Syphilis zu sein.

In den Vereinigten Staaten ist Benzathin-Penicillin G (BPG) das empfohlene Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der frühen Syphilis (im primären, sekundären und frühen latenten Stadium). Doxycyclin, Ceftriaxon und Azithromycin werden als alternative Mittel bei nicht schwangeren Patienten empfohlen, die eine Behandlung mit BPG nicht vertragen. Bei Patienten mit einer schweren Penicillinallergie ist Ceftriaxon möglicherweise nicht geeignet. In jüngster Zeit wurde aus bestimmten Gebieten, in denen Azithromycin häufig verwendet wird, eine erhöhte Zahl von Azithromycin-resistenten Syphilisfällen gemeldet. Doxycyclin (100 mg oral zweimal täglich für 14 Tage) wird als alternative bevorzugte Therapie empfohlen, obwohl nur wenige Daten über die Wirksamkeit vorliegen.

In den späten 1950er Jahren wurden Daten über den erfolgreichen Einsatz der Tetracyclinderivate Chlortetracyclin (Aureomycin, Wyeth) und Oxytetracyclin (Terramycin, Pfizer) zur Behandlung von Syphilis veröffentlicht. Die Tetracycline stellten eine wirksame alternative Klasse von Antitreponemika dar. Im Jahr 1956 wurde über den erfolgreichen Einsatz von Tetracyclin (2 g oral über 12 Tage) bei 4 Patienten mit früher Syphilis berichtet. Mit der Einführung von Doxycyclin, einem Tetracyclin-Derivat mit besserer oraler Bioverfügbarkeit und weniger Nebenwirkungen, wuchs das Interesse an seiner Verwendung zur Behandlung von Syphilis. Allerdings gab es bisher keine kontrollierten Studien zur Bewertung der Wirksamkeit von Doxycyclin. In einer unkontrollierten Beobachtungsstudie aus dem Jahr 1979 untersuchte Onoda die therapeutischen Auswirkungen von Doxycyclin (100 mg oral zweimal täglich über 28 Tage, 2-4 Mal im Laufe des Jahres wiederholt) auf die serologischen Reaktionen von Patienten mit Syphilis. Die Ansprechrate betrug 100% bei Patienten mit primärer Syphilis (n = 5), 90% bei Patienten mit sekundärer und früher latenter Syphilis (n = 10) und 68% bei Patienten mit später latenter Syphilis (n = 16). In einer weiteren unkontrollierten Studie von Harshan und Jayakumar wurden 40 Patienten mit früher Syphilis mit Doxycyclin (100 mg oral pro Tag über 10-15 Tage) behandelt. Alle 20 Patienten, die den Therapieverlauf abschlossen, sprachen auf die Behandlung an, und bei keinem kam es während der 9-monatigen Nachbeobachtungszeit zu einem Rückfall. In keiner dieser Studien wurden die derzeit von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) empfohlenen Doxycyclin-Dosierungen verwendet. Wir haben eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie durchgeführt, um die serologischen Ansprechraten von Patienten mit früher Syphilis zu vergleichen, die mit den von den CDC empfohlenen Dosen von BPG und Doxycyclin behandelt wurden.

Methoden

Studienumfeld. Wir haben eine aktenbasierte retrospektive Studie durchgeführt. Die Teilnehmer waren Erwachsene im Alter von ⩾18 Jahren mit früher Syphilis (im primären, sekundären oder frühen latenten Stadium), die zwischen Oktober 1993 und Juni 2000 in einer der beiden öffentlichen Kliniken für sexuell übertragbare Krankheiten in Baltimore, Maryland, diagnostiziert wurden. Diese Studie wurde von den institutionellen Prüfungsausschüssen der Johns Hopkins Medical Institutions und des Baltimore City Health Department genehmigt.

Datenerhebung und Definitionen. Primäre, sekundäre und frühe latente Syphilisdiagnosen wurden von geschulten Klinikern in den Kliniken für sexuell übertragbare Krankheiten auf der Grundlage der aktuellen CDC-Kriterien gestellt. Die Patienten wurden mit dem nicht-reponemalen Plasma-Schnelltest untersucht; Patienten, deren Proben eine serologische Reaktion zeigten, wurden anschließend mit dem Fluoreszenz-Treponem-Antikörper-Absorptionstest auf Syphilis getestet. Patienten mit primärer Syphilis, deren serologische Testergebnisse zum Zeitpunkt der Behandlung nicht reaktiv waren, wurden ausgeschlossen, da sich diese Studie auf serologische Reaktionen konzentrierte.

Informationen über demografische Merkmale, den Grund für den Besuch der Klinik, Verhaltensrisiken des Patienten und des Sexualpartners, das Stadium der Syphilis und die Behandlung wurden mithilfe eines standardisierten Formulars für die klinische Untersuchung erfasst. Die Kliniker trugen die klinischen Daten ein; das Formular wurde in eine Klinikdatenbank eingescannt und dann mit den Laborergebnissen der an diesem Tag entnommenen Proben verknüpft. Alle Diagnose-, Screening- und Dateneingabeverfahren entsprachen der klinischen Standardpraxis. Alle Daten von Folgeuntersuchungen in einer der Kliniken für sexuell übertragbare Krankheiten wurden ebenfalls erfasst. Um alle verfügbaren serologischen Folgetestergebnisse zu erfassen, holten wir uns serologische Testergebnisse aus einem landesweiten Syphilis-Register, das Ergebnisse von öffentlichen und privaten Teststellen im gesamten Bundesstaat Maryland enthielt.

Alle Patienten, die zwischen 1993 und 2000 die beiden Kliniken für sexuell übertragbare Krankheiten in Baltimore aufsuchten und bei denen eine frühe Syphilis diagnostiziert und behandelt wurde, kamen in Frage. Die Therapie bestand aus Doxycyclin (100 mg oral zweimal täglich für 14 Tage) oder BPG (eine einmalige, intramuskuläre Dosis von 2,4 Millionen Einheiten). Um in die Studie aufgenommen zu werden, waren mindestens zwei serologische Titer erforderlich (ein erster Titer zum Zeitpunkt der Behandlung und mindestens ein Folgetiter 270-400 Tage nach dem Behandlungsdatum). Für jeden mit Doxycyclin behandelten Patienten wurden auf der Grundlage des Geburtsjahrs zwei bis drei mit BPG behandelte Patienten ausgewählt, um eine angemessene Stichprobe von mit BPG behandelten Patienten zu gewährleisten.

Serologisches Versagen wurde definiert als ein 4-facher Anstieg der schnellen Plasma-Reagenztiter 30-400 Tage nach der Behandlung oder das Ausbleiben eines 4-fachen Abfalls der schnellen Plasma-Reagenztiter 270-400 Tage nach der Behandlung ohne Anzeichen einer Reinfektion auf der Grundlage der Aufzeichnungen der Spezialisten für Krankheitsintervention. Da es sich nicht um eine prospektive Studie handelte, haben wir einen Cutoff von 400 Tagen verwendet, um die meisten Patienten zu erfassen, die zu ihren 12-monatigen serologischen Nachuntersuchungen zurückkehrten. Obwohl wir uns für serologische Ausfälle 1 Jahr nach der Therapie interessierten, waren auch serologische Folgetestergebnisse 270-400 Tage nach der Therapie akzeptabel. Bei allen Patienten, die nicht auf die Therapie ansprachen, wurden die Aufzeichnungen der Fachärzte für Krankheitsbehandlung überprüft, und diejenigen Patienten, bei denen ein Behandlungsversagen als Folge einer Reinfektion angesehen wurde, wurden ausgeschlossen.

Wir verglichen auch die Zeit bis zum serologischen Ansprechen zwischen den Patienten, die Doxycyclin erhielten, und den Patienten, die BPG erhielten. Die Zeit bis zum serologischen Ansprechen wurde definiert als das früheste Datum nach der Therapie, an dem ein 4-facher Abfall der schnellen Plasmareagenztiter dokumentiert wurde.

Datenanalyse. Es wurden statistische Zeit-zu-Ereignis-Modelle verwendet. Es wurden Kaplan-Meier-Kurven erstellt, und der nichtparametrische Log-Rank-Test wurde verwendet, um die Gleichheit der Überlebensfunktionen zu bestimmen. Da die Stichprobengröße begrenzt und die Zahl der Patienten mit Behandlungsversagen gering war, wurden keine multivariablen Modelle verwendet. Der χ2-Test wurde für den Vergleich unabhängiger Proportionen verwendet. Für den Vergleich unabhängiger Medianwerte wurde der K-Sample-Test für die Gleichheit der Mediane verwendet. P-Werte <.05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Die Daten wurden mit Stata/SE für Windows, Version 8.2 (Stata) analysiert.

Ergebnisse

Abbildung 1 fasst das Verfahren zur Auswahl der in Frage kommenden Patienten zusammen. Es wurden insgesamt 87 Patienten mit Doxycyclin behandelt. Tabelle 1 fasst die demografischen und klinischen Merkmale der Doxycyclin- und BPG-Behandlungsgruppen zusammen. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in den demografischen oder klinischen Merkmalen zwischen den beiden Gruppen, obwohl eine statistische Tendenz bei den mit Doxycyclin behandelten Patienten, die eine Diagnose einer frühen latenten Erkrankung erhielten und eine Syphilis in der Vorgeschichte aufwiesen, erkennbar war. Die Merkmale der von der Studie ausgeschlossenen Personen sind ebenfalls aufgeführt. Da 187 seronegative Fälle von primärer Syphilis von der Analyse ausgeschlossen wurden, hatten die ausgeschlossenen Personen eine höhere Wahrscheinlichkeit, an primärer Syphilis zu erkranken.

Es gab insgesamt 6 Patienten, bei denen ein Behandlungsversagen vorlag. Alle befanden sich in der BPG-Behandlungsgruppe. Von den 6 Patienten wiesen die Untersuchungsprotokolle der Seuchenspezialisten darauf hin, dass 2 Behandlungsversagen wahrscheinlich auf eine Reinfektion zurückzuführen waren. So gab es 4 Patienten mit serologischem Versagen in der BPG-Gruppe (5,5 %; 95 % CI, 1,6 %-13,8 %) und 0 Patienten mit serologischem Versagen in der Doxycyclin-Gruppe (0 %, 95 % CI, 0 %-10,3 %; P = .2). Von den 4 Patienten mit serologischem Versagen hatte 1 Patient mit sekundärer Syphilis 164 Tage nach der Therapie einen 4-fachen Titeranstieg (von 1:256 auf 1:1024), 1 Patient mit früher latenter Syphilis hatte 267 Tage nach der Therapie einen 4-fachen Titeranstieg (von 1:16 auf 1:64), und 2 Patienten (1 mit sekundärer Syphilis und der andere mit früher latenter Syphilis) erreichten 378 bzw. 344 Tage nach der Therapie keinen 4-fachen Titerabfall. Bei keinem der Patienten wurde ein 4-facher Titerabfall mit anschließendem Titeranstieg dokumentiert (d. h. es handelte sich nicht um „Rückfaller“). Nur bei einem der vier Patienten, bei denen die Behandlung versagte, lag eine Syphilis in der Vorgeschichte vor, und bei zwei von ihnen war eine HIV-Infektion bekannt.

Kaplan-Meier-Kurven wurden erstellt, indem die Zeit bis zum Versagen der Behandlung zwischen der Doxycyclin- und der BPG-Behandlungsgruppe verglichen wurde. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Kurven (Log-Rank-Test, P = .2). Bei den Patienten, die serologisch auf die Behandlung ansprachen (Abbildung 2), betrug die mediane Zeit bis zum serologischen Ansprechen in der Doxycyclin- und der BPG-Behandlungsgruppe 106 Tage (95% CI, 75-149) bzw. 137 Tage (95% CI, 111-172) (Log-Rank-Test, P = .

Diskussion

„Die Beweise, auf denen die Empfehlungen für die Syphilis-Therapie beruhen, sind für eine so komplizierte Krankheit nach wie vor unzureichend“, lautet die oft zitierte Schlussfolgerung, die Rolfs in seiner umfassenden Überprüfung der Daten, auf denen die CDC-Empfehlungen für die Behandlung der Syphilis beruhen, im Jahr 1995 zog. Seitdem hat sich wenig geändert. Sowohl in den US-amerikanischen als auch in den europäischen Leitlinien für die Behandlung von Syphilis wird Doxycyclin als bevorzugtes alternatives Medikament für die Behandlung der frühen Syphilis aufgeführt, wenn ein Patient allergisch auf Penicillin reagiert oder eine parenterale Therapie ablehnt. Diese Empfehlung stützt sich weitgehend auf die Wirksamkeit anderer Tetracycline bei der Behandlung der Syphilis und das Fehlen besser geeigneter Alternativen. Diese Argumentation wird zweifellos durch die gelungenen pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxycyclin unterstützt.

Unsere Studie legt nahe, dass Doxycyclin eine vernünftige Alternative für die Behandlung von Patienten mit früher Syphilis ist, die nicht sicher mit BPG behandelt werden können. Bei keinem der Patienten in unserer Studie gab es 270-400 Tage nach der Behandlung mit Doxycyclin Anzeichen für ein Therapieversagen. Unsere Ergebnisse stimmen mit denen von Harshan et al. überein, die bei den 20 Patienten mit primärer und sekundärer Syphilis, die mit der Hälfte der in der aktuellen Studie verwendeten Doxycyclin-Dosierung behandelt wurden, kein Behandlungsversagen feststellten. Auch in der Studie von Onoda gab es nur bei einem von 15 Patienten mit früher Syphilis 4 Monate nach der Doxycyclin-Therapie einen serologischen Nachweis für ein Nichtansprechen auf die Behandlung. Da der Patient die Nachbeobachtung verloren hatte, ist unklar, ob ein serologisches Ansprechen bei einer längeren Nachbeobachtungszeit hätte erreicht werden können. Insgesamt bilden unsere Daten zusammen mit diesen Berichten eine Grundlage für den Einsatz von Doxycyclin als alternative therapeutische Option bei der Behandlung der frühen Syphilis.

Die serologische Versagerquote bei den Patienten, die BPG erhielten, betrug 5,5 %, was mit der in anderen Studien zur Bewertung der Penicillin-Wirksamkeit berichteten Spanne von 2 % bis 12 % für Behandlungsversagen vereinbar ist. Die große Spannweite der Schätzungen könnte mit den unterschiedlichen Formulierungen und Dosierungen von Penicillin zusammenhängen, aber auch mit den unterschiedlichen Methoden, die in den einzelnen Studien angewandt wurden. Es überrascht nicht, dass die 4 Patienten, bei denen in unserer Studie ein Behandlungsversagen auftrat, über das Primärstadium der Syphilis hinausgingen, und bei der Hälfte von ihnen war eine HIV-Infektion bekannt. Die meisten Studien deuten darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit eines serologischen Versagens bei Patienten mit fortgeschrittener Syphilis, HIV-Infektion und Syphilis in der Vorgeschichte höher ist. Bemerkenswert ist, dass es in der BPG-Behandlungsgruppe fast doppelt so viele HIV-infizierte Patienten gab wie in der Doxycyclin-Behandlungsgruppe. Obwohl unsere Studie nicht groß genug war, um eine HIV-Infektion statistisch signifikant zu erfassen, könnte ein erhöhtes Risiko eines serologischen Versagens bei HIV-Infizierten die Versagensrate in der BPG-Gruppe erhöht haben.

Die Zeit bis zu einem 4-fachen Titerabfall wurde in dieser Studie ebenfalls untersucht. Obwohl die Daten nicht prospektiv erhoben wurden, wiesen beide Gruppen ähnliche Nachbeobachtungszeiten und eine ähnliche Anzahl von serologischen Nachfolgetitern auf. Uns interessierte, ob bei Patienten, die mit Doxycyclin behandelt wurden, eine Verzögerung des dokumentierten serologischen Ansprechens eintrat, verglichen mit Patienten, die mit BPG behandelt wurden. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines angemessenen serologischen Ansprechens war in beiden Gruppen ähnlich. Aufgrund des retrospektiven Charakters der Analysen kann die gemessene Zeit eine Überschätzung der tatsächlichen Zeit sein, die benötigt wird, um einen 4-fachen Titerabfall zu erreichen. Die Ansprechrate von ∼75 % nach 6 Monaten in unserer Studie stimmt jedoch mit den früher veröffentlichten Daten über das serologische Ansprechen auf die Therapie bei früher Syphilis überein.

Diese Studie hat mehrere andere Einschränkungen. Wie bei allen retrospektiven Studien, insbesondere bei solchen, bei denen die endgültige, in Frage kommende Studienpopulation nur ein Bruchteil der ursprünglichen Population ist, müssen sowohl Auswahl- als auch Informationsverzerrungen berücksichtigt werden. Bei den 107 Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, handelte es sich um diejenigen, die über dokumentierte serologische Nachuntersuchungen verfügten. Sie sind möglicherweise nicht repräsentativ für die Gesamtpopulation. Unser Hauptergebnis würde jedoch nur durch einen differenzierten Verlust an Nachuntersuchungen auf der Grundlage der Behandlungsart verfälscht. Da der Anteil derjenigen, die bis zur Nachuntersuchung verloren gingen, sowohl in der Doxycyclin- als auch in der BPG-Behandlungsgruppe ähnlich war, scheint es unwahrscheinlich, dass unterschiedliche Verluste die Ergebnisse verfälscht hätten.

Trotz der landesweiten Datenbank, in der alle reaktiven serologischen Syphilis-Testergebnisse erfasst werden, die sowohl in privaten als auch in öffentlichen Einrichtungen im Bundesstaat Maryland gewonnen wurden, gab es bei fast 60 % der behandelten Patienten keinen Nachweis für eine serologische Nachuntersuchung nach der Therapie. Bei einigen Syphilis-Patienten kann es zu einer Seroreversion gekommen sein, andere sind möglicherweise aus dem Zuständigkeitsbereich weggezogen, und einige haben bei der Erstdiagnose einen Aliasnamen verwendet, und auch die Meldung einiger reaktiver serologischer Ergebnisse an das staatliche Gesundheitsamt kann unvollständig gewesen sein. Dies deutet jedoch immer noch darauf hin, dass zumindest eine beträchtliche Anzahl von Patienten, die in unseren Kliniken behandelt wurden, nicht zurückkehren, um die therapeutische Wirksamkeit zu dokumentieren, was eine langfristige Nachbeobachtung zur Beurteilung von Komplikationen erfordert. Darüber hinaus wurden in unserer Studie die Fälle von klinischem Versagen nicht ausgewertet. Von den 4 Patienten, bei denen ein serologisches Versagen auftrat, wurden 2 in einer Klinik weiterbehandelt, und bei keinem von ihnen gab es Hinweise auf ein klinisches Versagen. Wie bei allen Studien, die das therapeutische Ansprechen bei Syphilis-Patienten untersuchen, egal ob prospektiv oder retrospektiv, kann die Frage des Therapieversagens oder der Reinfektion nie vollständig geklärt werden. Wir überprüften die Aufzeichnungen aller Patienten mit serologischem Versagen, um eine Verzerrung der Ergebnisse zu vermeiden. Da bei keinem der Patienten in der Doxycyclin-Gruppe die Behandlung versagte, ist diese Verzerrung weniger besorgniserregend. Schließlich machten die relativ geringe Zahl der Patienten und das Fehlen eines Behandlungsversagens in der Doxycyclin-Gruppe jeden Versuch, multivariable Modelle zu verwenden, sinnlos.

Die Frage, ob Doxycyclin dem BPG überlegen ist, kann nur durch eine große klinische Studie geklärt werden. Die relativ guten Wirksamkeitsdaten mit BPG in Einzeldosis würden eine solche kostspielige Studie jedoch überflüssig machen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie, auch wenn sie klein ist, darauf hindeutet, dass die Empfehlung von Doxycyclin als bevorzugtes alternatives Mittel bei der Behandlung der frühen Syphilis vernünftig ist.

Danksagungen

Wir möchten den Mitarbeitern des Baltimore City Health Department für die Koordinierung des Zugangs zur Datenerhebung danken.

Finanzielle Unterstützung. National Institutes of Health (5R01AI045724 an A.M.R.).

Potenzielle Interessenkonflikte. All authors: no conflicts.